Metabolismo Del Colesterol

METABOLISMO DEL COLESTEROL
DRA. ROSIO PANDO LAZO

El colesterol es un alcohol esteroide derivado
de los tejidos animales.
Desempea una serie de funciones esenciales
en el organismo.
En las membranas celulares modula la fluidez
y en los tejidos especializados es precursor de
cidos biliares,hormonas esteroides y
vitamina d.

Es de importancia que las clulas del cuerpo
cuenten con una produccin ininterrumpida
de colesterol.
Para ello el organismo cuenta con una serie
compleja de mecanismos de transporte
biosintticos y reguladores.
El hgado acta como regulador central de la
homeostasis del colesterol corporal.

El colesterol ingresa en su reserva heptica
proveniente de diversas fuentes entre ellas la
dieta as como el sintetizado de novo por los
tejidos extrahepticos y por el propio hgado.
Se elimina de esta manera desde el hgado
como colesterol sin modificarse en la bilis.
O convertirse en sales biliares -

Tambin puede ser utilizado como
componente de las lipoprotenas plasmticas
que son enviadas hacia los tejidos perifricos.
En el hombre no es necesario el balance entre
la ganancia y la prdida del colesterol.
Porque este se deposita de manera gradual en
los tejidos.

Sobre todo en la cubierta endotelial de los
vasos sanguneos.
Esto puede convertirse en un riesgo para la
vida, por la formacin de la placa,
estrechamiento de la luz de los vasos
sanguneos.
Aumenta el riesgo de padecer de enfermedad
coronaria.
ESTRUCTURA DEL COLESTEROL

Podemos decir que el colesterol es un
compuesto hidrfobo.
Compuesto de cuatro anillos de hidrocarburos
fusionados(A,B,C,D),llamados conjuntamente
ncleo esteroide.
Tiene una cadena dehidrocarburo ramificada
de 8 carbonos unida al C-17.
El anillo A tiene un grupo

hidroxilo en C3.
El anillo B cuenta con un doble
enlace entre C5 y C6.

ESTEROIDES:
El colesterol es el esterol principal.
Los esteroides que tienen 8 a 10 tomos de
carbono en la cadena lateral unida a C17 y un
grupo hidroxilo en C-3 se clasifican como
esteroides.
El hombre absorbe mal los esteroles de las
plantas como el sitosterol beta.

Luego de ingresar en los eritrocitos se
transportan activamente en sentido inverso a
la luz intestinal.
Como se transporta tambin un poco de
colesterol los esteroles de las plantas
bloquean la absorcin del colesterol de la
Dieta.

De aqu se origina el tratamiento diettico de
la hipercolesterolemia, con buenos resultados
clnicos.
La ingesta diaria de steres de esteroides de
las plantas(forma de margarina) es una de las
diversas estrategias dietticas que tiene como
consecuencia la disminucin de la
concentracin plasmtica.del colesterol

ESTERES DE COLESTERILO:
La mayor parte del colesterol plasmtico se
encuentra en forma esterificada.
Esto hace que esta estructura sea an ms
hidrfoba que el colesterol libre.
No encontramos esteres de colesterilo en las
membranas pero s en la mayor parte de las
clulas slo en concentraciones bajas.

A causa de la hidrofobicidad, el colesterol y
sus steres deben transportarse en
combinacin con una protena como parte de
una partcula lipoproteica.
O solubilizarse por la accin de los fosfolpidos
y sales biliares contenidos en la bilis.
SINTESIS DEL COLESTEROL

Casi todos los tejidos del hombre sintetizan
colesterol.
La mayor contribucin a la reserva corporal
est a cargo del hgado, intestino, corteza
suprarrenal ,ovarios, testculos y placenta.
Como sucede con los cidos grasos es el
ACETATO el que aporta todos los tomos de
carbono del colesterol y el NADPH ofrece los
equivalentes reductores.

Esta va es impulsada por la hidrlisis del
enlace tioestrico de alta energa de la acetilCoA y del enlace fosfato terminal del trifosfato
de adenosina ( ATP).
La sntesis ocurre en el CITOPLASMA y en ella
participan enzimas que estn tanto en el
citosol como en el RE.

Esta va reacciona a los cambios de la concentracin del colesterol.
Existen mecanismos REGULADORES que equilibran la tasa de sntesis y
excresin El desequilibrio en esta regulacin puede originar aumento en
las concentraciones del colesterol circulante en el plasma y el riesgo de
EAC.

A. SINTESIS DE HMG-CoA:
Las dos primeras reacciones en la va sinttica
del colesterol son semejantes a las que
ocurren en la va que produce los cuerpos
cetnicos.
Tienen como consecuencia la produccin de
HMG-CoA.

Las clulas del parnquima heptico
contienen dos isoenzimas de sintasa de HMGCoA .
La enzima citoslica participa en la sntesis de
colesterol.
La enzima mitocondrial funciona en la va para
sntesis de los cuerpos cetnicos.

B. SINTESIS DEL ACIDO MEVALONICO
La etapa que sigue es la reduccin de la HMGCoA hasta cido mevalnico.
Esta reaccin es catalizada por la reductasa de
HMG-CoA y es la etapa limitante del ritmo de
la sntesis del colesterol.
Ocurre en el citosol,emplea dos molculas de
NADPH como agente reductor y libera actil
CoA lo que la vuelve irreversible.
REGULACION DE LA SINTESIS DE
COLESTEROL
La reductasa de HMG-CoA es una protena
intrnsica de La membrana del RE.
Est sometida a un control metablico de
diversas clases.
La accin de esta enzima se lleva acabo por
diversos mecanismos:
REGULACION DE LA SINTESIS DEL

COLESTEROL
1. La expresin del gen de esta reductasa se
activa cuando son bajas las concentraciones
de colesterol lo que origina aumento de la
cantidad de enzima y por supuesto de la
sntesis del colesterol
2. La actividad de la reductasa de HMG-CoA
est controlada covalentemente por accin de
una cinasa de protenas y una fosfatasa de
fosfoprotenas.
REGULACION DE LA SINTESIS DE
COLESTEROL
3.REGULACION HORMONAL:
La cantidad y tambin la actividad de la
reductasa de HMG-CoA se encuentra bajo
control hormonal.
El aumento de la concentracin de insulina
favorece la regulacin creciente de la
expresin del gen de la reductasa de HMGCoA.
El glucagon tiene un efecto opuesto.
REGULACION DE LA SINTESIS DEL

COLESTEROL
4. Los frmacos llamados estatinas como
Lovastatina y mevastatina son anlogos de la
HMG-CoA e inhibidores competitivos
REVERSIBLES de la reductasa de HMG-CoA.
Se emplean para disminuir las
concentraciones plasmticas de colesterol.
DEGRADACION DEL COLESTEROL

En el hombre no se puede metabolizar la
estructura anular del colesterol hasta CO2 y
agua.
El ncleo intacto de esterol se elimina del
cuerpo cuando se convierte en sales y cidos
biliares(se eliminan en el excremento) y al
secretarse colesterol en la bilis(que lo lleva al
intestino para su eliminacin).
DEGRADACION DEL COLESTEROL

Parte del colesterol del intestino es modificado
por las bacterias antes de su excresin.
Los compuestos primarios que se elaboran son
los ismeros COPROSTANOL Y COLESTANOL que
son derivados reducidos del colesterol.
En conjunto con ste los dos compuestos
mencionados forman la mayor parte de los
esteroides fecales neutros.

SALES Y ACIDOS BILIARES:
Las sales biliares y la fosfatidilcolina son
cuantitativamente los componentes ms
importantes de la bilis.
Las sales biliares son cidos biliares conjugados
producidos por el hgado.
Los cidos biliares primarios(cido clico y
quenodexosiclico) son anfipticos y pueden
actuar como emulsionantes.

La etapa limitante del ritmo en la sntesis de
cidos biliares est catalizada por la
hidroxilasa alfa-7 que es activada por el
colesterol e inhibida por los cidos biliares.
Antes que los cidos biliares dejen el hgado
se conjugan con una molcula de glicina o
taurina lo que produce sales biliares primarias.

Las sales biliares son ms anfipticas que los
cidos biliares por lo que son emulsionantes
eficaces.
En el intestino las bacterias pueden retirar la
glicina y la taurina con producin de cidos
biliares secundarios(dexosiclico y litoclico).

La bilis se secreta al intestino y aqu se
reabsorben proporciones mayores de 95% de
cidos y sales biliares.
Estos se transportan activamente desde las
clulas de la mucosa intestinal a la sangre
portal.
En el hgado los cidos biliares primarios y
secundarios se convierten nuevamente en
sales biliares que van hacia la bilis.

Si entra en la bilis ms colesterol que el que
pueden solubilizar las sales biliares y la
fosfatidilcolina disponibles, es posible
desarrollarse COLELITIASIS clculos biliares de
colesterol.
LIPOPROTENAS PLASMTICAS
DRA. ROSIO PANDO LAZO
PROFESORA AUXILIAR DE LA FACULTAD DE
MEDICINA UNPRG.
Las lipoprotenas plasmticas son complejos
macromolculares esfricos de lpidos y
protenas especficas.
Las partculas de lipoprotenas son
quilomicrones.
Lipoprotenas de muy baja densidad VLDL
Lipoprotenas de baja densidad LDL.
Lipoprotenas de lata densidad HDL.
Difieren en su composicin de lpidos y protenas, su
tamao y su densidad.
Las lipoprotenas tienen como funciones conservar
solubles sus lpidos mientras los transportan el el
plasma.
Preveen un mecanismo eficiente para transportar su
contenido lpido hacia los tejidos y desde ellos.
En el hombre el sistema de transporte es menos
perfecto por lo que experimenta depsito gradual de
lpidos en los tejidos en particular colesterol.
Esto puede convertirse en un riesgo potencial
para la vida si el depsito de lpidos
contribuye a la formacin de la placa hasta
estrechar la luz de los vasos sanguneos
(ateroesclerosis).
COMPOSISIN DE LAS LIPOPROTENAS

PLASMTICAS
Estn compuestas por un centro lpido
neutro(triacilglicerol),rodeado por una
cubierta de apoliprotenas anfipticas,
fosfolpidos y colesterol sin esterificar.
Los quilomicrones son las partculas de
densidad ms baja y de mayor tamao, tienen
el porcentaje ms pequeo de protenas y el
ms elevado de lpidos.
COMPOSICIN DE LAS PROTENAS

PLASMTICAS
Las VLDL y las LDL son sucesivamente ms densas y
tienen proporciones ms elevadas de protenas en
comparacin con los lpidos.
Las partculas de HDL son ms densas.
Las apolipoprotenas relacionadas con la
lipoprotenas tienen diversas funciones entre ellas
sirven como activadoras o coenzimas para las
enzimas que participan en el metabolismo de las
lipoprotenas.
METABOLISMO DE LOS QUILOMICRONES

Los quilomicrones se elaboran en las clulas de la mucosa
intestinal y transportan elementos obtenidos de la dieta
como triacilglicerol, colesterol, vitaminas liposolubles y
steres de colesterilo.
Cada partcula naciente de quilomicrn tiene una molcula de
apolipoprotena B-48, la sntesis de sta se inicia en el RER.Se
denomina as porque constituye el 48% de la protena
codificada por el gen apo B.
Sintesis de apolipoprotenas:La apo B-100 que se sintetiza en
el hgado y est en las VLDLy LDL representa una protena
totalmente codificada por el gen apo-B.
Se glucosila conforme pasa por el RE y el aparato de Golgi.

Ensamblaje de los quilomicrones:Las enzimas que
participan en la sntesis del triacilglicerol, colesterol y
fosfolpidos estn en el RE liso.
En la transicin desde el RE la aparato de Golgi las
partculas se empacan dentro de las vesculas
secretorias.
Estas se fusionan con la membrana plasmtica y
descargan las lipoprotenas que luego ingresan al
tejido linftico y luego a la sangre.

Modificacin de las partculas de los quilomicrones:
La partcula descargada por la clula de la mucosa
intestinal se llama quilomicrn NACIENTE porque
es incompleto desde el punto de vista funcional.
Cuando llega al plasma se modifica rapidamente y
recibe apo E(que es reconocida por receptores
hepticos) y lipoprotenas C.
Entre estas ltimas est la apo C-II necesaria para la
activacin de la lipasa de lipoprotenas, enzima que
degrada al triacilglicerol que est en el
quilomicrn.(HDL circulantes).

Degradacin del triacilglicerol por la lipasa de
lipoprotenas : La lipasa de lipoprotenas es
una enzima extracelular anclada por el sulfato
de heparn a las paredes de los capilares en
especial a los del tejido adiposo y msculos
cardaco y esqueltico.
El hgado del adulto carece de esta enzima.

La lipasa de lipoprotenas activada por la apo C-II
hidroliza al triacilglicerol para que produzca cidos
grasos y glicerol.
Los cidos grasos se almacenan(tejido adiposo) o se
consumen para obtener energa(por el msculo).
Si las clulas no los captan la albmina srica
transporta a los cidos grasos de cadena larga hasta
que ocurra su captacin.
El hgado usa el glicerol para la sntesis de lpidos, la
gluclisis y gluconeognesis.

Regulacin de la actividad de lipasa de lipoprotenas:
La sntesis y transferencia de lipasa de lipoprotenas
hacia la superficie luminal del capilar es estimulada
por la insulina.
Los ismeros de lipasa de lipoprotenas tienen Km
diferentes para el triacilglicerol.
Ejm la enzima adiposa tiene una gran Km que permite
remocin de cidos grasos de las partculas
circulantes de lipoprotenas y su almacenamiento
como triacilgliceroles cuando estn elevadas las
concentraciones de lipoprotenas plasmticas.

A la inversa la lipasa de lipoprotenas del musculo
cardaco tiene una Km pequea que permite al
corazn acceso sostenido al combustible circulante,
incluso cuando las concentraciones plasmticas de
lipoprotenas son bajas.
Remanentes de quilomicrones: a medida que el
quilomicrn circula y la lipasa de lipoprotenas
degrada ms del 90% del triacilglicerol de su interior,
el tamao de esta partcula disminuye y su densidad
aumenta.
Despus que se le quita el triacilglicerol, la apo

C-II regresa a las HDL y los remanentes de
quilomicrones que transportan la mayor parte
del colesterol de la dieta se fijan a receptores
en el hgado que reconocen a la apo E.
La partcula se somete a endocitosis y su
contenido se degrada por accin de enzimas
lisosmicas
LIPOPROTENAS DE MUY BAJA DENSIDAD

METABOLISMO:
Las VLDL tambin llamadas lipoprotenas de
muy baja densidad, se elaboran en el hgado.
Compuestas por triacilglicerol.
Su funcin consiste en transportar ste lpido
hacia los tejidos perifricos.
Aqu es degradado por la lipasa de
lipoprotenas

Ocurre hgado graso cuando hay un
desequilibrio entre la sntesis del triacilglicerol
y la secrecin de VLDL hepticas.
Estos trastornos se traducen en obesidad,
diabetes mellitus incontroladas e ingestin
crnica de etanol.

1. Descarga de VLDL: El hgado secreta VLDL
directamente a la sangre como partculas que
contienen apoliprotenas B-100
Deben obtener apo C-II y apo E de las HDL
circulantes.
La apo C-II se requiere para la activacin de la
lipasa de lipoprotenas.

2. Modificacin de VLDL circulantes: a medida
que las VLDL pasan por la sangre, la lipasa de
lipoprotenas degrada al triacilglicerol.
Esto origina la disminucin de tamao de las
lipoprotenas y se vuelven ms densas.
Los componentes de superficie vuelven a las
HDL las apoprotenas C y E vuelven a las HDL
pero las partculas retienen apo B-100.

Los triacilgliceroles se transfieren desde las
VLDL hacia las HDL en una reaccin de
intercambio.
De esta manera transfiere steres de
colesterilo desde las HDL hacia las VLDL.
Este intercambio corre por cuenta de la
protena de transferencia de steres de
colesterilo.

Produccin de LDL a partir de VLDL: en la
transicin de VLDL a LDL en el plasma aparece
una partcula de menor tamao(lipoprotena
de densidad intermedia) o IDL o remanente de
VLDL.
Estas pueden ser capatadas por las clulas por
endocitosis mediada por un receptor que
emplea apo E.

Los pacientes que son homocigotos para esta
forma de apo E experimentan deficiencia de la
depuracin de remanentes de quilomicrones y
partculas de IDL.
Estos individuos experimentan
hiperlipoproteinemia familiar del tipo III.
Tambin hipercolesterolemia y ateroesclerosis
prematura.
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS DE BAJA

DENSIDAD
Las partculas de LDL tienen mucho menos
triacilglicerol que sus VLDL predecesoras .
Tienen una concentracin elevada de
colesterol y steres de colesterilo.
1. Endocitosis mediada por receptor: La
funcin primaria de las partculas de LDL es
dar colesterol a los tejidos perifricos o
devolverlos.
LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD

Los receptores de LDL son glucoprotenas con carga
negativa que se apian en fositas situadas en las
membranas celulares. El lado celular est cubierto
por clatrina que estabiliza su forma.
Luego de la fijacin el complejo de LDL y el receptor
ingresa a la clula por endocitosis.
La deficiencia de receptores produce elevacin de
LDL y colesterol en el plasma.
LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD.

Los pacientes con estas deficiencias padecen
de hiperlipidemia del tipoII y ateroesclerosis
prematura.
La hormona T3 tiene efecto positivo sobre la
fijacin de LDL a su receptor.
El hipotiroidismo es una causa frecuente de
hipercolesterolemia.
LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD

La vescula que contiene LDL pierde rapidamente su
cubierta de clatrina y se fusiona con otras
semejantes y se forman otras ms grandes llamadas
endosomas.
El pH disminuye a causa del bombeo de protones de
la ATP-asa endosmica, lo que permite separar a la
LDL de sus recptores.
Los receptores migran hacia un lado del endosoma y
las LDL son libres dentro de luz de la vescula.

2. Efecto del colesterol capatado por endocitosis
sobre la homeostasis del colesterol celular: Los
remanentes de quilommicrones,IDL y colesterol
derivado de las LDL afectan el contenido celular del
colesterol de diversas maneras: Primero el colesterol
elevado inhibe la reductasa de HMG-CoA y esto
disminuye la sntesis de nuevo colesterol. Segundo la
snteis de protena receptora de LDL se reduce
aconsecuencia de la disminucin del gen recptor de
LDL limitando el ingreso de colesterol de LDL en las
clulas.

Tercero si no se requiere de inmediato el
colesterol para alguna finalidad
estrucural o sinttica la aciltransferasa de
acil-CoA (ACAT)y colesterol lo esterifica.
La actividad de la ACAT aumenta cuando
aumenta el colesterol intracelular.

3.Captacin de LDL por basureros de macrfagos: Los
macrfagos poseen niveles elevados de actividad de
receptores de basureros.
Estos se pueden fijar a ligandos y mediar endocitosis
de LDL quimicamente modificados.
A diferencia del receptor de LDL el basurero no se
inhibe como reaccin al aumento del colesterol
intracelular.
Se acumulan esteres de colesterilo en los macrfagos
y estos se transforman en clulae espumosas.
LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD

Las HDL constituyen una familia heterognea
de lipoprotenas que experiemntan un
metabolismo complejo que an no acaba de
entenderse.
Las partculas de HDL se secretan
directamente a la sangre desde el hgado e
intestino.
Las HDL efectn diversas funciones:

1. Son reservorio de lipoprotenas: son
reservorios circulantes de apo CII(apolipoprotena activadora de la lipasa

de lipoprotena) y de apo
E(apolipoprotena requerida para la
endocitosis mediada por receptor de IDL
y remanentes de quilomicrones.

2. Captan colesterol sin esterificar:Las HDL nacientes
son partculas discoideas que tienen
fosfolpidos(fosfatidilcolina) y apolipoprotenas A,C y
E.
Se convierten rapidamente en partculas esfricas
conforme acumulan colesterol.
Las partculas de HDL son aceptoras excelentes de
colesterol no esterificado.
Esto ltimo debido a la alta concentracin de
fosfolpidos que son grandes solubilizadores del
colesterol.

3. Esterifican colesterol: Cuando una HDL
capta colesterol ste se esterifica de

inmediato por accin de la
PCAT(aciltransferasa de fosfatidilcolina y
colesterol).
Es el hgado el que sintetiza esta enzima.
La PCAT se fija a las HDL y es activada por la
apo A-I.

La PCAT transfiere el cido graso del carbono 2 de la
fosfatidilcolina al colesterol.
Esto produce un ster de colesterilo hidrfobo que se
secuestra en el centro de la HDL y lisofosfatidilcolina
que se fija a la albmina.
A medida que la HDL naciente acumula steres de
colestrilo, se clasifica primero en HDL3 y finalmente
se convierte en una partcula redonda de tipo
micelar HDL2

4. Realizan transporte inverso de colesterol:
un componente clave de la homeostasis del
colesterol es la transferencia selectiva de ste
desde las clulas perifricas hacia las HDL y
desde estas ltimas hacia el hgado para la
snetesis de cidos bliliares o para su
eliminacin por la bilis y hacia las clulas
esteroidognicas para la sntesis de hormonas.

Esta es en parte la base de la relacin inversa
que se observa entre la concentracin
plasmtica de HDL y la ateroesclerosis y la
explicacin de la designacin de las HDL como
buenas transportadoras de colesterol.
El proceso es mediado por un receptor de la
superficie celular( receptor basurero de clase
B, SR-B1) que fija a HDL.
FUNCIN DE LA LIPOPROTENA(a) EN LAS

ENFERMEDADES CARDACAS
La lipoprotena(a), o Ip(a), es una partcula que
cuando se encuentra en grandes cantidades en el
plasma se acompaa a un riesgo incrementado de
enfermedad cardaca coronaria.
Es casi identica en su estructura a la HDL.
Su aspecto distintivo es la presencia de una molcula
de apolipoprotena adicional
Apo(a) enlazada covalentemente en un solo sitio con
la apo B-100.
FUNCIN DE LA LIPOPROTENA(a) EN LAS

ENFERMEDADES CARDACAS
Las concentraciones circulantes de Ip (a)
dependen de aspectos genticos.
Pero tambin pueden influir factores como la
dieta.
Ya que esto ltimo se ha demostrado que los
cidos grasos trans aumentan las
concentraciones de LDL como la Ip (a).
Y que los estrgenos disminuyen tanto la Ip (a)
como las LDL.
La apo(a) es homloga al plasmingeno precursor de

una proteasa sangunea cuyo blanco es la fibrina
componente principal de los cogulos de la sangre.
Se ha planteado la hiptesis de que las
concentraciones elevadas de Ip(a) disminuyen la
desintegracin de los cogulos de sangre que
desencadenan los ataques cardacos ya que
compiten con el plasmingeno por la fijacin de los
activadores de ste.

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