Gentica II

Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

GENTICA QUANTITATIVA
HERANA POLIGNICA
ALGUMAS CARACTERSTICAS OU
DOENAS 'COMUNS, COMO:
ALTURA, PESO, COR DA PELE
ASPECTOS DO COMPORTAMENTO,
CNCER,
DIABETES
DOENAS CARDACAS
APRESENTAM

"AGREGAO FAMILIAL"

SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM
PADRO DE HERANA DEFINIDO.

CARACTERSTICAS QUANTITATIVAS
Herana Mendeliana ou Monognica: caracteres qualitativos
no mensurveis
Herana monognica dominante:
Fentipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) similares
Peso do corpo no gado
Quantidade de leite
No. de ovos
Tamanho de gros
Herana Quantitativa: caracteres quantitativos distribuio
gradativa contnua (mensurvel)
GENTICA QUANTITATIVA: parte da gentica que estuda
os caracteres quantitativos
HERANA POLIGNICA: herana dos caracteres
quantitativos, regulado por vrios genes
HERANA MULTIFATORIAL ou HERANA de
CARACTERSTICAS COMPLEXAS: interao de fatres
genticos e ambientais
Herana Quantitativa ou Polignica
Conceito:
Caractersticas determinadas pelos efeitos aditivos de 2
ou mais pares de genes POLIGENES
manifestao de um fentipo em diferentes intensidades
estuda caracteres quantitativos
Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade
da expresso do fentipo VARIAO CONTNUA
Os alelos no aditivos no acrescentam nada na
expresso do fentipo
Influenciadas por muitos fatores no ambiente
Exemplos:
colorao da pele humana 2 ou mais pares de genes
(melanina)
HERANA
QUANTITATIVA
MULTIFATORIAL
GENTICO AMBIENTE
Efeito aditivo de cada gene
Variaco na cr de gros de trigo: contribuio de 3 pares de genes
diferentes com efeito aditivo 2 alelos cada (vermelho branco)
P
F1
F2
autofecundao
F2: 8 tipos gametas c/ gentipos diferentes
No. classes fenotpicas em F2= 2n+1
n= no. de pares de genes
3 pares de genes + 1 = 7 classes de
fentipos
Efeitos genticos em
caractersticas
quantitativas
No. classes fenotpicas = 2n+1

n= no. de pares de genes

Caractersticas da Herana
Quantitativa
Variao gradual do fentipo:
Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x
negro diversos fentipos intermedirios
Ex.2- Altura: altura mxima x altura mnima
vrios fentipos intermedirios
Distribuio dos fentipos em curva normal ou de
Gauss:
fentipos extremos qde. menores
Fentipos intermedirios frequncias maiores

http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml
Irmos gmeos Kaydon ( esquerda) e
Layton Richardson, nascidos no Reino
Unido Probabilidade: 1:1 milho de
nascimentos de gmeos
POSSVEL IRMOS COM CR DE PELE EXTREMAS???
HERANA DA COLORAO DA PELE
3 pares de genes:
genes aditivos (A,B e C) bolinhas pretas
genes no aditivos (a, b e c) bolinhas
brancas
cada gameta: tem um gene de cada par.
3 pares de genes (6 alelos): 7 fentipos
diferentes.
A probabilidade de nascer um negro ou um
branco fentipos extremos
Cruzamento de dois heterozigotos para 3
pares de genes: (1/4)
n
;
substituindo n por 3, que o nmero de
pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64.
Mulato mdio
Cruzamento entre dois mulatos
mdios
Estudada em nvel de
populao

Estudada em nvel de
indivduos e interpretao
com base na contagem de
propores definidas pelos
resultados observados nas
descendncias
Frequncias de distribuio para altura em homens:
a) Histograma de frequncia: altura de estudantes variao de 155 e
190cm (classes de 5cm)
b) Nmero maior de indivduos: subclasses de 1cm
c) Aumentando no. de indvduos: histograma ter aspecto contnuo curva
normal ou Curva de Gauss
Mdia e varincia de uma distribuio
Mdia (X): centro da
distribuico, valor tpico,
medida mais comum: soma de
todas as medidas (Xi) dividida
pelo nmero de medidas na
amostra (n)
Variana (s
2
): medida da
disperso dos dados ao redor
da mdia: quadrado da
distncia mdia das
observaes a partir da mdia
dessas observaes
Desvio padro (s): a raiz
quadrada da variana
Duas populaes podem ter a mesma mdia mas
apresentarem variabilidades diferentes
Mdia
A mdia uma medida de localizao do
centro da amostra, e obtm-se a partir da
seguinte expresso:




onde x1, x2, ..., xn representam os elementos
da amostra e n a sua dimenso
n
x
i

Distribution of height in 5000 British women:
umber of Women
0
250
500
750
1000
1250
1500
56 58 60 62 64 66 68 70 72
Hei ght ( i nches)
Mean = 63. 1 inches
In this graph, the column designated "62" includes all individuals wi th heights
between 61 and 63 inches, "64" includes all individuals wi th heights between 63
and 65 inches, and so on.
Clculo da Mdia e varincia de um
carter fenotpico
x
x
s = s
2

s
2
= (Xi )
2

(n-1)

= Xi
n
x
n = no. de observaes
Comprimento de 10 ces
104 104
106 108
103 90
105 101
100 99
Mdia= 102
Varincia = 25,3
Desvio padro = 5,03
Por que os indivduos
so diferentes?
Porque apresentam
diferentes composies
genticas (variaes
hereditrias) + desvio
de ambiente
Considere dois rebanhos de ovinos
lanados
Rebanho A: Pouca
variao fenotpica os
animais so mantidos em
um ambiente constante.
(confinamento)

Rebanho B: Grande
variao fenotpica
animais mantidos em
condies ambientais
bastante variveis.
(campo)
Distribuio da caracterstica
Rebanho A Rebanho B
Mdia 2,2 2,2
Varincia 0,04 0,36
Desvio
Padro
0,2 0,6
Caractersticas de herana complexa ou
quantitativa: efeitos genticos e no genticos


Pergunta:
Se duas populaes tm mdias fenotpicas
diferentes, a causa tem natureza gentica ou
ambiental?

Nature vs. Nurture (Natureza ou criao?)

Como saber?
A variao gentica ou ambiental?
Cultive indivduos de
populaes com diferentes
mdias fenotpicas em um
mesmo ambiente.
Diferenas fenotpicas
fatores genticos

Cultive indivduos com o mesmo
gentipo em diferentes condies.

Diferenas fenotpicas fatores
ambientais
Tipos de variana
Variana fenotpica: a variana total da
populao. Inclui efeitos genticos e no
genticos.

Variana gentica: a variana que devida
s diferenas genticas existente entre os
indivduos da populao. Exclui a variao
causada por fatores ambientais.
Variana Variana Variana
fenotpica gentica ambiental
V
P
= V
G
+ V
E

Varincia fenotpica
Mdia = 1,72 m Var = 61 cm
2
At que ponto a variaco observada em uma
populaco devida a diferenas genticas entre os
indivduos, e at que ponto devida a
diferenas ambientais?




quanto maior Vg maior a contribuio
do componente gentico
H
2
= 1, trao totalmente
gentico
H
2
= 0, trao totalmente
ambiental







HERDABILIDADE
PROPORCO DA VARINCIA FENOTPICA DE UMA POPULACO
QUE ATRIBUVEL A DIFERANAS GENTICAS
REFLETE AS CONTRIBUICES RELATIVAS DAS
DIFERENAS GENTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARINCIA
OBSERVADA EM UMA CARACTERSTICA
Em geral, a herdabilidade de uma caracterstica diferente em cada
populao e em cada conjunto de ambientes.
Ela no pode ser extrapolada de uma populao e de um conjunto de
ambiente para outro
MTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE
Semelhana fenotpica entre parentes:
A- Estudos de gmeos
B- Estudos de adoo

Segregao de genes marcadores:
A- Estudos de ligao: se os genes marcadores
(sem relao com a caracterstica em estudo)
so vistos variando em relao caracterstica
supostamente esto ligados a genes que
influenciam a caracterstica e sua variao
(polimorfismos RFLP e VNTR)
HERANA MULTIFATORIAL
DOENAS COMPLEXAS
Trao determinado por uma combinao de fatores
genticos e ambientais
o carter determinado pela interao de vrios
genes em locos diferentes, cada um com efeito
pequeno mais aditivo (poligenes)
Heredograma: no possibilita um diagnstico de
herena multifatorial
risco de recorrncia (risco emprico): frequncia de
repetio observada em amostras adequadas da
populao
so doenas comuns na populao: 1/1000
Distino entre hereditariedade e
influncia do ambiente familial



Estudos de gmeos

Estudos de adoo
Gmeos idnticos MZ x DZ
Gmeos: 1:100 nascimentos

clones geneticamente idnticos e concordantes
so do mesmo sexo
permite a comparao entre parentes com
gentipos idnticos que podem ou no ser
criados juntos (mesmo ambiente)

compartilham mais o ambiente que gmeos DZ:
em mdia 50% de seus genes, como qualquer par
de irmos
DZ criados juntos: avaliar concordncia entre parentes em
ambientes similares mas que no compartilham todos os genes
Concordncia > em MZ x DZ: forte evidncia de componente
gentico (mesmo ambiente intra-uterino e ps-natal)
Discordncia: fatores no genticos (ambiental), mutaes
somticas, diferenas na inativao do X de gmeas e efeito
epigentico

DOENAS MONOZ.(%) DIZ.

LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 30 2
DOENA BIPOLAR 62 8
ALCOOLISMO 60 30
DIABETES - TIPO I 40 4,8
ESQUIZOFRENIA 46 1,5
ESPINHA BFIDA 72 33

Taxa de concordncia em gmeos
Gmeos MZ criados separadamente


Observar concordncia em indivduos com
gentipos idnticos criados em ambientes
diferentes (influncias ambientais)

nmero pequeno de casos
separao parcial
vis de averiguao
semelhanas so mais averiguadas que diferenas
ambiente intra-uterino x causas genticas
ESTUDOS DE ADOO
Encontrar pessoas adotadas que sofrem de
determinada doena com agregao familial e
investigar se ela ocorre na famlia biolgica ou
adotiva

Comear com indivduos afetados cujos filhos
foram adotados longe da famlia e investigar se
os filhos apresentam ou no a doena
Estudos de adoo
Dados sobre a famlia biolgica e adotiva
Casos de
esquizofrenia entre
pais biolgicos
Casos de
esquizofrenia entre
pais adotivos
Adotados
portadores de
esquizofrenia
8-10% 2%
Adotados
controles
2% 2%
Determinao multifatorial de uma doena ou malformao
Caracteres multifatoriais descontnuos
(Dicotmicos): carter qualitativo com limiar
a- Malformaes Congnitas
b- Doenas da Vida Adulta
MALFORMAES CONGNITAS
Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas
afetadas herdaram uma combinao de genes de
alta suscetibilidade excede o limiar
manifesta a caracterstica
Defeito de fechamento de tubo neural:
anencefalia, encefalocele, espinha bfida:
F>M = 1:700 (risco de recorrncia= 2-3%)
Palato fendido e lbio leporino:
M>F = 1:1000
Estenose pilrica: M>F (5x) = 3:1000
Malformaes cardacas
Lbio e palato fendido unilateral
Lbio e palato fendido bilateral
DEFEITOS DE FECHAMENTO
DE TUBO NEURAL
meningocele
MODELO LIMIAR
Suscetibilidade do trao:
combinao de fatores
genticos e ambientais
distribudos normalmente na
populao
LIMIAR
afetados
Indivduos cuja
suscetibilidade
excedeu o limiar
MODELO LIMIAR
Risco diferente conforme o sexo
Ex.: palato e lbio fendidos: mais comum no
sexo masculino
-um casal com uma filha afetada tem risco de
recorrncia maior que um casal com filho
afetado

-a recorrncia deve ser mais provvel ocorrer
em filho do sexo masculino
Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
Critrios para Herana Multifatorial
1. O risco de recorrncia muito maior para
parentes em 1. Grau do que parentes mais
distantes

Nos monognicos 50% a cada grau de
parentesco. 50% irmos, 25% para tio-
sobrinho, 12,5% primos em primeiro grau
2. O risco aumenta se mais de um
membro da famlia for afetado
Exemplo: risco de recorrncia de um irmo
para um defeito de septo ventricular (VSD)

3% se tiver um irmo com VSD
10% se tiver dois irmos.
O risco para doenas monognicas no
muda
Critrios para Herana Multifatorial
3. Se a expresso no probando mais
grave, o risco de recorrncia maior
Indica que a pessoa afetada est em um
extremo da distribuio de suscetibilidade
Exemplo ocorrncia bilateral de fenda
labial/palatina

Critrios para Herana Multifatorial
4. O risco de recorrncia maior se o
probando do sexo menos comumente
afetado
Porque uma pessoa afetada do sexo
menos suscetvel est em geral numa
posio mais extrema na distribuio de
suscetibilidade.
Critrios para Herana Multifatorial
DOENAS DA VIDA ADULTA
Artrite reumatide
Esclerose mltipla
Epilepsia
Esquizofrenia
Distrbio afetivo
Autismo
Doenas cardacas coronrias receptor de LDL
e apolipoprotenas
Diabetes mellitus
Obesidade (H
2
= 60-80%) hormnio leptina e seu
receptor
Alcoolismo: Tipo II (H
2
=88%) receptor D2 de
dopamina
Doena de Alzheimer
DOENA DE ALZHEIMER
INCIDNCIA:
10% das pessoas com > 65 anos

40% das pessoas com > 85 anos

CARACTERSTICAS CLNICAS:
-Perda progressiva da memria e demncia
-Distrbios do comportamento emocional
-Deteriorizao cognitiva geral
-Perda de neurnios do crebro e formao de
placas contendo amilides (exame post
mortem) e emaranhados neurofibrilares no
crebro (crtex cerebral e hipocampo): morte
dentro de 7-10 anos aps os sintomas
DOENA DE ALZHEIMER
FORMAS:
Incio precoce: as vezes mendeliana (AD):
10-15% dos casos
trs genes: deposio da protena B-amilide (APP)

APP (21q21): mutaes no gene da protena precursora
amilide depsito de amilide
Presenilina-1 (14q24): clivagem da protena precursora
amilide quando no clivada se acumula no crebro
(forma longa)
Presenilina-2 (1q42): funo correlata a PS1

DOENA DE ALZHEIMER
Incio tardio (>60 anos): no mendeliana e pouca
agregao familial
evidncias de ligao com o cromossomo 19
19q13.2: gene Apo E (apolipoprotena E)
componente das placas amilides liga-se ao
peptdeo amilide
Alelo E4: suscetibilidade (risco)
Alelo E2: resistncia (protetor)
Indivduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que
E3/E3
Indivduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que
E3/E3 (incio da doena antecipado)
ApoE: parece contribuir com ~50% da
suscetibilidade da doena de incio tardio

OBESIDADE

70% da varincia do ndice de massa
corprea
Fatores genticos
Leptin mutante Normal
Leptina e seu receptor
-7 genes conhecidos como causadores
de obesidade: neuropeptdeo Y, receptor
de melanocortina 4 (MC4R), etc
-vrios mecanismos levam a obesidade
ALCOOLISMO
Incidncia nos EUA: 10% homens
3 5% mulheres
Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor afetado
Taxa de concordncia: gmeos MZ= 60%
gmeos DZ=30%
-Associao com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de
dopamina (11q): via de bem estar cerebral
Neuropeptdeo Y (ansioltico fisiolgico natural e modulador da fome):
forma variante amostra americana dependente de lcool
Receptores GABA (cido gama-aminobutrico): lcool aumenta
liberao do GABA efeito calmante

Metabolismo do lcool:
ADH (lcool desidrogenase): etanol acetaldedo
ALDH (aldedo desidrogenase): acetaldedo acetato
Alelo ALDH2*2 : acmulo excessivo de acetaldedo (alelo protetor)