FARMACOLOGIA

DE LA
HEMOSTASIA
La hemostasia depende de:
Componentes de la pared vascular
Factores de coagulacin
Plaquetas

Adhesin y agregacin de
plaquetas
Principales reacciones de
coagulacin de la sangre
Fibrinlisis
Drogas que actan en distintas fases
de la hemostasia se utilizan con
frecuencia creciente en mltiples
procesos patolgicos para prevenir o
tratar los trombos, que son producto
de la exageracin de la hemostasia
normal.
Tres grupos de frmacos:
Inhibidores de la activacin/agregacin
plaquetaria (antiagregantes plaquetarios).
Inhibidores de la formacin de fibrina
(anticoagulantes orales y heparinas).
Degradadores de fibrina (fibrinolticos).

Se los utilizan en :
trombosis venosa profunda
infarto de miocardio
angina inestable
accidente cerebrovascular isqumico
enfermedad vascular perifrica.
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Interferencia de la va del cido araquidnico:
-Por inhibicin de la ciclooxigensa (COX-1): cido acetilsaliclico,
otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
-Inhibicin de la tromboxano sintasa y disminucin de la TXA2:
daxozibn

Interferencia con la funcin del complejo IIb/IIIa:
-Antagonistas del complejo:
Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimrica: abciximab.
Pptidos sintticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no
peptdicos: tirofibn, eptifibatide.

Inhibicin de la activacin dependiente de ADP: ticlopidina y
clopidogrel.

Modulacin de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc:
-Por inhibicin de fosfodiesterasas: dipiridamol.
Clasificacin segn
mecanismo de accin
Aspirina
Inhibicin
irreversible no
selectiva
No inhibe la adhesin al endotelio
Sistema enzimtico
endotelial VS plaquetario

Tiempo de
sangra
La consecuencia es la disminucin de la sntesis
de tromboxano, de modo que se inhibe no slo
la agregacin plaquetaria inducida por ste, sino
tambin la producida por aquellas sustancias
que utilizan la va del tromboxano (ADP,
colgeno, etc).

Puede inhibir la ciclooxigenasa endotelial y, de
este modo, disminuir la sntesis de
prostaciclina en este sitio. La potencia para la
inhibicin de esta enzima es la misma que para
la de las plaquetas, pero al tener el endotelio la
capacidad de regenerar la enzima, su efecto slo
es pasajero (6-8 horas).
Las plaquetas, al carecer de ncleo, no pueden
sintetizar la enzima nuevamente, de modo que la
inhibicin puede durar todo el tiempo de vida de la
plaqueta (hasta 7-10 das), aunque las
concentraciones plasmticas de la droga
disminuyen en pocas horas.

En situaciones donde hay consumo de plaquetas, como
en accidentes cerebrovasculares y otras situaciones
tromboemblicas, as como en pacientes que tienen
enfermedades delas vlvulas cardacas o tienen
prtesis articas o mitrales, la sobrevida de las
plaquetasest acortada. Sin embargo, la aspirina no
prolonga in vivo la sobrevida de stas.
Absorcin: Acido acetilsaliclico
Plaquetas de circulacin portal
Inhibicin irreversible de ciclooxigenasa
Circulacin sistmica: 32% se convierte en cido saliclico que inhibe
reversiblemente a la ciclooxigenasa.
El acido y su metabolito se diluyen marcadamente la enzima
endotelial queda expuesta aniveles < de salicilatos que las plaquetas en
circulacin portal.
Porqu otros AINES que inhiben irreversiblemente a la
ciclooxigenasa no poseen efecto preventivo de eventos
tromboemblicos?
El efecto de la aspirina es independiente de su biodisponibilidad
sistmica
Farmacocintica

A: Oral, rpida absorcin en estmago y duodeno, BD 40 a 60%
Alta unin a protenas
M: Heptico, Vida media: 15-20 minutos
E: Renal (orden 1 a dosis antiagregantes)

El efecto antiagregante permanece durante toda la vida media de
la plaqueta

Hemorragia digestiva
Sangrado intracraneano
Acidosis metablica

La dosis de aspirina recomendada como profilctica de fenmenos vasculares
arteriales
aterotrombticos vara de 80 a 325 mg/da segn la patologa que se trate.
Reacciones adversas
Dipiridamol
Inhibe a la enzima fosfodiesterasa
Aumentan la captacin de adenosina en
las plaquetas

Aumento de
AMPc
Disminucin del
Calcio plaquetario
Inhibicin de la
activacin
plaquetaria
Tiene un efecto antiagregante plaquetario, que es potenciado por
el uso de aspirina o ACO en forma conjunta.
Efecto mayor en superficies protsicas (ejemplo: prtesis
valvulares cardacas) que sobre superficies biolgicas.
Efectos adversos:

Diarrea
enrojecimiento facial (VD)
cefaleas y palpitaciones
Tienopiridinas
TICLOPIDINA CLOPIDOGREL
MA
Inhibicin irreversible del receptor plaquetario para ADP (P2Y 12)
acoplado a una protena Gi de la AC AMPc
ACCIONES Inhibe todas las fases de agregacin
- Inhibe la unin entre
fibrinogeno y R`IIbIIIa.
- Reduce el numero de
receptores para ADP.
FC
A: oral, alta UP / M: mtb activo.
Comienzo lento (a las 24-48hs).
Vida media: 24-36hs

Comienza Rpido.
Vida media: 8hs
til en Insuf.Renal
EA

Neutropenia
Purpura Trombocitica
Trombocitopenica
diarrea, rash, cefaleas, dispepsia
Antagonistas del receptor Iib/IIIa
ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE
ESTRUCTURA Fragmento FAB Pptido cclico
MA
Irreversible y no
competitivo
Reversible y competitivo
Tambin acta sobre
vitronectina
NO
FC IV duracin larga IV duracin corta
EA Hemorragias, trombocitopenia
INDICACIONES
Angioplastia primaria,
stent, etc.
Angioplastia primaria,
angina, IAM

No reemplazan el uso de aspirina o tienopiridinas
TIROFIBAN: similar al epifibatide.
XEMILOFIBAN
ABCIXIMAB
Debe utilizarse en conjunto con anticoagulacin con heparina.
Efectos adversos:
- Hemorragias: es el ms frecuente. En caso de que se
produzcan deben transfundirse
plaquetas.
- Trombocitopenia: La incidencia es menor al 2% y es reversible.
Se recomienda realizar un recuento plaquetario entre 2 y 4
horas de comenzada la infusin de la droga.
- Anafilaxia: Se estima que el 6% de los pacientes que reciben la
droga desarrollarn anticuerpos contra la misma y en
consecuencia la aparicin de anafilaxia,neutralizacin del
abciximab y trombocitopenia.

EPTIFIBATIDE
- Debe usarse asociado a heparina
Los efectos adversos tambin son el riesgo de sangrado y la
trombocitopenia.
Est indicado en angioplasta primaria, en angina inestable y
en IAM no Q.

Nuevos antiagregantes
Prasugrel:
Seria mas potente y mas rpido. Menor tasa de
trombosis post stent. Mas hemorragias, pero
mejor riesgo beneficio.

Cangrelor (anlogo de ATP):
Produce 100% de inhibicin plaquetaria durante 1
hora, con recuperacin completa.

Ticagrelor:
Primer Antagonista directo y reversible del
receptor P2Y
12
que puede administrarse por va
oral.



ANTICOAGULANTES
Heparina y derivados
No Fraccionada (HNF)
(Heparina estandar)
Bajo Peso Molecular (HBPM)
(Enoxaparina
Nadroparina)
Fondaparina
Idraparina
Fuente Biolgica Biolgica Sinttica
Peso molecular (Da) 15.000 5.000 1.500
Sitio blanco Xa y IIa Xa Xa
FC
A: IV o SC
BD 30%
Vida media dosis dependiente
E: Sist. Retculo endotelial
A: SC
BD 90%
Vida media 3 a 6hs (estable)
E: Renal
A: SC
BD 100%
Vida media 17 hs/80 hs
E: renal
NO ATRAVIESAN PLACENTA!!!
Monitoreo

KPTT (aPTT) NO NECESITAN (Xa en IR, obesos y nios))
EA
Hemorragias, eventos trombticos, hepatotoxicidad, osteoporosis, hiperkalemia
Trombocitopenia <5% Trombocitopenia <1% Trombocitopenia <1%
Efecto del antdoto
(Sulfato de
Protamina)
Completo Parcial Ninguno
Contraindicaciones Cl Cr < 30 ml/min
Cl Cr < 30 ml/min
Peso < 50 kg con fractura de
cadera, cirugas de
reemplazo de cadera, rodilla
o abdominal
Mecanismo de accin de las
heparinas
El cofactor para la actividad de la heparina es la antitrombina III;
La antitronbina es una protena sintetizada en el hgado, que inhibe
a los factores activados de la coagulacin: trombina (IIa), Xa, IXa,
XIa, XIIa y Kalicrena
La heparina se une a la antitrombina a travs de una secuencia
especfica de pentasacridos
La unin de la heparina a su cofactor induce un cambio
conformacional en este que hace su sitio reactivo ms accesible a
las proteasas
Este cambio conformacional aumenta la velocidad inactivacin del
factor Xa
Slo la HNF puede adems unirse al complejo antitrombina-
trombina (IIa) acelerando su inactivacin.
Heparina No Fraccionada
Heparinas de Bajo Peso
Molecular
Fondaparina
Indicaciones
Prevencin y tratamiento de las trombosis
venosas profundas y el tromboembolismo
pulmonar.
Angina inestable
Angioplasta coronaria transluminal
percutnea
Circuitos de circulacin extracorpreos (ej.:
diferentes tcnicas dialticas).
Prevencin en embarazadas de eventos
tromboemblicos.
Anticoagulantes parenterales
directos
Bivalirudina:

Es un polipptido sinttico de 20 aminocidos que inhibe
directamente a la trombina por su unin tanto el sitio cataltico
como al sitio de reconocimiento de sustrato extendido
(exositio I) de la trombina.
Se administra por va intravenosa
Se utiliza como alternativa a la heparina en pacientes
sometidos a angioplastia coronaria o ciruga de bypass
cardiopulmonar.
Tambin en pacientes con trombocitopenia inducida por
heparina o un historial de este trastorno
La t1/2 en pacientes con funcin renal normal es de 25
minutos. Se recomiendan reducciones de dosis en pacientes
con insuficiencia renal moderada o grave.
Anticoagulantes orales
Factores II, VII, IX, X
Protena C y S


oral,
BD casi completa (disminuye con alimentos)

UP 99%
El Acenocumarol atraviesa placenta y leche
materna
La warfarina slo atraviesa placenta

Heptico (CYP2C9)
Polimorfismo gentico

Renal y heces
Vida media: 37 hs para warfarina y 10-24 hs para
acenocumarol



Farmacocintica
A
D
M
E
Reacciones adversas
Sangrado (con RIN >4 existen riesgos de sangrado cerebral).

Defectos de nacimiento:
Hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias punteadas smil
condrodisplasia punctata) por ingestin durante el primer
trimestre.
Anormalidades en el sistema nervioso central por exposicin
durante el segundo y tercer trimestres.
Hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina, incluso con
valores de TP maternas en rango teraputico.

Necrosis cutnea (extremidades, tejido adiposo, pene y
mamas)


Monitoreo de la terapia
RIN = Razn Internacional Normalizada
RIN =
TP
paciente
TP
normal
ISI
Factores que incrementan el efecto
Por disminucin de la disponibilidad de vitamina K:
Dieta inadecuada (en alimentos grasos y vegetales de hoja)
Diarrea
Colestasis
Deplecin de la fibra intestinal por antibiticos.
Sndrome de mala absorcin.
Por disminucin de la sntesis de factores de coagulacin:
ATB
Hipoalbuminemia
Insuficiencia heptica
Alcoholismo crnico
Insuficiencia cardaca
Caquexia
Sndrome nefrtico (disminuye la vida media del anticoagulante)
Modificaciones del efecto e
interacciones
Modificaciones del efecto e
interacciones
Factores que disminuyen el efecto
Resistencia hereditaria.
Embarazo (por incremento de la actividad de factores de coagulacin)
Sndrome nefrtico (disminuye la vida media del anticoagulante)

Interaccin de anticoagulantes orales con otras drogas
Antibiticos de amplio espectro: destruyen la flora intestinal que
produce vitamina K, potenciando el efecto.
Anticidos y sales de magnesio: disminuyen la absorcin de vitamina K
aumentando el efecto
Colestiramina: disminuye la absorcin de acenocumarol disminuyendo
el efecto
Drogas que generan desplazamiento de la unin a protenas (es tal vez
el ms importante mecanismo de interaccin dada la alta unin a
protenas plasmticas de estas drogas), como sulfonamidas, clofibrato,
cido etacrnico, cido nalidxico y salicilatos, aumentan su efecto.
Aspirina: al inhibir la agregacin plaquetaria puede potenciar el defecto
en la hemostasia y predisponer a mayor riesgo de hemorragias.
Amiodarona, antifngicos y otros inhibidores de citocromo: pueden
aumentar los efectos por inhibicin de su metabolismo

Indicaciones

Alcoholismo
Embarazo
HTA grave, Insuficiencia renal
Ulcera pptica, Cirrosis heptica
ACV
Profilaxis y tratamiento de TVP y TEP
IAM, reemplazo valvular, by pass
Contraindicaciones
Reversin de los efectos.
Puede requerirse ante un efecto anticoagulante en
exceso del deseado

Sin hemorragia, RIN 4,5 7,0: suspender la droga
hasta lograr el descenso de la RIN al valor deseado.

Sin hemorragia, RIN > 7,0: suspender la droga y
considerar dar vitamina K
1
2 mg oral o intravenosa.

Hemorragia severa, RIN > 2,0: vitamina K 2,5 10 mg
IV lenta y concentrado de factores II IX X o plasma
fresco. Si la RIN es > 4,5: plasma fresco (que aporta
factores).

Nuevos anticoagulantes
orales
Rivaroxaban
Se unen en forma directa al factor Xa y lo inhiben
BD 80-100 %, no modificada por alimentos. UP 92-95%.
Eliminacin: 1/3 sin cambios como droga activa por orina, 2/3
se metaboliza en hgado va CYP3A4/5 y CYP2J2
Vida media: 7 a 11 hs

Etexilato de Dabigatran
Prodroga
Inhibe tanto a la trombina libre como a la unida a fibrina.
BD ~ 6%
Vida media 12 a 14 hs

FIBRINOLTICOS
Estreptokinasa Urokinasa Aptr
MA
Accin indirecta.
Modifica el plasmingeno
exponiendo sitios proteolticos
que lo transforman en plasmina
Transforma
plasmingeno en
plasmina
directamente en el
trombo. Tambin lo
hace sobre
plasmingeno libre.
Estado de
hipofibrinogenemia y
estado fibrinoltico
sistmico, que
aumenta los riesgos
de hemorragia
Transforma
plasmingeno
en plasmina solo
en presencia de
fibrina. La
accin es
selectiva en el
interior del
trombo
disminuyendo
los riesgos de
hemorragia.
EA
Hipotensin, bradicardia, fiebre,
HS,
resistencia por AC
HEMORRAGIAS
Indicaciones IAM y edema de pulmn

Intervencin quirrgica dentro de los 10 das previos (incluye
realizacin debiopsias, puncin de venas no comprimibles, trauma
mayor, maniobras de reanimacin cardiopulmonar).
Sangrado gastrointestinal dentro de los tres meses previos.
Hipertensin diastlica mayor a 110 mmHg.
Trastornos hemorragparos o sangrado activo.
Accidente cerebrovascular reciente o existencia de un proceso
intracraneal activo.
Diseccin artica.
Pericarditis aguda.
Contraindicaciones