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Anafilassi

• Reazione immunologica mediata dalla


interazione tra anticorpi specifici
della classe IgE ed un antigene
bivalente o multivalente.

• L’interazione IgE-antigene induce il


rilascio di mediatori chimici
vasoattivi
(Istamina, peptido-leucotrieni, PAF,
PGD2, triptasi, chimasi, etc...) e di
citochine dai granulociti basofili e dai
Cenni storici sulla Anafilassi

Il termine ANAFILASSI deriva dal greco


α ν α (contro) e ϕ υ λ α ξ ι σ
(protezione)

Fu introdotto nel 1902 da Charles


Richet e Paul Portier

(P. Portier and C. Richet: The anaphylactic


action of certain poisons. Bull. French Biol
Soc, 1902)
Istamina
Reazione
anafilattoide
Reazione sistemica clinicamente
indistinguibile dalla anafilassi

E’ determinata dal rilascio non


immunologico degli stessi mediatori
vasoattivi delle reazioni
anafilattiche

L’attivazione diretta dei basofili e


dei mastociti non è mediata da
anticorpi IgE
Principali proprietà di basofili e mastociti
umani
Basofili Mastociti
Diametro 5-7µ m 10-15 µ m
Superficie Liscia, con rari Numerosi villi,
villi corti e allungati e sottili
spessi
Nucleo Segmentato Non segmentato
Granuli citoplasmatici Meno numerosi Più eterogenei
e più grandi
Contenuto in H 1 pg/cellula 3 pg/cellula
Origine cellulare Midollo Midollo
Sito di maturazione Midollo Tessuto connetivo,
Cavità sierose

Proteoglicani dei Condroitinsolfati Eparina


granuli
Cellule mature in Si No
circolo
Principali mediatori chimici prodotti da basofili e
mastociti
Basofili Mastociti
Istamina Istamina
Leucotrieni (LTC4 e LTD4) Leucotrieni (LTB4 , LTC4 e LTD4)

Idrolasi lisosomiali Prostaglandina D2


Enzimi callicreino-simili Trombossano A2
Proteoglicani PAF
(condroitinsolfati)
Citochine (IL-4 e IL-13) Fattore chemotattico per i
neutrolili
Idrolasi lisosomiali
(esosoaminidasi,
β -glucuronidasi)
Triptasi, chimasi
Proteoglicani (eparina,
condroitinsolfati)
Selective Display of Membrane
Fcε RI Fc
Receptors Fcε RI C
it γ R PR
XC
c-k I 1 F R1
RL

CX
CC
FP
2
LR

C
R3

R4
3 T

L2

CC
R 1 CRTH2 FPR
CXCR1
TLR4 TLR

R1
CCR2 CCR
CXCR3
H2

LT
T

3
CR

Cy
CXCR4
H2
H4
uPAR Flt-1
CysLTR1 CysLTR2 C5aR
Flk-1 C3aR
uPAR
Lung Mast Cell Basophil
Early Late Phase
Phase
Histamine
Antigen LTC4, PAF
Tryptase IL-4, IL-13
Basophi
Chymase
l
ECP, MBP, EPO,
IL-4, IL- EDN
SCF 13 LTC4, PAF
Histamine Lysosomal
hydrolases
Eosinophil Arysulfatase B
LTC4 Acid phosphatase
Charcot-Leyden
PGD2 Protein
IL-4,
IL-8, IL-5,
IL-5, IL-9,
GM-CSFIL-
PAF 13, etc.
TH2 cell
IL-1α , IL-1β , GM-
Anti-IgE
CSF
TNF-α , IL-6, IL-8
PGE2, LTB4, PAF
Mast Cell Macrophag MCP-1, RANTES,
e etc.
Manifestazioni cliniche
Organo
dell’anafilassi
Sintomi
Cute Prurito, orticaria, angioedema
Occhi Prurito, lacrimazione, iniezione
congiuntivale
Naso Prurito, congestione nasale, starnuti

Cavo orale Sapore metallico


Laringe Stridore laringeo, edema laringeo,
cambiamento del tono della voce
Polmone Dispnea, rantoli, cianosi, arresto
respiratorio
Apparato Tachicardia, ipotensione, aritmie,
cardiovascolare arresto cardiaco
Apparato Nausea, vomito, dolori addominali,
gastrointestinale diarrea
Sistema nervoso Vertigini, sincope, convulsione
centrale
Grado di severità delle reazioni
anafilattiche ed anafilattoidi
Grado Cute Apparato Apparato Apparato
Severità GI respiratorio cardiovascolare

I Prurito,
Orticaria
Angioedema

II Prurito Nausea Rinorrea Tachicardia


Orticaria Dolori addominali Dispnea Aritmie
Angioedema Diarrea Raucedine

III Shock

IV Arresto cardio-
respiratorio
Incidenza delle manifestazioni
cliniche
Sintomi Incidenza %
Orticaria-angioedema 88
Edema delle alte vie 56
respiratorie
Dispnea e rantoli 47
Eritema cutaneo 46
Sincope, ipotensione 33
Nausea, vomito, diarrea e 30
dolori addominali
Rinite 16
Cefalea 15
Dolore retrosternale 6
Prurito 5
Convulsioni 2
Meccanismi ed agenti responsabili di
anafilassi (I)
Meccanismi Agenti Esempi
Reazioni IgE- •Veleni •Imenotteri, serpente
mediate contro • Allergeni •Polveri, muffe, pollini
proteine native inalanti •Latte, uovo, arachidi,
• Alimenti crostacei
•Tripsina,streptochinasi,
•Enzimi chimopapaina
•Anti-tetano, anti-
•Sieri eterologhi linfocitario

•Insulina, albumina,liquido
•Proteine
seminale
•Penicillina, cefalosporina,
•Antibiotici sulfamidici, tetracicline,
amminoglicosidici
Meccanismi ed agenti responsabili di anafilassi
(II)
Meccanismi Agenti Esempi
Attivazione del •Proteine umane •IgG e.v
complemento e
formazione di •Dialisi
anafilotossine

Attivazione •Soluzioni ipertoniche •Mezzi di contrasto,


diretta •Farmaci mannitolo
•Oppioidi, curaro,
vancomicina, destrano,
fluoresceina (angiografia)
Sconosciuti •FANS •Aspirina, etc
•Conservanti •Benzoato
•Coloranti •Carminio
•Antineoplastici •Cisplatino, taxolo,
•Steroidi metotressato
•Esercizio fisico •Progesterone, idrocortisone
Sintomi precoci dell’anafilassi

• Tachicardia
• Orticaria
• Angioedema
• Senso di costrizione alla gola
• Sintomi gastroenterici (nausea,
vomito)
• Cefalea
• Raucedine
• Stridore laringeo
• Voce bitonale
• Disfagia
Electron Microscopic Localization of HHMC ( II )

• Always found in the adventitia


• Increased density in coronary spasm and
thrombosis
• Few mast cells in the arterial media
J. Immunol. 154:2855-2865, 1995; Neurochem. Res. 24:1195-1202, 1999
Chemical Mediators Synthesized by
Human Heart Mast Cells

Preformed De novo synthesized

Histamine (≈ 3.3 pg/cell) Cysteinyl leukotriene C4


(≈ 19.1 ng/ 106 cells)

Tryptase (≈ 24 pg/cell) Prostaglandin D2


(≈ 17.3 ng/ 106 cells)

Chymase (ACE) Platelet Activating


Factor
0.4 µ g / Kg /
min i.v. J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 531-537, 1983
Development of Third-degree Atrioventricular (AV) Block During Histamine Infusion

mm
Hg
250 A B C

5
0
0

A: Resting electrocardiogram (ECG) and left ventricular (LV)


pressure. ECG shows left bundle branch block and first-degree
AV block (P-R, 0.24 s). Heart rate (HR): 75 beats/min; LV
pressure: 155/11 mmHg.
B: At the first min of histamine infusion, HR is 102 beats/min
and P-R is 0.19 s. There is still 1:1 AV conduction, and there is
a fall in systolic and end-diastolic LV pressure (130/3 mm Hg)
C: During the fourth min of histamine infusion, there is
development of third-degree AV block with an atrial rate (P) of
Effect of Activation of the H1 Receptor on Coronary Hemodynamics in Men

A B

• Selective H1 receptor stimulation (histamine 0.5 µ g/kg/min i.v. for 5 min


after pretreatment with cimetidine, 25 mg/kg) in subjects with normal
coronary arteries induced a decrease in mean aortic pressure and coronary
vascular resistance (CVR).
• In contrast, approximately 40% of patients with unstable angina developed a
decrease in coronary blood flow and an increase in CVR.
• In one of these patients transient circumflex coronary spasm was
angiographically documented (see arrow in panel B)
Circulation 73: 1175-1182, 1986
Activation of human heart mast cells (HHMC) probably
plays a critical role in the development of cardiopulmonary
changes and in the mortality associated with systemic and
cardiac anaphylaxis
Diagnosi differenziale dell’anafilassi sistemica
• Cause polmonari • Cause endocrino-metaboliche

Edema laringeo Ipoglicemia


Epiglottiti feocromocitoma
Aspirazione di corpo estraneo Sindrome carcinoide
Embolia polmonare Anafilassi indotta da progesterone
Asfissia
Iperventilazione
• Cause cardiovascolari • Cause psichiche
Infarto miocardico Crisi d’ansia
Aritmie Sindrome della disfunzione delle
Shock ipovolemico corde vocali
Arresto cardiaco Malattia di Munchausen

• Cause SNC • Altre cause


Ictus cerebrale • Angioedema ereditario ed
Crisi convulsive acquisito
• Orticaria da freddo
• Orticaria idiopatica
• Mastocitosi
• Esposizione a solfiti
• Avvelenamento da alimenti
contenenti istamina
(tonno,sgombro)
Anafilassi bifasica
• L’anafilassi bifasica è una reazione
caratterizzata dal ripetersi dell’episodio acuto
(ipotensione, tachicardia, broncospasmo,
sintomi cutanei e gastrointestinali) a distanza
di 2-8 ore dal primo episodio ed
indipendentemente dal trattamento

• Può verificarsi nel 20% dei casi di anafilassi


sistemica severa

• Non è possibile prevedere quali pazienti con


anafilassi sistemica manifesteranno una
anafilassi bifasica

• Tutti i pazienti che hanno presentato un


episodio di anafilassi sistemica devono essere
ospedalizzati e monitorati per 12-24 ore
Epipen
Adrenalina i.m (coscia)
Adrenalina i.m (braccio)
Adrenalina s.c
Sol Fisiol im
Sol fisiol s.c
Anafilassi protratta

• L’anafilassi protratta è quella condizione


caratterizzata dalla persistenza dei sintomi
respiratori e cardiovascolari dopo un
episodio acuto per più di un’ora e fino ad un
giorno, nonostante un adeguato regime
terapeutico

• Si verifica in circa il 25% dei casi di anafilassi


sistemica severa

• Circa il 25% dei casi di anafilassi indotta ad


alimenti ha un andamento protratto
Anafilassi Idiopatica
• 40% pazienti atopici (asma, rinocongiuntivite)
• 28% prick per alimenti (+) con anamnesi (-)
• 30% riferita reazione avversa a farmaci
• Assenza di un marker patognomonico
∀ ⇑ Triptasi sierica e Istamina urinaria 24 ore
• Buona risposta alla terapia corticosteroidea
• Buona prognosi
• Bassa mortalità
Classificazione dell’Anafilassi Idiopatica
Classificazione Caratteristiche
AI- frequente (AI-F) ≥ 6 episodi /anno
AI- infrequente (AI-I) < 5 episodi/anno
AI-generalizzata (AI-G) Sintomi
multisistemici: orticaria,
compromissione
alte vie respiratorie,
ipotensione, sincope,
sintomi G.I.
AI- angioedema (AI-A) Angioedema delle alte
vie respiratorie (edema
laringeo, faringeo
e/o linguale) senza altre
manifestazioni sistemiche
Anafilassi indotta da sforzo fisico
• E’ una rara forma di anafilassi
verosimilmente dovuta al rilascio di
mediatori vasoattivi dai mastociti

• Insorge entro 20 minuti dall’inizio di un


intenso esercizio fisico

• E’ più frequente tra i 4 ed i 30 anni di età


ed in pazienti atopici

• E’ preceduta da una fase prodromica


(senso di calore, prurito, eritema cutaneo)
che può evolvere verso l’orticaria
generalizzata, l’angioedema o l’edema
sistemica
Anafilassi indotta
da sforzo fisico post-prandiale
• E’ una variante di anafilassi identificata con
sempre maggiore frequenza

• Insorge dopo un esercizio fisico eseguito


entro 6 ore dall’assunzione di alimenti

• Sono state identificate 2 varianti:


Food-specific (dopo assunzione di uno specifico
alimento)
Non food-specific (dopo assunzione di un
qualunque alimento)

• Il test al cicloergometro eseguito a digiuno è


negativo

• Il test al cicloergometro post-prandiale è


positivo
Anafilassi indotta da alimenti

• Circa il 10% dei pazienti assumono ß-


bloccanti o ACE-inibitori
• Sintomi respiratori, cardiovascolari,
gastrointestinali, cutanei e congiuntivali
• Cibi più frequentemente implicati: noci,
nocciole, arachidi, latte, uova, pesce,
crostacei
• In circa il 30% dei pazienti si osserva una
anafilassi protratta
• Tutti i casi fatali di anafilassi indotta da
alimenti si sono verificati in pazienti
asmatici
• Importanza della anafilassi indotta da
Anafilassi indotta dal
lattice
• Le reazioni avverse al lattice possono essere di tipo
ritardato (dermatite da contatto) od immediato
(orticaria, asma, shock anafilattico)
• Nel processo di vulcanizzazione della gomma vengono
utilizzati acceleranti, stabilizzanti ed antiossidanti
• Le reazioni di tipo ritardato sono dovute in circa il 70%
ad acceleranti utilizzati nel processo di vulcanizzazione
• Le reazioni immediate al lattice possono essere dovute
a sensibilizzazione di tipo professionale (sanitari,
parasanitari, tecnici, etc) per esposizione a guanti,
cateteri, lacci emostatici, etc
• Il primo episodio documentato di anafilassi al lattice è
stato descritto nel 1979. Da allora sono stati riportati in
letteratura numerosi episodi di anafilassi fatale
• L’anafilassi indotta dal lattice può simulare l’anafilassi
da farmaci (attenzione alle fleboclisi, etc)
Oggetti contenenti lattice (I)
Oggetti per uso medico ed
Equipaggiamenti odontoiatrico
sportivi

Guanti Caschi per ciclisti


Cateteri vescicali Pinne,
maschere,
Cateteri venosi mute subacquee
Tubi per intubazione Palle da tennis, da
Palloni Ambu bowling
Clisteri di bario Assorbenti sanitari
Cerotti Racchette da
tennis e
Oculari di binocoli e macchine da sci
fotografiche Ombrelli
Pavimenti di
palestre
Mezzi anticoncezionali
Oggetti contenenti lattice
(II)
Oggetti per l’infanzia
Giocattoli
Palloncini
Ciucciotti

Arredamenti e manufatti
per uso domestico
Tende per doccia
Spugne per uso estetico
Punture di Imenotteri Sforzo Fisico

Alimenti Allergeni

Farmaci Idiopatica

REAZIONE ANAFILATTICA
O ANAFILATTOIDE

TRATTAMENTO

FOLLOW UP
100

80
% di sopravvivenza

60

40

20

0
< 5 min 5-30 min > 30 min o non uso
Tempo della somministrazione di adrenalina

Lieberman P. In: Allergy: Principles and Practice. Ed. 5, 1998


Sintomi Precoci dell’Anafilassi

• Tachicardia
• Orticaria
• Angioedema
• Senso di costrizione alla gola
• Sintomi gastroenterici (nausea, vomito)
• Cefalea
• Raucedine
• Stridore laringeo
• Voce bitonale
• Disfagia
ANAFILASSI: Diagnosi Differenziale

• Sincope vaso-vagale (Bradicardia)


• Infarto miocardico
• Aritmie
• Crisi epilettiche
• Embolia polmonare
• Shock ipovolemico o batterico
• Mastocitosi sistemica
• Sindrome carcinoide
• Feocromocitoma
• Sovradosaggio farmacologico (Antipertensivi,
etc.)
GRADING DELLE REAZIONI
ANAFILATTICHE
Orticaria
Orticaria

Dispnea
Dispnea
SintomiGastrointestinali
Sintomi Gastrointestinali
Angioedema
Angioedema

Tachicardia
Tachicardia
Ipotensione
Ipotensione
Shock
Shock

ArrestoCardio-
Arresto Cardio-
Respiratorio
Respiratorio
TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - I

AZIONI IMMEDIATE

• ASSICURARE LA PERVIETÀ DELLE VIE AEREE


(Intubare se necessario)

• DETERMINARE RAPIDAMENTE IL LIVELLO DI


COSCIENZA

• VALUTARE I PARAMETRI VITALI


(Pressione arteriosa, Frequenza e Ritmo cardiaco,
Frequenza Respiratoria,Temperatura)
TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - II
TRATTAMENTO
• SOMMINISTRARE ADRENALINA i.m. o s.c.
0,3-0,5 ml di soluzione 1:1000 ripetibile dopo 10 min
può essere somministrata e.v. diluita 1:10.000 o 1:100.000
solo con
monitoraggio ECG

• POSIZIONARE IL PAZIENTE SUPINO CON GLI ARTI


INFERIORI ELEVATI

• SOMMINISTRARE FLUIDI e.v.


Preferire i cristalloidi (Ringer lattato o fisiologica)
ai colloidi (destrano, Emagel®)

• SOMMINISTRARE O2 (4-10 L / min) con maschera o


cannula nasale

• IN CASO DI INIEZIONE DELL’AGENTE CAUSALE


APPLICARE LACCIO EMOSTATICO IN SEDE PROSSIMALE
ADRENALINA NELL’ANAFILASSI
SISTEMICA
• Costituisce il farmaco di prima scelta
• Effetto rapido sull’ipotensione e sul broncospasmo
• Blocca la secrezione di mediatori chimici dai basofili e dai
mastociti
• La somministrazione i.m. o s.c. è efficace nella
maggioranza dei casi
• La somministrazione e.v. (2 µ g/ml/min = 1 fiala
adrenalina in 500 ml NaCl 0,9% a XX gtt/min) è generalmente
tollerata, ma può causare aritmie e deve essere effettuata
con monitoraggio ECG
• La tachicardia non costituisce una controindicazione
all’adrenalina
• Il mancato o ritardato impiego dell’adrenalina può essere
più pericoloso del suo corretto uso
TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - III

TRATTAMENTO DIPENDENTE DALLA VALUTAZIONE


CLINICA
• ANTISTAMINICI ANTI-H1 ED ANTI-H2 e.v.
• BRONCODILATATORI (Salbutamolo aereosol o e.v.;
aminofillina e.v.)

• AGENTI INOTROPI (Dopamina o Dobutamina)


• CORTICOSTEROIDI
• FARMACI ANTIARITMICI
• MONITORAGGIO ECG
• OSPEDALIZZAZIONE PER ALMENO 24 ORE
ANAFILASSI BIFASICA

• L’anafilassi è una reazione caratterizzata dal


ripetersi dell’episodio acuto (ipotensione,
tachicardia, broncospasmo, sintomi cutanei e
gastrointestinali) a distanza di 2-8 ore dal primo
episodio ed indipendentemente dal trattamento

• L’anafilassi bifasica può verificarsi nel 20% dei


casi di anafilassi sistemica severa

• Non è possibile prevedere quali pazienti con


anafilassi sistemica manifesteranno una anafilassi
bifasica

• Pertanto, tutti i pazienti che hanno presentato un


episodio di anafilassi sistemica devono essere
ospedalizzati e monitorati per 24 ore
ANAFILASSI PROTRATTA

• L’anafilassi protratta è quella condizione


caratterizzata dalla persistenza dei sintomi
respiratori e cardiovascolari dopo un episodio
acuto per più di un ora e fino ad un giorno
nonostante un adeguato regime terapeutico

• L’anafilassi protratta si verifica in circa il 25% dei


casi di anafilassi sistemica severa

• Circa il 25% dei casi di anafilassi indotta da


alimenti ha un andamento protratto
Complicanze ed Effetti Collaterali del
Trattamento Farmacologico della
Anafilassi
Farmaco Effetti Collaterali o Complicanze

Adrenalina Aritmie, Tachicardia, Ipertensione,


Tremore, Ansia
Ossigeno Nessuno
Aminofillina Aritmie, Nausea, Vomito, Convulsioni
Corticosteroidi Iperglicemia, Leucocitosi Neutrofila,
Ritenzione Sodica
Anti-H1 Secchezza delle Fauci, Sonnolenza,
Ritenzione Urinaria, Aritmie
Edema polmonare, Insufficienza
Soluzioni Polisaline
cardiaca
Glucagone
Fattori di Rischio per
l’Anafilassi Severa o Fatale

• Asma Bronchiale

• Assunzione di β -bloccanti

• Assunzione di ACE inibitori

• Malattie Cardiovascolari
Aspetti Medico-Legali in
Allergologia
Memorandum SIAIC

• Obbligo di predisporre
opportuni presidii ed
attrezzature terapeutiche in
considerazione della possibile
evenienza di reazioni pericolose
Materiale di Pronto Soccorso Necessario
Memorandum SIAIC

• Adrenalina: fiale da 1 ml di soluzione 1:1000, da


conservare a temperatura di circa 5°C ed al riparo
dalla luce
• Glucocorticoidi in fiale e.v. ed i.m.
• Antistaminici, anti-H1 ed anti-H2 in fiale

• Broncodilatatori (erogatori pressurizzati, fiale)


• Bombole di ossigeno
• Pallone di Ambu

• Eventuali altri presidii per la terapia dello shock