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Indagine su

unepidemia globale

Lo sviluppo storico
e le ricerche
sugli effetti a lungo termine
degli psicofarmaci
Robert Whitaker
Aprile 2013
La convinzione pi diffusa
Larrivo della clorpromazina nelluniverso
manicomiale, nel 1955, diede avvio, in
psichiatria, ad una rivoluzione paragonabile a
quella che era avvenuta, nella medicina
generale, con larrivo della penicillina.

Edward Shorter, A History of Psychiatry
I disabili per patologie psichiatriche
negli Stati Uniti, 1955-2007
(che ricevono assistenza economica, sotto forma di
pensioni di inabilit o di invalidit)
Fonte: Silverman, C. The Epidemiology of Depression (1968): 139. U.S. Social Security Administration
Reports, 1987-2007.
Le cifre della disabilit da patologie
psichiatriche, negli USA, nellera del Prozac
Milioni di adulti, da 18 a 66 anni
Fonte: U.S. Social Security Administration Reports, 1987-2010
Le cifre della disabilit da patologie
psichiatriche in Nuova Zelanda, 1998-2011
Adulti
Fonte: New Zealand Ministry of Social Development, National Benefits Factsheets, 2004-
2011.
Le cifre della disabilit da patologie
psichiatriche in Australia, 1990-2011
Adulti
Fonte: Australian Government, Characteristics of Disability Support Pension Recipients,
June 2011.
Le cifre della disabilit da patologie
psichiatriche e comportamentali in Islanda,
1990-2007
Numero di nuovi casi, per anno, per 100,000 abitanti
Fonte: Thoriacius, S. Increased incidence of disability due to mental and behavioural disorders in
Iceland, 1990-2007. J Ment Health (2010) 19: 176-83.
Nuovi Casi di Disabilit per Patologie
Psichiatriche in Danimarca
Fonte: Danish government, The Appeals Board, Statistics on Early Retirement.
Le domande che i dati sulla disabilit
spingono a porci, sugli psicofarmaci:

Quanto influenzano il decorso a lungo termine dei
disturbi mentali?
Contribuiscono ad aumentare le probabilit che le
persone con diagnosi psichiatriche abbiano
unevoluzione favorevole a lungo termine?
Oppure contribuiscono ad aumentare le probabilit
che esse abbiano un esito sfavorevole?



Gli antipsicotici:
una valutazione dei loro effetti
sullevoluzione a lungo termine
dei disturbi schizofrenici
Le evidenze relative agli antipsicotici
Utilizzo a breve termine

Gli antipsicotici riducono alcuni sintomi chiave di un
disturbo pi di quanto riesca a fare un placebo, nellarco
di sei settimane

Utilizzo a lungo termine

Negli studi sulla frequenza delle ricadute, quelli che
interrompono i farmaci hanno tassi di ricaduta pi elevati
di quelli che proseguono il trattamento.


Che cosa manca
nella letteratura scientifica?
A. Gli studi sulle ricadute riflettono solo i rischi associati alla
sospensione dei farmaci, anzich quelli riguardanti un ritorno
al decorso naturale del disturbo. Laumentato rischio di
ricadute pu essere riconducibile ai cambiamenti avvenuti a
livello cerebrale dopo lavvio di un trattamento antipsicotico.

B. Il dato sulle ricadute non ci offre alcuna prova convincente
rispetto allipotesi che gli antipsicotici possano migliorare
levoluzione a lungo termine della schizofrenia (e degli altri
disturbi psicotici), soprattutto sul piano degli esiti relativi al
funzionamento sociale.


La valutazione degli esiti a lungo-
termine della schizofrenia
Dopo 50 anni di neurolettici, siamo in grado di rispondere
a questa semplice domanda: i neurolettici sono efficaci nel
trattamento della schizofrenia? Se si considera
levoluzione a lungo-termine, non disponiamo, al
momento, di nessuna prova convincente in tal senso.

Se vogliamo fondare la psichiatria sulle evidenze di
efficacia, dobbiamo correre il rischio di guardare da
molto vicino ci che stato, a lungo, considerato un fatto
reale

Emmanuel Stip, European Psychiatry (2002)
Gli esiti della schizofrenia negli USA,
1945-1955
Tre anni dopo il primo ricovero al Warren State Hospital, il
73% dei pazienti ricoverati tra il 1946 ed il 1950 vivevano
nel proprio contesto sociale di provenienza.

Sei anni dopo il primo ricovero al Delaware State Hospital,
il 70% dei 216 pazienti ricoverati tra il 1948 ed il 1950
vivevano nel proprio contesto sociale di provenienza
Fonte: J Cole, Psychopharmacology (1959): 142, 386-7. R. Warner, Recovery from
Schizophrenia (1985): 74.
Il primo dato paradossale

Il primo studio di follow-up del NIMH (1967):

Dopo un anno, i pazienti che avevano ricevuto
un placebo, al primo ricovero, avevano minori
probabilit di essere nuovamente ricoverati
rispetto a coloro che avevano ricevuto un
trattamento con una delle tre fenotiazine

Fonte: Schooler, C. One year after discharge. Am J of Psychiatry 123 (1967):986-95.
Il punto di vista dei clinici
I pazienti venivano nuovamente ricoverati, con grande
frequenza, e questo fenomeno venne definito come
sindrome della porta girevole

Le recidive durante la somministrazione dei farmaci
sono di unintensit clinica maggiore rispetto a quella
che si riscontra nelle recidive di chi non assume
farmaci.

Se i pazienti hanno ricadute dopo la sospensione dei
farmaci, i sintomi psicotici tendono a persistere e ad
essere di maggiore gravit
Fonte: Gardos, G. Maintenance antipsychotic therapy: is the cure worse than the disease? American
Journal of Psychiatry 135 (1978: 1321-4.
La comparazione retrospettiva degli esiti tra
due coorti, prima e dopo larrivo dei neurolettici
Tassi di recidiva a 5 anni dalla dimissione

Coorte del 1947: 55%
Coorte del 1967: 69%

Esiti sul piano del funzionamento sociale

Coorte del 1947: il 76% viveva nel proprio contesto di
provenienza, a cinque anni dalla dimissione

Coorte del 1967: i pazienti della coorte erano molto pi
socialmente dipendenti, in termini di sussidi ed altre forme
di sostegno, rispetto alla coorte del 1947.
Fonte: Bockoven, J. Comparison of two five-year follow-up studies, Am J Psychiatry 132 (1975): 796-801.
Le conclusioni di Bockoven:

Piuttosto inaspettatamente, questi dati
suggeriscono che i farmaci psicotropi possono
essere considerati non indispensabili. Il loro
ampio utilizzo nella fase successiva alla
dimissione pu indurre una protratta
dipendenza sociale di molti di questi pazienti
Lo studio di Rappaport sugli esiti a tre anni
Uso dei farmaci
(in ospedale/
dopo la dimissione)
Numero di
Pazienti

Gravit finale
della patologia
( 1= esito ottimale;
7 = esito negativo)

Recidive di
ricovero


Nessun farmaco/
nessun farmaco
24 1.70 8%
Antipsicotico/
nessun farmaco
17 2.79 47%
Nessun farmaco/
antipsicotico
17 3.54 53%
Antipsicotico/
antipsicotico
22 3.51 73%
Fonte: Rappaport, M. Are there schizophrenics for whom drugs may be unnecessary or
contraindicated? Int Pharmacopsychiatry 13 (1978):100-11.
Le conclusioni di Rappaport:

i nostri risultati suggeriscono che i farmaci antipsicotici
non sono il trattamento di elezione, almeno per certi
pazienti, se lobiettivo il miglioramento clinico a lungo
termine. Molti pazienti non trattati farmacologicamente
durante il ricovero hanno mostrato, nel confronto con
coloro che avevano ricevuto clorpromazina durante il
ricovero, livelli di miglioramento superiori, un quadro
patologico successivo meno grave, un numero inferiore di
riospedalizzazioni e un livello di funzionamento sociale
pi elevato.
Il Progetto Soteria di Loren Mosher

Risultati:

A distanza di due anni, i pazienti di Soteria avevano
punteggi inferiori sulle scale sintomatologiche, un
numero pi basso di nuovi ricoveri e un migliore
adattamento sociale.

Sul piano dellutilizzo degli antipsicotici, il 42% dei
pazienti non aveva mai assunto farmaci, il 39% li
aveva usati temporaneamente, e solo il 19% li aveva
continuati per tutto il periodo di follow-up.
Fonte: Bola, J. Treatment of acute psychosis without neuroleptics. J Nerv Ment Disease
191 (2003):219-29.
Le conclusioni di Loren Mosher

Contrariamente allopinione pi diffusa, un uso
minimo di antipsicotici associati a un intervento
psicosociale specifico per i nuovi casi di
schizofrenia non sembra produrre alcun danno,
ma essere di beneficio crediamo che vada
riesaminato il rapporto tra rischi e benefici nella
pratica abituale di trattare farmacologicamente
tutti i primi episodi di psicosi
Lo studio NIMH di Carpenter, 1977
Risultati

I pazienti senza farmaci erano stati dimessi prima di
quelli in terapia farmacologica.

Dopo un anno, solo il 35% dei pazienti senza farmaci
avevano avuto una ricaduta, dopo la dimissione, mentre
tra i soggetti trattati la percentuale era del 45%.

I pazienti senza farmaci presentavano anche un numero
minore di crisi depressive, di appiattimento emotivo e di
rallentamento motorio

Fonte: Carpenter, W. The treatment of acute schizophrenia without drugs. Am J Psychiatry 134
(1977):14-20.
Carpenter e McGlashan sollevano un problema:

Non c dubbio che, una volta avviata una terapia
farmacologica, i pazienti appaiono meno vulnerabili alle
ricadute se proseguono il trattamento. Ma se questi
pazienti non fossero mai stati trattati con i farmaci nella
fase iniziale del disturbo?... A nostro giudizio, va
considerata la possibilit che i farmaci antipsicotici
possano rendere alcuni pazienti schizofrenici pi
vulnerabili a future ricadute rispetto al corso naturale
della malattia
Fonte: Carpenter, W. The treatment of acute schizophrenia without drugs. Am J Psychiatry 134
(1977):14-20.
La teoria della Ipersensibilit alla Dopamina
Come funziona la dopamina prima dellantipsicotico
Neurone
presinaptico
Dopamina
Recettori della
dopamina
Neurone Postsinaptico
Come funziona la dopamina dopo lantipsicotico
Il cervello
aumenta i recettori
per compensare
il blocco
Dopamina
Neurone presinaptico
Lantipsicotico
blocca i recettori
Neurone postsinaptico
La teoria della Ipersensibilit alla Dopamina
I neurolettici possono indurre unipersensibilit alla
dopamina che determina sia sintomi discinetici sia
sintomi psicotici. Di conseguenza, la tendenza alle
ricadute in un paziente che ha sviluppato questa
ipersensibilit favorita dal normale decorso della
malattia.

Guy Chouinard and Barry Jones,
McGill University

Fonte: Chouinard, G. Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis, Am J Psychiatry 135
(1978): 1409-10; and Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis, Am J Psychiatry 137
(1980): 16-20.
Studi con la risonanza magnetica
nei macachi
Dati:

Nei macachi, il trattamento con aloperidolo od
olanzapina per un periodo variabile dai 17 ai 27 mesi
ha portato ad una riduzione dell8-11% del peso
medio del cervello fresco rispetto ai controlli.

Le differenze (sul piano del peso e del volume
cerebrale) sono state rilevate in tutte le principali
regioni cerebrali, anche se sono apparse pi spiccate
nelle regioni frontali e parietali.
Fonte: Dorph-Petersen. The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size
before and after tissue fixation. Neuropsychopharmaology (2005) 30: 1649-1661.
Gli studi con la Risonanza Magnetica di
Nancy Andreasen

Nel 2003, Nancy Andreasen defin la
schizofrenia un disturbo neuroevolutivo
progressivo caratterizzato da una
progressiva riduzione del volume della
sostanza bianca nel lobo frontale Questa
diminuzione del volume cerebrale era stato
registrato grazie alla Risonanza Magnetica.
Fonte: Ho, B. Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome. Arch
Gen Psych 60 (2003):585-94.
Nel 2003 e nel 2005, la Andreasen ha
segnalato che questa riduzione del volume
cerebrale associata ad un peggioramento
dei sintomi negativi, ad una maggiore
compromissione del funzionamento sociale e,
dopo cinque anni, ad un deterioramento
cognitivo.
Fonte: Ho, B. Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome.
Arch Gen Psych 60 (2003):585-94. Andreasen, N. Longitudinal changes in neurocognition during the
first decade of schizophrenia illness. International Congress on Schizophrenia Research (2005):348.
Nel 2011, la Andreasen ha segnalato che
questa riduzione del volume cerebrale
riconducibile ai farmaci. Sia i tipici che gli atipici
(compresa la clozapina), sono associati a una
riduzione di volume dei tessuti cerebrali, sia per
la sostanza bianca che per la grigia. La gravit
della patologia e labuso di sostanze hanno un
effetto minimo o nullo sui volumi cerebrali.
Ho, B. Long-term antipsychotic treatment and brain volumes. Arch Gen Psychiatry 68 (2011):128-
37.
Gli studi tranculturali dellOMS
degli anni 70 ed 80 - 1
In entrambi gli studi, che valutavano gli esiti dopo due e
cinque anni, i pazienti dei tre paesi in via di sviluppo
mostravano unevoluzione ed un esito decisamente pi
favorevoli

I ricercatori dellOMS trassero la conclusione che vivere in
un paese sviluppato rappresentava un predittore fortemente
negativo rispetto alla possibilit di una completa remissione.

Hanno segnalato, inoltre, che i pazienti dei paesi in via di
sviluppo avevano esiti straordinariamente positivi sul piano
del reinserimento sociale.
Fonte: Jablensky, A. Schizophrenia, manifestations, incidence and course in different cultures. Psychological Medicine 20,
monograph (1992):1-95.
Luso di antipsicotici:

Solo il 16% dei pazienti proseguivano il trattamento nei
paesi in via di sviluppo, contro il 61% dei pazienti nei paesi
ricchi.

Il follow-up a 15 e 20 anni:

Le differenze sul piano dellesito si sono mantenute, a
livello di stato di salute generale, di sintomatologia, di
disabilit e di funzionamento sociale. Nei paesi in via di
sviluppo il 53% dei pazienti schizofrenici non avevano pi
avuto alcuna ricaduta ed il 73% aveva un lavoro.
Fonte: Jablensky, A. Schizophrenia, manifestations, incidence and course in different cultures. Psychological Medicine 20, monograph
(1992):1-95. See table on page 64 for medication usage. For followup, see Hopper, K. Revisiting the developed versus developing
country distinction in course and outcome in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 26 (2000):835-46.
Gli studi tranculturali dellOMS
degli anni 70 ed 80 - 2
Ipotesi in conflitto: quali sono i predittori di esito
negli studi osservazionali a lungo termine?
Se fosse giusta la convinzione pi diffusa, sarebbero i
pazienti in trattamento farmacologico ad avere
unevoluzione decisamente migliore.

Se invece gli studi appena menzionati hanno ragione, i
pazienti in terapia farmacologica vanno incontro, nel
complesso, ad una evoluzione caratterizzata da sintomi
persistenti ed esiti peggiori.
Lo studio di Martin Harrow sullevoluzione a
lungo termine dei pazienti psicotici
Pazienti coinvolti:

64 pazienti schizofrenici
81 pazienti con altri disturbi psicotici

Et media di 22.9 anni al momento del primo ricovero

Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.
Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Sintomi ansiosi nei pazienti con
diagnosi di schizofrenia
Fonte: Harrow M. Do all schizophrenia patients need antipsychotic treatment continuously throughout their lifetime? A 20-year
longtitudinal study. Psychological Medicine, (2012):1-11.
Percentuale
con ansia
elevata
Senza antipsicotici Con antipsicotici
Funzionamento cognitivo nei pazienti con
diagnosi di schizofrenia
Source: Harrow M. Do all schizophrenia patients need antipsychotic treatment continuously throughout their lifetime? A
20-year longtitudinal study. Psychological Medicine, (2012):1-11.
Punteggi
pensiero
astratto
Migliori
Peggiori
Senza antipsicotici Con antipsicotici
Sintomi psicotici a lungo termine in
pazienti con diagnosi di schizofrenia
Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.
Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Senza antipsicotici Con antipsicotici
Livelli di adattamento sociale dei
pazienti con diagnosi di schizofrenia
Esiti
peggiori
Esiti
migliori
Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.
Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Senza antipsicotici
Con antipsicotici
Tassi di guarigione a lungo termine dei
pazienti con diagnosi di schizofrenia
Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.
Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Senza antipsicotici
Con antipsicotici
Andamento degli esiti
nello studio di Harrow
Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.
Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Con antipsicotici
Senza antipsicotici
Guariti
Discreti Esiti sfavorevoli
La mia conclusione che i pazienti
schizofrenici che fanno a meno dei farmaci
per un lungo periodo di tempo hanno un
grado di funzionamento globale
significativamente migliore di coloro che
assumono regolarmente antipsicotici.

Martin Harrow, Meeting Annuale dellAmerican
Psychiatric Association, 2008
Livelli di adattamento sociale dei pazienti con
altri disturbi psicotici
Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications.
Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Con antipsicotici
Esiti
peggiori
Esiti
migliori
Senza antipsicotici
Livelli di adattamento sociale
di tutti i pazienti psicotici
Schizofrenia - farmaci
Schizofrenia senza
farmaci
Altri disturbi - farmaci
Altri disturbi senza
farmaci
Fonte: Harrow M. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on
antipsychotic medications. Journal of Nervous and Mental Disease 195 (2007):406-14.
Esiti
peggiori
Esiti
migliori
Ripensare luso degli antipsicotici: che cosa ci
dicono le evidenze scientifiche sul modo
migliore di favorire la guarigione?
La mia opinione personale:

Evitare il ricorso immediato agli antipsicotici
per capire quali siano le persone che possono
migliorare e guarire senza farne uso.

Ridurre al minimo il loro utilizzo a lungo
termine.
Gli esiti possibili con un utilizzo selettivo
degli antipsicotici
Esiti a lungo termine nei pazienti al primo episodio psicotico trattati con
la terapia del dialogo aperto nella Lapponia Occidentale, in Finlandia
Un invito a ripensare
luso degli antipsicotici
E arrivato il momento di riconsiderare il principio secondo
cui gli antipsicotici debbano essere sempre la prima scelta
nel trattamento delle persone con un episodio psicotico.
Non si tratta di un urlo selvaggio dalla foresta, ma di
unopinione presa in considerazione da importanti
ricercatori . Ci sono evidenze scientifiche sempre pi
convincenti che ci dicono che, se consideriamo gli effetti
avversi degli antipsicotici, il gioco per esprimerci in
modo semplice non vale la candela.
Peter Tyrer, Editor
British Journal of Psychiatry, August 2012