Acuaporinas

Relevancia fisiolgica y estructural como canal doble de

agua y iones
Introduccin
Se ha asumido que las acuaporinas son
selectivas solo para el agua, y las
acuagliceroporinas son aceptadas como el
transportador de agua y solutos pequeos
sin carga como el glicerol.
Los canales dobles de iones y agua son de
inters para la comprensin de la
modulacin de los gradientes de fluidos
transmembrana, la regulacin del volumen, y
la posible transduccin de seales en los
tejidos que expresan clases de acuaporinas
que tienen la capacidad de doble funcin.
Canales Inicos de acuaporinas
Las acuaporinas (AQPs) forman parte
de una gran familia de protenas
principales intrnsecas, MIP.
Los mecanismos de activacin, los
determinantes moleculares de
propiedades funcionales y selectividad
inica difieren entre tipos de canales
inicos de acuaporinas
Aquaporin-0, el canal MIP del
cristalino
AQP0 el principal componente proteico de
las uniones aisladas del cristalino, cuando
se reconstituye en bicapas se ha
demostrado que tiene actividad de canal
inico.
El canal de iones es sensible al voltaje y
al pH, abierto a pH cido y que tiende a
cerrar de forma permanente a pH neutro a
una amplitud de corriente comparable a la
de bicapas de control.
Acuaporina 1
AQP1 en el ser humano es un canal de
agua y funciona como un canal
monovalente no selectivo de cationes
cuando es activado por GMPc
intracelular.
El poro central AQP1 est revestida por
los residuos de barrera hidrfobiica
(valina 50, y leucinas 54, 170, y 174;
humana AQP1) ubicados en los
dominios transmembrana segundo y
quinto, M2 y M5.
Anlisis de la estructura de cristal
posterior mostr claramente que AQP1
forma una estructura tetramrica, y
cada molcula tiene un poro de
transporte de agua central en el que la
secuencia Asn-Pro-Ala (NPA) residen
cerca de la parte ms estrecha del
poro, una observacin que confirma
bsicamente el modelo de reloj de
arena.
Drosophila Big Brain
Drosophila Big Brain (BIB) expresado en
ovocitos es un canal de catin monovalente
reversible activada por la sealizacin de la
tirosina quinasa sin ninguna actividad de
canal de agua apreciable.
Las mutaciones de prdida de funcin de
BIB resulta un exceso de los precursores
neuronales en el sistema nervioso
embrionario y una reduccin en el nmero
de clulas de la epidermis, clasificndolo
como uno de los genes neurognicos
Acuaporina 6
AQP6 de mamfero expresado en ovocitos
muestra una conductancia de un solo canal
intermedio
Se encuentra principalmente en el tbulo
colector renal, aunque ha sido hallada en otros
tejidos, principalmente epiteliales. Su expresin
en rin est limita a las clulas intercaladas, en
las cuales se encuentra en vesculas
intracelulares, colocalizada con H+-ATPasa, las
cuales pueden
incorporarse a la membrana por un estmulo
desconocido.
Bases moleculares de los
canales inicos Acuaporinas,
compuertas y conductancia
El Poro central inico
El poro central podra no ser la nica
va permeable a iones para las clases
de acuaporinas conductoras de iones.
El bucle B forma parte de la mitad
intracelular del poro dentro de la
subunidad que se asocia tpicamente
con la funcin de canal de agua en
otros AQPs.
Funcin del carboxilo terminal
como dominio modulador:
El dominio carboxilo terminal se ha
sugerido para modular la actividad del
canal de iones de acuaporina en AQP1
y BIB.
En AQP1, un patrn de aminocidos en
el dominio carboxilo terminal parece
imitar algunos residuos clave que se
han asociado con selectividad de unin
GMPc a las cGMP fosfodiesterasas.
La Mutagnesis dirigida al sitio de
estos residuos en AQP1 disminuy la
magnitud de la conductancia inica
activada por GMPc.
Los agentes farmacolgicos que
inducen la desfosforilacin de tirosina
en el extremo C-terminal, previenen la
activacin de los canales, mientras que
los agentes que aumentan el estado
fosforilado de tirosina promueven a la
activacin de los canales.

El papel del bucle D como un
dominio de compuerta
El bucle D entre el cuarto y el quinto dominio
transmembrana M4 y M5 se ha relacionado con la
compuerta inica de conductancia en AQP1.
El Bucle D ha sido implicado en acuaporinas vegetales
y animales como importante en la compuerta de
funciones de canal por varios factores tales como la
unin de ligandos intracelulares, fosforilacin, y el pH.
En AQP1, las mutaciones en bucle D que interfieren con
la activacin de canales de iones tienen relativamente
poco efecto sobre la actividad del canal de agua, lo que
sugiere que la funcin del canal inico en AQP1 ha sido
seleccionada positivamente y es probable que sea
fisiolgicamente relevante.

Acuaporina 2
Acuaporinas 2 (AQP2) es un canal de agua
regulado por vasopresina que determina la
permeabilidad al agua del conducto colector
del rin.
la vasopresina reduce el flujo de la orina
mediante el aumento de la permeabilidad de
la nefrona distal al agua, estimulando as la
reabsorcin de agua desde el lumen hacia el
intersticio, lo que resulta en una mayor
concentracin de la orina.
Si AQP2 es el canal de agua regulada
por vasopresina de los conductos
colectores, se puede esperar que las
mutaciones en el gen AQP2 causaran
una enfermedad hereditaria humana, la
diabetes inspida nefrognica (NDI) en
la que los pacientes no pueden
concentrar la orina
Estructura y Funcin
La caracterstica general del monmero AQP2 se
asemeja a la de AQP1, lo que indica que la
estructura de AQP2 es consistente con el modelo de
reloj de arena.
Estudios funcionales han demostrado que la
permeabilidad al agua de AQP2 es muy alta, en el
mismo rango que AQP1.
La conductancia de AQP2 es casi insignificante, lo
que impide una posible penetracin de protones a
travs de AQP2. Esta caracterstica es importante
en los conductos colectores del rin, porque los
conductos colectores debe mantener una gradiente
de protones empinada en circunstancias normales.
Del mismo modo, permeabilidades de
AQP2 a glicerol y urea son
insignificantes, lo que sugiere que es
un transportador especfico de agua
altamente selectivo.

AQP2 es un actor clave en la
concentracin de la orina. En respuesta
a la hiperosmolaridad de suero, la
vasopresina se libera de la glndula
pituitaria a la circulacin sistmica. La
vasopresina se une a su receptor de
tipo 2 (V2R) que se encuentra en la
membrana basolateral de las clulas
principales del conducto colector
y la unin desencadena el trfico de
AQP2 entre la membrana apical y
vesculas intracelulares provoca un
aumento de AQP2 en la membrana
apical que permite que se eleve la
permeabilidad de la membrana al agua.
Adems de este papel fisiolgico bien
establecido de AQP2 en el rin, otras
posibilidades fuera el rin han sido
implicados.

Funciones fuera de los Riones
AQP2 se expresa en el odo interno y
de los rganos reproductivos
masculinos, lo que implica posibles
funciones en estos rganos. En el odo
interno, AQP2 se encuentra en las
estructuras de membrana que bordean
el saco endoplsmico en ratas y seres
humanos, lo que sugiere que AQP2
juega un papel activo en la
homeostasis de la endolinfa.
AQP2 puede estar implicado en la fertilidad
masculina normal.
AQP2 por inmunotincin muestra la
expresin en las clulas principales de la
porcin distal del conducto deferente de la
rata. Los conductos deferentes se derivan
del conducto de Wolff durante la
embriognesis y es parte del sistema de
conductos excretores responsable del
transporte, el almacenamiento y la
maduracin de los espermatozoides.
Regulacin de la AQP2
La regulacin de la permeabilidad al
agua de las clulas de los conductos
de colectores es obligatoria para el
mantenimiento adecuado de equilibrio
de agua en el cuerpo. La mayor parte
de este ajuste est mediada por el
trfico de AQP2 entre la membrana de
la superficie celular luminal y las
vesculas de almacenamiento
subapicales intracelulares.
Sntesis de la Protena
Fosforilacin
Complejo de la protena vinculante y
la translocacin
Endocitosis y degradacin
La actividad del canal de cada
molcula de AQP2

Acuaporinas como blanco de
frmacos en el Rin:
El rin es el principal rgano
encargado de regular el equilibrio de
agua fisiolgica, y es donde se
comprende mejor la funcin AQP.
En la Diabetes inspida nefrognica (NDI) a menudo
se caracteriza por bajos niveles expresivos de AQP2
y correspondientemente alta produccin de orina
diluida. Tpicamente, el NDI es causada por
perturbaciones en la expresin o mutaciones en el
receptor de la vasopresina V2 ,sin embargo, tambin
se sugiri que las mutaciones a AQP2 podran estar
implicados en la etiologa de algunas variantes NDI,
a pesar de la produccin de AVP por lo dems
normal y la funcin del receptor V2. Mientras que la
mayora (90%) de los casos NDI congnitas parece
estar relacionada a AVP o de su receptor, las
mutaciones de AQP2 que causan NDI se
caracterizan tanto recesivas y dominantes
Adems de NDI, AQP2 parece estar implicada en
condiciones clnicas asociadas con la retencin de
agua, tales como la insuficiencia cardaca
congestiva y la cirrosis heptica, as como durante el
embarazo.
All, se observaron aumentos significativos en AQP2
y su expresin en la membrana apical de las clulas
principales.
En estos casos, los inhibidores directos AQP2
pueden mostrar beneficio clnico, y ofrecer una
alternativa a la orientacin de la va del receptor
AVP/V2.
Gracias