Prof. Dr.

Abelardo Garca de Lorenzo y Mateos

Ctedra de Medicina Crtica y Metabolismo
Estrs Metablico
[Metabolismo en la Agresin]
Post agresin, y sin una estricta relacin
con su etiologa, se produce una
respuesta inflamatoria

Esta respuesta inflamatoria est mediada por

las citocinas
la activacin de los monocitos
la expresin del factor tisular
las clulas endoteliales (NO)
las hormonas
las molculas de adhesin
TEORA DE LA EXPRESIN DE LOS
SISTEMAS FUNCIONALES
Aller MA et al. Exp Biol Med 2004
Sistemas Funcionales
Durante la evolucin de las fases Nerviosas
e Inmunes de la respuesta inflamatoria el
organismo sufre una progresiva
deconstrucccin con depleccin de los
depsitos de HdC, lipidos y proteinas, as
como una disfuncin progresiva y mltiple
(con ulterior fracaso) del epitelio
especializado.
El individuo se destruye a si mismo
Se acelera la diferenciacin
epitelial
El catabolismo proporciona
substratos

Estrs
Caractersticas
Puntos de referencia
Simpato-adrenal

Hipotalamo-pituitario-adrenal
Adrenalina, noradrenalina


ACTH, cortisol
Inflamatorio



Infeccioso
Citocinas, ubiquitina-proteasoma, receptores
antagonistas de las citocinas, receptores
solubles de las citocinas, proteinas de fase
aguda, proteina C-reactiva, funcin de las
clulas inmunes, activacin de los
marcadores de la clulas inmunes, tests
funcionales de inmunidad
Bacterias, virus y hongos, endotoxinas, sepsis
Oxidativo
Especies reactivas de oxgeno, NO, enzimas
ex: superoxido dismutasa, nutrientes antioxidantes
Nutricional
Marcadores nutricionales: antropomtricos,
bioqumicos, metablicos, proteinas de corta
vida media plasmtica
1
2
3
La activacin del eje
hipotalmico-pituitario-
adrenal y del sistema
nervioso simptico se
asocia con una alta
secrecin de hormonas
adrenales, particularmente
la adrenalina y los
glucocorticoides
1
Post agresin
Inflamacin y activacin del sistema inmune con nfasis en la
tormenta citocnica
Citocinas Pro-inflamatorias
TNF-
IL-6, IL-1, IL-2, IL-12
IFN-

Citocinas Anti-inflamatorias
IL-4, IL-10, IL-13
Inhibicin de los receptores citocnicos
pro-inflamatorios
IL-6
IL-10
TNF
IL-1
2
AGRESION
Estrs Metablico
H
2
O
2

H
2
O
OH
ROS
Peroxidacin lipdica
Inactivacin enzimtica
Alteracin Redox
Alteracin gentica
Cadena respiratoria mitocondrial
Actividad Na
+
/K
+
/ATP-asa de membrana
Canales de Na
El estrs oxidativo, incluyendo las especies
reactivas de oxgeno y los antioxidantes
3
Cambios Fisiolgicos METABOLICOS Asociados a la
Respuesta al Estrs

Respuesta

Beneficio Fisiolgico
Catabolismo Proteico Asegura la disponibilidad de substratos para
la respuesta de fase aguda, neoglucognesis,
cicatrizacin y funcin inmune
Hiperglucemia Asegura la disponibilidad de substratos
Lipolisis Asegura la disponibilidad de substratos

Respuesta

Riesgo Fisiolgico Potencial
Catabolismo Proteico Prdida tisular funcional
Hipoalbuminemia
Hiperglucemia Hiperglucemia
Disfuncin inmune
Diuresis osmtica
Hiperosmolaridad
Glicosilacin proteica
Lipolisis Hipertrigliceridemia
Hipocolesterolemia
AGRESIN
RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA
ALTERACIN EN LA HOMEOSTASIS
SIRS
MOD/MOF
Fase I
Fase II
Fase III
Higado
GI
Metabolico
Endocrino Corazn Pulmon Renal
Cerebro
RESPUESTA LOCAL
Citocinas
Macrofagos Cels. Endoteliales
Hematologico
Sistema Metablico
Conjunto de rganos y estructuras que
pueden proporcionar substratos y
energa al organismo

Hgado
Msculo
Depsitos de grasa
Rin & tracto GI
otros
DMO/FMO Metablico
Incapacidad de proporcionar substratos y
energa para la funcin celular y orgnica

Incapacidad progresiva para la utilizacin
de glucosa, grasa, aminocidos y micro-
nutrientes como substratos energticos

Muerte
Alteraciones en Metabolismo de
los Nutrientes

Elevacin en el Gasto Energtico

Catabolismo & alteracin en el patrn
plasma-msculo de aminocidos
Hiperglucemia con RI
Lipolisis, hiper-trigliceridemia, hipo-
colesterolemia y alteracin en el patrn
plasmtico de AGs


Gasto Energtico en la Agresin
% sobre necesidades habituales
-20 0 20 40 60 80
Ayuno
Ciruga
Sepsis
TCE
PoliTrauma
Quemado
Trauma oseo
Mantenimiento de la respuesta de las
protenas de fase aguda con Sntesis Proteica
Heptica Acelerada
Prdida de peso corporal (prdida del 10-20 % de las
proteinas corporales) por autocanibalismo
La mayor parte de esa prdida se debe a
depleccin de msculo esquletico



Respuesta al Estres - Proteinas

Sndrome
resistencia
anablica
+
Regulacin
inversa

Citocinas, hormonas,
edad, inmovilidad .
Desproporcionada degradacin muscular con
consumo de ATP

+
En los pacientes traumatizados crticos la
prdida de N es de 150 g a 250 (TCE) en
los 10 primeros das.

En quemados (cubiertos) se estima en
170 g

En spticos, 70-90 g

Desequilibrio en el patrn de AAs:

o Bajo nivel plasmtico y muscular de
Isoleucina, Valina, Triptfano, Treonina,
Glutamina, Asprtico & Taurina
o Hiperaminoaciduria
Hipercatabolismo
Das
g N
Tercer da
marcada proteolisis (muscular) que excede a la sntesis
proteica (hgado, herida y sistema inmune)
Prdida de Masa Magra (LBM) y Evolucin ?
Cambios metablicos secuenciales post induccin de
SIRS en pacientes con Sepsis Severa o Trauma
Cerrado Grave

Aumento en el REE: pico a los 4-5 das
Contina durante 9-12 das (puede llegar a los 21 das)
Prdida del 16 % de la protenas corporales totales en
los primeros 21 das (67 % procede del msculo)
Mecanismo?: no son exactamente las citocinas pro-
inflamatoras

Catabolismo
Consequencias
Morbilidad & Mortalidad
Tiempo en ventilacin mecnica
Duracin del ingreso en UCI
Duracin de la estancia hospitalaria
Calidad de vida al alta
AGRESION
DEPRIVACIN
PROTEICA
INFECCIN
LOCAL
SEPSIS NEUMONA
ATELECTASIA
DEPRIVACIN
PROTEICA
DEBILITAMIENTO
MUSCULATURA
RESPIRATORIA
Respuesta al Estrs Hidratos de Carbono

Aumentada produccin heptica de glucosa:
AAs + glicerol + lactato (Cori)
Resistencia a la insulina (perifrica)

Glucagon
Catecolaminas + glucocorticoides
Resistancia a la Insulina
Hiperglucemia con Hiperinsulinemia
Reduccin transitoria en la sensibilidad a la
insulina con afectacin del sistema de transporte
Grado de reduccin = Magnitud de la agresin
No relacin directa con el glucagon, cortisol
Localizacin: Msculo + [hgado]
Inicio de la seal de
transduccin:
I + IR
autofosforilacion
activacin
P13K: phosphoinositol 3-kinase
PK: proteinkinase
Resistencia a la Insulina
Consecuencias
Hiperglucemia, glucosuria, situacin hiperosmolar
VCO
2
, aumento del trabajo respiratorio
Catabolismo, empleo de los AAs neoglucognicos, bajo
nivel de Igs (glicosilacin de las proteinas)
Neuropatas perifricas
Aumento de la lesin neural post-isqumica
Esteatosis heptica
Inmunosupresin

Adherencia
Quimiotaxis
Fagocitosis
Estrs oxidativo
Actividad microbicida
Glicosilacin inmunoglobulinas y complemento




Hyperglycemia: an
independent marker of
in-hospital mortality in
patients with
undiagnosed diabetes

Umpierrez GE, Isaacs SD,
Bazargan N, You X, Thaler
LM, Kitabchi AE

J Clin Endocrinol Metab 2002;
87: 9788

Garca de Lorenzo A et al. Br J Nut 2005
Quemados Crticos
Hormonas catablicas (estimulacin 2-adrenrgica
inducida por la epinefina) + TNF
bloqueo del efecto de la insulina
inhibicin de la LPL + ACoA carboxilasa + sintetasas
Lipolisis
Aumento en la hidrlisis de TGs y liberacin de glicerol y AGs
Respuesta al Estres Lpidos
Esteve E, et al. Dyslipemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism. Clin Nutr 2005; 24:16-31
CHARACTERISTICS OF PATIENTS AT PARTICULAR RISK OF POOR LIPID CLEARANCE
Critically ill including, multi-organ failure
Sepsis
Burn
Overweight or obese
Renal impairment
Diabetes mellitus or insulin resintant
Hepatic disease
Hyperlipidemia

Maximum lipid elimination capacity is about 3.8 g lipid/kg per 24 h
[at low lipid emulsion concentrations the elimination rate is dependent upon the lipoprotein lipase concentration]
Crook MA. Lipid clearance and total parenteral nutrition: The importance of monitoring plasma lipids. Nutrition 2000; 16:774-5
Agresin [grado]
Fracaso Renal Agudo
Lpidos exgenos: NP, NE, velocidad de
infusin y/o sedacin
Pancreatitis
Alteraciones en la coagulacin
Hiperlipidemia I & V
Otras
Hiper-Trigliceridemia Plasmtica
Clinical implications (DELAWARE score)

ALAT
C-reactive protein
Cholesterol
Creatinine kinase MB
Leukocytes
Potassium
Thrombocytes
Triglycerides
Age

Stachon A, Becker A, Holland-Letz T, et al. Estimation of the mortality risk of surgical intensive care patients based on routine laboratory parameters
Eur Surg Res 2008; 40:263-72
Reduccin en el HDL-colesterol y en el
colesterol total

El HDL tiene propiedades anti-inflamatorias y se
consume en algunos procesos inmunes
(disminuye la degranulacin de los leucocitos e inhibe la
actividad citoltica del complejo C5b-9)
Colesterol
cidos Grasos
Aumento en la oxidacin de los AGs
Especifico patrn plasmtico
Perfil de cidos grasos esenciales que mimetiza
el de la depleccin

18:2n-6
Linoleico

19.5 0.8

24.2 3.0
20:4n-6
Araquidonico

7.9 0.5

14.5 1.8
18:1n-9
Oleico

12.5 0.9

9.6 0.96
agresin
vn
Alteracin en el Metabolismo Lipdico
Consecuencias
Hiperlipidemia
Alteracin de la funcin inmune
Se debe monitorizar a los pacientes hipermetablicos
en parmetros de tolerancia al aporte de lpidos,
especialmente se estos se aportan en exceso

Contribuir con aminocidos (hgado y lesiones locales)
Aumento en los precursores de la neoglucognesis
heptica
Aporte de cidos grasos como fuente energtica
Movilizacin de energa y substratos, desde la masa magra y
los depsitos de grasa, para hacer frente:
inflamacin, funcin inmune y cicatrizacin
Fin de la respuesta metablica post-agresin
Estrs metablico. Categoras
Grado de Estrs
1 2 3
N orina g/d 5-10 10-15 > 15
Glucemia mg/dl 125 25 150 50 200 50
Indice de VO
2

ml/mn/m
2
130 10 140 10 160 10
Resistencia a Insulina No Si/No Si
RQ? 0,85 0,85 0,85-1
Resumen
Aumento en el gasto energtico
Elevada excreta urinaria de nitrgeno
Alterado patrn -plasmtico y muscular- de AAs
Movilizacin de AGs y TGs
Bajo HDL-colesterol
Alterado patrn plasmtico de cidos grasos
Moderada cetosis
Hiperglucemia con hiperinsulinemia
Acidosis lctica
Hipervolemia (Na - H
2
O)
Prdidas urinarias de P, K, Mg y Zn

REEVALUAR !!!

Siempre Igual ?

Fase ebb
Fase Flow

Siempre Igual ?
Incidencias Clnicas
Mensajes clave
El estrs se define sensu lato como una disrupcin de la
homeostasis
La respuesta al estrs es un fenmeno til. Sin embargo,
si se descontrola, conduce al auto-canibalismo, disfuncin
orgnica, fracaso orgnico y muerte

La respuesta a la agresin conlleva hipermetabolismo y
catabolismo
La respuesta inflamatoria condiciona resistencia a la insulina,
hiperglucemia y alteraciones en el metabolismo lipdico