Toxicologia de contaminantes qumicos

Claudia Regina dos Santos

crs@usp.br

O que voc entende por Toxicologia?

Quais so possveis causas de intoxicao no
ambiente de trabalho?

INTRODUO TOXICOLOGIA

Objeto de Estudo
Toxicologia
Substncia qumica - Organismo vivo
Conceitos
Agente txico, toxicante, xenobitico
Produz efeito nocivo
Toxicidade
Potencial de produzir efeito
Intoxicao
Sinais e sintomas

TOXICOLOGIA

ORGANISMO
EFEITO
AGENTE TXICO
TOXICOLOGIA
CINCIA MULTIDISCIPLINAR
Toxicologia
Biologia
Epidemiologia
Qumicas
Ecologia
Outras...
Histopatologia
Fisiologia
Patologia
Bioqumica
Histria da Toxicologia
Idade Antiga

Egito - Idia divina de veneno
Ebers papirus (1500aC)

Grcia - Idia Mdica Legal
Scrates (470-399)
Hipcrates (400aC)
Theophrastus (Pai da Farmcia)

Roma - Idia Criminal, Poltica
Midrdates - Combate individual
Lex Cornelia (82aC) - Lei
Histria da Toxicologia
Idade Mdia

Homicdios
Maimondes (1135-1204)
Venenos e seus antdotos (1198)

Itlia - Apogeu dos envenenamentos
Cosmticos a base de arsnio

Frana
Teste em crianas
Punio envenenadores profissionais (Luis XIV)
Histria da Toxicologia
Idade Mdia

Renascena
Paracelsus (1493-1541)
Idade mdica cientfica
Experimentao
Propriedades teraputicas e txicas
Relao com a dose

Revoluo industrial (1775)
Sinais iniciais de Doenas Ocupacionais
Histria da Toxicologia
Idade Moderna / Contempornea

Fase Cientfica
Orfila (1787-1853)
Pai da Toxicologia (Traite de toxicologie)
Toxicologia forense

Anlises Toxicolgicas
Estudos de mecanismos de ao
Novos txicos e antdotos

Aps a Segunda Guerra Mundial
Desenvolvimento extraordinrio
Finalidades
Avaliao de risco;
Medidas de segurana;
Preveno

reas
Alimentos - aditivos e contaminantes
Ambiental - macroambiente
Medicamentos
Social - drogas de abuso
Ocupacional - ambiente de trabalho
Agentes causadores de doenas ocupacionais

Fsicos

Biolgicos

Ergonmicos

QUMICOS




Agentes Qumicos
Portaria 25 (alterou NR-9)
Substncias, compostos ou produtos que
possam penetrar no organismo pela via
respiratria, nas formas de poeiras, fumos,
nvoas, neblinas, gases ou vapores, ou que
pela natureza da atividade da exposio,
possam ter contato ou serem absorvidos pelo
organismo atravs da pele ou por ingesto
NO EXISTE SUBSTNCIA QUMICA INCUA.
EXISTEM MANEIRAS SEGURAS DE
UTILIZ-LAS, DENTRO DE CERTAS CONDIES
DE EXPOSIO.

Contaminantes atmosfricos
Estado fsico
Gases e vapores
Poeiras, fumos, fumaas e nvoas

Aerosis

Disperso no estado gasoso, fase dispersa de partculas
lquidas ou slidas
Ateno para TEMPO DE PERMANNCIA


ORIGEM
Disperso - desintegrao mecnica
Condensao
Classificao dos aerosis
Poeiras
dimetro maior que 1m (at 100m);
desintegrao mecnica;
manuseio nos processos industriais.

Fumos
dimetro menor que 1m;
a partir de reaes de condensao, combusto,
sublimao ou reaes qumicas;
partcula formada diferente do material de
origem.

Fumaas
dimetro menor que 1m;
combusto incompleta.

Nvoas
dimetro entre 0,1 e 100m;
condensao de partculas lquidas.


Fases da intoxicao
I. Exposio
Dose
Via de administrao
Tempo e freqncia
Caractersticas fsico-qumicas
Susceptibilidade individual

II. Toxicocintica

III. Toxicodinmica

IV. Clnica

CARACTERSTICAS DA EXPOSIO
Aparecimento e intensidade da intoxicao

Dose - relao direta

Via de administrao - diferenas na absoro

Tempo e freqncia das exposio
Benzeno - curto prazo - neurotxico
longo prazo - mielotxico

Caractersticas fsico-qumicas
Lipossolubilidade,
Volatilidade,
Tamanho das partculas

Susceptibilidade individual
Idade - idosos e crianas

Sexo - hormnios

Estado nutricional obesos, deficientes em protenas

Caractersticas genticas

Patologias - nefropatias e hepatopatias

Hbitos - fumar e ingerir bebidas alcolicas

Uso de medicamentos
Cronicamente
Esporadicamente
Medicamentos
Uso espordico
Anticidos a base de alumnio
Al urinrio
Complexos vitamnicos
Analgsicos a base de fenil salicilatos
Uso crnico
Induo e inibio de biotransformao
Vias de introduo
Via digestiva (oral ou gastrointestinal)
Via cutnea
Via pulmonar (ou respiratria)
Via parenteral
Via Ocular
Via Digestiva
Instestino / microvilosidades
Via Cutnea
Contato com o agente txico
Ao local (irritao queimadura)
Penetrar (ao sistmica)
Fatores que condicionam a penetrao do agente na
pele
Ligados ao agente
Solubilidade, grau de ionizao, peso molecular, volatilidade e
viscosidade

Ligados ao indivduo
Regio e integridade da pele, vascularizao e pilosidade local

Ligados s condies de trabalho
Durao e tipo de exposio, umidade e temperatura local

Exemplos:
n-hexano - neuropatia perifrica
tetracloreto de carbono - dano heptico
Via pulmonar
Contato com o agente txico
Reteno no aparelho respiratrio
(ao local)
Absoro (ao em diferentes stios de ao)
Fatores que facilitam a absoro
Estado fsico das substncias (gases e vapores)
Volume considervel de ar inalado (5-6L/min)
Elevada vascularizao

ELKINS comparou pulmes - bombas captadoras
Vias ereas superiores
Vias de passagem
Partculas
dimetro, forma, nmero, densidade, composio e carga
eltrica
partculas de aproximadamente 1m
partculas grandes
Gases e vapores
Reteno (total e parcial) - solubilidade
Umidade - dissolvendo ou hidrolisando-o

RETENO E ABSORO NO SO
SINNIMOS DE PROTEO
Alvolos pulmonares
Comportamento da substncia - caractersticas fsico-
qumicas

Partculas
Tamanho e superfcie - pneumoconioses
Densidade (ex: amianto e metais)
Outros fatores Velocidade e intensidade de respirao
Atividade fsica
Temperatura
Destino das partculas

Passagem do alvolo para o sangue (1-3m)
Remoo at os brnquios
Fagocitose
Passagem para o sistema linftico
Reteno nos alvolos - pneumoconioses

Gases e vapores nos alvolos
Alvolo h o equilbrio entre duas fases
Fase gasosa - ar alveolar
Fase lquida - sangue

Absoro e eliminao a favor do gradiente

Sangue composto por 3/4 de gua
Excelente solvente para compostos hidrossolveis

Pouco solveis - FLUXO LIMITADO

Muito solveis - VENTILAO LIMITADA
TOXICOCINTICA
ABSORO
Passagem da substncia para a circulao sangunea
Barreiras biolgicas - membranas celulares
Fatores interferentes no transporte das membranas
Solubilidade da substncia
Coeficiente de partio leo/gua
Grau de ionizao
Tamanho
Carga eltrica
Estrutura da membrana

Mecanismos de transporte
No requer energia
Mais frequentemente substncias lipossolveis
Compostos hidrossolveis passam pelos poros

Difuso depende
Solubilidade em lipdeos
Da forma no ionizada das substncias
Transporte passivo
Difuso passiva e filtrao
Fatores que interferem na lipossolubilidade
cidos e bases forma ionizada e no ionizada
Constante de dissociao (pKa)
Constante de ionizao o pH do meio

Se pH da soluo = pKa da substncia, ento
50% est na forma ionizada e 50% na no ionizada

O pKa no indica se uma substncia cida ou bsica

Grau de ionizao depende
pKa da substncia
pH do meio

EQUAO
HENDERSON-HASSELBACH
Para cidos pKa - pH = log NI
I

Para bases pKa - pH = log I
NI

Exemplo da aplicao do clculo
Verificar onde o cido Saliclico, cujo pKa 3, melhor absorvido, no estmago
pH = 2, ou no intestino pH = 6.
No estmago pH = 2
pKa - pH = log (NI / I)
3 - 2 = log (NI / I)
1 = log (NI / I)
10 = (NI / I)

No intestino pH = 6
pKa - pH = log (NI / I)
3 - 6 = log (NI / I)
-3 = log (NI / I)
1000 = (I / NI)
EXERCCIO

Uma substncia X de pKa 2,0 (cida) e outra
substncia Y de pKa 5,0 (bsica), esto presentes no
ambiente e sero hipoteticamente veiculadas aos
trabalhadores. Aplicando a equao de Henderson-
Hasselbach, para cada substncia, explique onde
haver preferencialmente absoro considerando os
seguintes compartimentos orgnicos:

Estmago pH=1,0
Intestino pH=6,0

Resoluo do exerccio
X pKa pH = log (NI/I) Y pKa pH = log (I/NI)

Estmago pH=1
2,0 1,0 = log (NI/I) 5,0 1,0 = log (I/NI)
1,0 = log (NI/I) 4,0 = log (I/NI)
10 = NI/I 10000 = I/NI

Intestino pH=6
2,0 6,0 = log (NI/I) 5,0 6,0 = log (I/NI)
- 4,0 = log (NI/I) -1,0 = log (I/NI)
10000 = I/NI 10 = NI/I

Transporte especializado
(substncias insolveis nos lipdeos ou grandes)
Transporte ativo
Contra o gradiente de concentrao
Depende de carreadores
H consumo de energia

Caractersticas do Transporte Ativo
Seletividade
Natureza qumica do transportador
Natureza das enzimas
Saturabilidade do transportador
Difuso Facilitada
Requer protena carreadora
Podem ser inibidas
Ocorre a favor do gradiente de concentrao
No h gasto de energia
Pinocitose e fagocitose
Remoo de material particulado dos alvolos

Remoo de substncias txicas do sangue
Distribuio
Fluxo sanguneo

Facilidade da substncia atravessar a rede capilar

Molcula pequenas, hidrossolveis e ons - canais aquosos e
poros

Molculas lipossolveis membranas

Molculas hidrossolveis e ons maiores - mecanismos
especiais de transporte
Distribuio cont.
Distribuio restrita ou total

Acmulo de substncias
Stio de ao
Outros tecidos

Frao livre - Efeito Txico


Conceito

Volume hipottico de fluido necessrio para
dissolver a quantidade total do agente na
mesma concentrao daquela encontrada no
sangue
Volume de distribuio
Volume de distribuio
Extenso da distribuio

Relao dependente
Concentrao sangunea - volume de distribuio

Protenas plasmticas

Grande Volume de distribuio
Vrias partes do organismo

Pequeno Volume de distribuio
Substncia no plasma
Armazenamento

rgos ou tecidos a fins

rgos alvo

Locais de armazenamento - proteo

H o equilbrio
Substncia armazenada - frao livre no plasma

Armazenamento pode aumentar t1/2
t1/2 ou meia vida
Conceito

Tempo necessrio para reduzir a
concentrao plasmtica do agente
metade
Locais de armazenamento

Protenas plasmticas
Albumina
b1 Globulina
Ceruloplasmina
a, b lipoprotenas

Fgado e rins
Eliminao de agentes do organismo

Tecido Adiposo
Glndulas endcrinas, nervos (bainha de mielina)

Locais de armazenamento cont.
Ossos
Afinidade com minerais

Cabelos e unhas
Afinidade em se conjugar com grupos -SH da queratina

Outras formas de proteo
Barreira hemato-enceflica
Menos permevel
Passagem do agente livre
No est completamente desenvolvida em recm-nascidos
Ex: organoclorados, sulfeto de carbono, tetracloreto de carbono

Barreira placentria
Transporte de xenobiticos por difuso passiva
No ionizadas e com elevada solubilidade, atigem mais rapidamente o equilbrio

Redistribuio de agentes txicos
Passagem do stio de ao para o local de armazenamento
Ex:. Redistribuio do chumbo
Biotransformao
Reaes que facilitam a excreo renal

Principais locais
Fgado
Pulmes, intestino, sistema nervoso central e plasma

Fases da biotransformao

Pr-sinttica
Reaes de oxidao, reduo ou hidrlise
Aumentam hidrossolubilidade
Adicionam grupos funcionais (-OH, -SH, NH
2
,-COOH)
Sinttica
Formao de novas substncias

Ex:.



Tolueno
cido benzico (62%)
glicina
cido Hiprico Benzoilglicurondeo
possvel destoxificar ou biotoxificar
Principais reaes:

Paration Paraoxon b-nitrofenol
Codena Morfina
Ativao
Inativao
Com intermedirios
Fenobarbital r-hidroxifenob. o-hidroxifenobarbital
Sem intermedirios
Sulfanilamida
Nacetilsulfanilamida
Excreo
Via de excreo depende de propriedades fsico-qumicas

Principais vias

Via Renal
Filtrao glomerular passiva

Difuso tubular passiva

Secreo tubular ativa

Reabsoro tubular (hidrossolubilidade e forma no ionizada)

Excreo Benzeno e Tolueno
Benzeno Tolueno
Oxidao
Fenol
Oxidao
cido benzico
Alta lipossolubilidade
Absoro
Conjugao
UDPGA
Glicurondeo
Conjugao
Gilicina
cido Hiprico
pKa = 3,4
(NI) = 0,1%
(I) = 99,9%
pKa = 3,8
(NI) = 0,25%
(I) = 99,75%
Alta hidrossolubilidade
Eliminao
(urina)
Via pulmonar

Gases, vapores e partculas

Difuso simples
Intensidade da ventilao pulmonar
Solubilidade plasmtica
Tenso de vapor


Diferena na eliminao de gases e vapores sob forma
inalterada
Anilina = 1%
Sulfeto de Carbono = 10%
Tolueno = 18%
Benzeno = 40%
Clorofrmio = 90%
Tetracloreto de Carbono = 98%

Suor e Saliva
Difuso passiva

Saliva - eliminao incompleta
Ex:. Estricnina, lcool etlico, atropina

Leite
Me - recm nascido
Leite de animais

Fezes

Substncias pouco absorvidas pelo TGI
Substncias hidrosolveis
Substncias lipossolveis - ciclo entero-heptico
Substncias excretadas pelo TGI