Diso 2015-1

DISOLUCION
BIOFARMACIA
Facultad de Qumica, UNAM
2015-1
ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS
SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD
TABLETA O
CAPSULA
DESINTEGRACION
GRANULOS
O
AGREGADOS
DESAGREGACION
PARTICULAS
FINAS
FARMACO
EN
SOLUCION
ABSORCION
FARMACO EN SANGRE
OTROS FLUIDOS Y
TEJIDOS
SOLUBILIDAD
PERMEABILIDAD
R = f(C)
C = f(t)
FUNDAMENTOS DE DISOLUCION
%

d
i
s
u
e
l
t
o
Tiempo
Humectacin
Desintegracin
Desagregacin
Mxima disolucin
Solubilidad
Se determina disolviendo la dosis ms alta
del frmaco en 250 ml de una solucin
amortiguadora ajustada a un pH entre 1.0 y
8.0. Un frmaco es considerado altamente
soluble cuando el volumen de la solucin
para disolver la dosis es menor o igual a
250 mL.
Permeabilidad
Los frmacos altamente permeables son
aquellos con una absorcin mayor al 90 %,
o bien, se determina por otras tcnicas.

CASO 1 ALTA
SOLUBILIDAD
ALTA
PERMEABILIDAD
CASO 2 BAJA
SOLUBILIDAD
ALTA
PERMEABILIDAD
CASO 3 ALTA
SOLUBILIDAD
BAJA
PERMEABILIDAD
CASO 4 BAJA
SOLUBILIDAD
BAJA
PERMEABILIDAD
CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA
Tiempo
Humectacin
Desintegracin
Desagregacin
Mxima disolucin
FASES EN EL PERFIL DE DISOLUCION
Tiempo
PERFIL DE DISOLUCIN
-Modelo Dependiente
-Teoras de disolucin

-Modelo Independiente
- Factor de diferencia
- Factor de similitud
- Anlisis multivariado
Interpretacin del proceso de disolucin
TEORAS DE DISOLUCIN
PERSPECTIVA HISTRICA
1897
Noyes & Whitney
La velocidad de disolucin de sustancias slidas en su propia solucin
( )
t s
C C K
dt
dC
=
1904
Nernst & Brunner
Teora de la capa lmite
( )
t s
C C
Vh
DS
k
dt
dC
=
1931
Hixson & Crowell
Ley de la raz cbica
t k M M
HC
=
3 / 1
0
3 / 1
1951
J. Edwards
Influencia de la disolucin de frmacos en su
actividad biolgica
1959, 1960
Correlaciones in vitro-in vivo en los
trabajos de Edwards
Presente
Las pruebas de disolucin son obligatorias en
Numerosas formas farmacuticas
hd
M kC
k
s
HC
3 / 1
0
2
=
TEORAS DE DISOLUCIN
Modelo de la capa de difusin
Modelo de la barrera interfacial
Modelo de Danckwerts
TEORAS DE DISOLUCIN
S
u
p
e
r
f
i
c
i
e

d
e

l
a

p
a
r
t
c
u
l
a

Capa estacionaria
Frmaco Solucin
Frontera de la pelcula
Cs
C
C
Molcula del frmaco
Capa de difusin
Medio de
disolucin
Partcula slida del frmaco
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORAS DE DISOLUCIN
S
u
p
e
r
f
i
c
i
e

d
e

l
a

p
a
r
t
c
u
l
a

Capa estancada
Frmaco Solucin
Frontera de la pelcula
Cs
C
TEORAS DE DISOLUCIN
S
u
p
e
r
f
i
c
i
e

d
e

l
a

p
a
r
t
c
u
l
a

TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Superficie constante
( )
l
C Cs DA
dt
dm
=
( ) C Cs kA
dt
dm
=
o
CONDICIONES SINK :
CUANDO EL VOLUMEN DEL
MEDIO DE DISOLUCIN ES 3
VECES MAYOR QUE EL
VOLMEN REQUERIDO PARA
PREPARAR UNA SOLUCIN
SATURADA (USP) O:
(C < 3 Cs o C << Cs )
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Superficie constante
ecuaciones integradas
O bajo condiciones sink:
t
V
A
k t
Vl
DA
Cs
C
Ln = =
|
.
|
\
|
1
t
V
kACs
t
lV
DACs
C = =
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Superficie variable
Tratamiento de Hixson-Crowell
En donde:
kt M m
o
=
3 / 1 3 / 1
m
o
= masa inicial de partculas esfricas a t = 0
M = masa total de partculas esfricas disolvindose

O bien:
( ) | |
3
0
3
t t k M M M
d
- =

3 / 1 3 / 1
0
M m
t
k
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Orden Cero
( )
0
t t k M M
d
- =

M M
0
t t
k
d
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Higuchi
0
t t K M
d
- =
0
t t
k
d
M
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Primer Orden
( )
0
t t
(
( )
)
0
1
t t k
d
e M M
-
- =
( ) M M Ln
k
d
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA PELCULA
Weibull
( )
0
t t Ln
( )
|
o ) (
0
1
t t
e M M

- =
( ) ( ) t Ln Ln
M
M
Ln Ln | o + =
|
|
.
|
\
|
|
|
.
|
\
|

1
|
|
.
|
\
|
|
|
.
|
\
|

M
M
Ln Ln 1
|
Ln (o)
TEORAS DE DISOLUCIN
TEORA DE LA RENOVACIN DE SUPERFICIE
( ) ( )
b s
C C D A
dt
dm
=
2 / 1
Velocidad de produccin de superficie fresca para pequeas partculas:

( ) ( )
b s
C C rD
r
D
A
dt
dm
+ =
2 / 1
La disolucin es usada para:
Control de calidad de lote a lote
Gua para nuevas formulaciones
Asegurar la continua calidad y
desempeo del producto despus de
realizar algunos cambios, como:
la formulacin
el proceso de fabricacin
el sitio de fabricacin
el escalamiento en el proceso de
fabricacin
USO DE LA DISOLUCIN
Factor de diferencia
Factor de similitud
( ) ( ) | |
)
`
- + - =

=
100
1
1 log 50
5 . 0
1
2
2
n
t
t t
T R
n
f
| | | | { } 100
1 1
1
- =

= =
n
t
t
n
t
t t
R T R f
INTERPRETACIN DEL
PERFIL DE DISOLUCIN
COMPONENTES Y COMPOSICIN
Nivel 1. Aquellos que improbablemente tienen algn impacto
detectable en la calidad y desempeo de la formulacin
Ejemplos:
a. Eliminacin o eliminacin parcial de un ingrediente que afecta
el color o el sabor del producto, cambio en el ingrediente de
la tinta de impresin a otro ingrediente aprobado.
b. Cambios en excipientes, expresados como porcentaje de la
formulacin total menores o iguales a los descritos en la gua.
Documentacin de disolucin
Los requerimientos de la aplicacin o
compendiales
USO DE LA DISOLUCIN
Nivel 2. Aquellos que pueden tener un impacto
significativo en la calidad y desempeo de la formulacin.
Ejemplos:
a. Cambio en el grado tcnico de un excipiente.
b. Cambios en excipientes, mayores que los del
nivel 1, pero menores o iguales a los descritos
en este nivel.
COMPONENTES Y COMPOSICIN (Cont.)
Caso A. Frmacos con alta permeabilidad, alta
solubilidad.
Disolucin del 85 % en 15 minutos en 900 mL de HCl
0.1 N.
Caso B. Frmacos con baja permeabilidad, alta
solubilidad.
Se debe realizar perfil de disolucin multipunto en el
medio compendial o de la aplicacin a los 15, 30, 45, 60
o 120 minutos, o bien hasta que se alcanza una asntota.
USO DE LA DISOLUCIN
Caso C. Frmacos de alta permeabilidad, baja solubilidad.
Se deben realizar perfiles de disolucin multipunto en
agua, HCl 0.1 N y medios de buffer USP a pH 4.5, 6.5 y
7.5 (5 perfiles por separado). Se deben tomar muestras a
los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos o hasta que el 90 % del
frmaco est disuelto o una asntota sea alcanzada.
USO DE LA DISOLUCIN
Nivel 3. Aquellos que probablemente tengan un impacto
significativo en el desempeo y la calidad de la formulacin.
Ejemplos:
a. Cualquier cambio cualitativo y cuantitativo de excipiente a
un frmaco de ndice teraputico estrecho.
b. Todos los frmacos que no renan los criterios de disolucin.
c. Cambios en los rangos de excipientes de frmacos de baja
solubilidad, baja permeabilidad.
d. Cambios en los rangos de los excipientes de todos los
frmacos.
Perfiles de disolucin para el caso B.
USO DE LA DISOLUCIN
CAMBIOS EN EL SITIO DE FABRICACIN
Nivel 1. Cambios dentro de las instalaciones, dnde se usan los
mismos equipos, procedimientos normalizados de operacin,
condiciones ambientales, controles y personal comn a los sitios de
fabricacin.
Los requerimientos de la aplicacin o compendiales
Nivel 2. Lo mismo que el nivel 1, pero en un campo contiguo.
USO DE LA DISOLUCIN
Nivel 3. Igual que el nivel 1, pero en un campus diferente y con
diferente personal.
Caso B. Se deben realizar perfiles de disolucin multipuntos en el
medio de aplicacin o compendial a los 15, 30, 45, 60 y 120
minutos, o hasta que una asntota se alcance.
CAMBIOS EN EL SITIO DE FABRICACIN (Cont.)
USO DE LA DISOLUCIN
CAMBIOS EN EL TAMAO DE LOTE
Nivel 1. Cambios arriba de e incluyendo un factor de 10 veces
el tamao del lote piloto o bio-lote, donde: 1) se usa un equipo
del mismo diseo y principios de operacin, 2) los lotes se
fabrican de acuerdo a las GMPs y 3) se usan los mismos
controles, PNOs, formulacin y procedimientos de fabricacin.
Nivel 2. Lotes ms all del factor de 10 veces el tamao del
lote pilote o bio-lote
Pruebas del Caso B
USO DE LA DISOLUCIN
FABRICACIN
Equipo
Nivel 1. Cambio de un equipo no automatizado o no mecnico a
uno automatizado o mecnico para mover ingredientes o cambio a
un equipo alterno del mismo diseo y principios de operacin de la
misma o diferente capacidad.
Nivel 2. Cambio en el equipo a un diseo diferente y diferentes
principios de operacin
Perfil de disolucin del Caso C.
USO DE LA DISOLUCIN
Proceso
Nivel 1. Cambios en el tiempo de mezclado y velocidades de
operacin dentro de los rangos de aplicacin o validacin.
Nivel 2. Cambios en el tiempo de mezclado y velocidades de
operacin fuera de los rangos de aplicacin o validacin.
Perfil de disolucin del Caso B.
Nivel 3. Cambios tales como de granulacin hmeda a
compresin directa del polvo seco.
Perfil de disolucin del Caso B.
FABRICACIN (Cont.)
USO DE LA DISOLUCIN
Especificaciones
La FDA recomienda 3 categoras
Un solo punto como rutina en pruebas
de control de calidad para productos que
se disuelven rpidamente, altamente
solubles
Dos puntos para productos que se
disuelven lentamente o frmacos de baja
solubilidad (clase III del SCB ). El primer
punto caracteriza la velocidad y el
segundo la cantidad de disolucin.
Comparacin de perfiles, usando f2.
Seleccin del mtodo de disolucin para
frmacos de baja solubilidad (Resumen)
Etapas
1. Definir el objetivo, Aseguramiento de
calidad o prediccin de la Biodisponibilidad
2. Si es un cido o base dbil, el perfil de pH-
Solubilidad, si es neutro la modificacin del pH
(adicionando tensoactivo, etc.)
3. Seleccin apropiada del aparato, del
volumen, de la concentracin de tensoactivo,
velocidad de rotacin, para cumplir con
condiciones sink
4. Si se desea predictibilidad de la
Biodisponibilidad, un medio bio-relevante sera
adecuado
5. Establecer especificaciones significativas
Correlacin In Vitro In Vivo
En General:
Para frmacos de las clases I y III de alta
solubilidad existen aspectos de
permeabilidad que limitan la absorcin.
Para frmacos de la clase III, debido a que
la permeabilidad es el paso que controla la
velocidad de absorcin, estn limitadas las
correlaciones in vitro in vivo
Para frmacos de las clases II y IV de baja
solubilidad, existen aspectos de
solubilidad/velocidad de disolucin que
limitan la absorcin. Para frmacos de la
clase II, ya que la disolucin es el paso
limitante de la absorcin, son ms
probables las correlaciones in vitro in vivo.
Tiempo
PERFIL DE DISOLUCIN
PERFILES DE DISOLUCION
COMPARACIN DE PERFILES
Alcance Modelo Independiente
Factor de diferencia
Factor de similitud
Regin de confianza
multivariada

Alcance Modelo Dependiente
Regin de confianza
multivariada
FACTOR DE SIMILITUD
Es una medida poblacional para evaluar la similitud
de dos perfiles de disolucin
( ) ( ) | |
)
`
- + - =

=
100
1
1 log 50
5 . 0
1
2
2
n
t
t t
T R
n
f
n es el nmero de puntos muestreados
R
t
Es el promedio disuelto a tiempo t del producto de referencia
T
t
es el promedio disuelto a tiempo t del producto de prueba

Tiempo (min)
0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Porciento disuelto de frmaco
Inicial
TA
40C
40C/80% HR
50C
Tiempo (min) Inicial TA 40C 40C/80% HR 50C
0 0 0 0 0 0
60 29.8 28.8 28.0 28.1 27.6
120 45.3 43.8 43.0 43.4 42.9
240 64.7 62.8 62.0 61.7 61.7
480 87.6 85.2 84.9 83.9 84.0
720 97.7 96.6 96.3 95.0 95.7
Moore, J.W. y Flanner, H. Pharm. Tech, Junio de 1996
USOS DEL FACTOR DE SIMILITUD
f2 85.6 80.5 77 77
Tiempo
(min) Inicial TA
0 0 0
60 29.8 28.8
120 45.3 43.8
240 64.7 62.8
480 87.6 85.2
720 97.7 96.6
1+suma((A-B)
2
/5) ((1+suma((A-B)
2
/12))^-0.5)*100 50*Log(((1+suma((A-B)
2
/12))
-0.5
)*100)
(A-B)
2
Suma((A-B)
2
)/5 (1+suma((A-B)
2
/12))^-0.5 Log(((1+suma((A-B)
2
/12))^-0.5)*100)
1.00 2.77 3.77 0.5153 51.53 1.71 85.60
2.25
3.61
5.76
1.21
suma= 13.83
A = Inicial
B = TA
EJEMPLO DE CLCULO DE f2
Procedimiento
1. Determinar el perfil de disolucin de los productos
de prueba y de referencia (12 unidades cada uno)
2. Usando los valores promedio de disolucin a cada
tiempo, calcular el factor de diferencia y el factor
de similitud.
3. Para que los perfiles sean considerados similares,
el valor de f
2
debe estar cercano a 100 (50-100)

Recomendaciones
Las mediciones de disolucin de los lotes de
referencia y de prueba deben ser realizadas
bajo las mismas condiciones. Los tiempo de
muestreo de ambos perfiles deben ser los
mismos.
Slo una medicin despus del 85 % de
disolucin debe ser considerada para ambos
productos.
Para usar los datos promedio, el coeficiente
de variacin en el primer tiempo de muestreo
no debe ser mayor del 20 % y en el resto de
los tiempos no debe ser mayor del 10 %.
En los casos en donde ms del 85 %
del frmaco se disuelve antes de 15
minutos, los perfiles de disolucin sern
aceptados como similares sin evaluacin
matemtica alguna.
Recomendaciones
Alcance modelo independiente con la
Regin de Confianza Multivariada
1. Determinar los lmites de similitud en trminos de la
Distancia Estadstica Multivariada (MSD) basada en las
diferencias entre los lotes del producto de referencia.
2. Determinar la MSD entre las disoluciones promedio de
los productos de prueba y de referencia
3. Determinar el intervalo de confianza al 90 % de la MSD
entre el producto de prueba y de referencia
4. Comparar el lmite superior del intervalo de confianza
con el lmite de similitud. El producto de prueba se
considera similar al producto de referencia si el lmite
superior del intervalo de confianza es menor o igual al
lmite de similitud.

Uso de los modelos en la comparacin de productos
1. Seleccionar el modelo ms adecuado
2. Ajustar los datos
3. Establecer una regin de similitud con lotes del
producto de referencia
4. Calcular la distancia estadstica multivariada de
los parmetros del modelo entre los lotes de
prueba y de referencia
5. Estimar la regin de confianza al 90 % de la
diferencia real entre los dos lotes
6. Comparar los lmites de la regin de confianza
con la regin de similitud. Si la regin de
confianza est dentro de los lmites de la regin
de similitud, se considerar que le lote de pruba
tiene un perfil de disolucin similar al lote de
referencia
Resumen de modelos usados
Orden cero
t K M M
t 0 0
+ =
Primer orden
( ) ( ) t K M Ln M Ln
t 1 0
+ =
Higuchi
2
1
0
t K M M
H t
+ =
Weibull
( ) ( )
0
1 t t Ln b a Ln
M
M
Ln Ln
t
- + =
|
|
.
|
\
|
|
|
.
|
\
|
|
|
.
|
\
|

Korsmeyer-Peppas
n
KP t
t K M M M M + =
0
Makoid-Banakar
( ) ct n
MB t
e t K M M

=
Otros modelos recomendados
( ) ( ) ( ) t X log 100 - + u = | o Probit
( ) | | ( ) | |
{ }
t t
e e X
log log
1 100
- + - +
+ =
| o | o
Logstica
2
_ _
2 1 100
|
.
|
\
|
- +
|
.
|
\
|
- + = t t t t X | | o
Cuadrtica
Los datos de disolucin de los lotes
de prueba y referencia pueden ser
colectados usando diferentes
esquemas de muestreo
Ventaja
ALCANCE MODELO INDEPENDIENTE
TEORAS DE DISOLUCIN
CRITERIO DE ACEPTACIN DE LA PRUEBA DE DISOLUCIN
FASE Nmero
probado
Criterio de aceptacin
S1 6 Cada unidad no es menor que Q + 5 %
S2 6 El promedio de las 12 unidades
(S1+S2) es igual o mayor que Q y
ninguna unidad es menor que Q-15 %
S3 12 El promedio de 24 unidades
(S1+S2+S3) es igual o mayor que Q,
no ms de 2 unidades son menores que
Q-15 % y ninguna unidad es menor que
Q-25 %
Factor de diferencia:
(Criterio de aceptacin: 0 15 % )
INTERPRETACIN DE PERFILES
DE DISOLUCIN
Factor de similitud:
(Criterio de aceptacin: 50 - 100 % )
INTERPRETACIN DE PERFILES
DE DISOLUCIN
Regin de confianza multivariada
Cuando la variacin dentro de lotes es mayor del 15 %.
(Criterio de aceptacin: Si el lmite superior del intervalo de
Confianza es menor o igual que el lmite de similitud )
Distancia estadstica multivariada (Mahalanobis)
TECNOLOGIA DE LA
DISOLUCIN
Diseos de vasos y agitadores usados en los
sistemas de disolucin a travs del tiempo
TECNOLOGA DE LA DISOLUCIN
Objetivos de la prueba de
disolucin
Prueba de control de calidad
Durante el desarrollo farmacutico y
los estudios de estabilidad
En determinados casos, indicativa de
la absorcin de un frmaco desde la
forma farmacutica.

Requisitos de un aparato de disolucin
La fabricacin, las dimensiones, y la
posicin de todos sus componentes debe
ser precisamente especificado y
reproducible corrida a corrida.
El aparato debe ser fcil de operar.
Debe ser lo suficientemente sensible para
revelar cambios en el proceso y en la
formulacin y los resultados deben ser
repetibles en idnticas condiciones.
El aparato debe permitir controlar las
variables
El aparato debe permitir mantener
condiciones sink
Requisitos del aparato de disolucin
La temperatura del medio de disolucin
debe mantenerse constante.
Las muestras deben ser fcilmente
retiradas, ya sea manual o
automticamente, sin alterar las
caractersticas del sistema.
Debe permitir la evaluacin de diferentes
formas de dosificacin.
Resultados reproducibles interlaboratorios.
Clasificacin de los aparatos de
disolucin
De volumen fijo (Sistemas cerrados)

De flujo continuo (Sistemas abiertos)
Sistemas de volumen fijo
Aparato 1 (Canastillas)
Aparato 2 ( paletas)
Aparato de disco rotatorio
(Disolucin intrnseca)
Aparato de disco rotatorio (Disolucin intrnseca)
FACTORES QUE INFLUYEN EN
LA VELOCIDAD DE DISOLUCION
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
DEL FARMACO
FACTORES RELACIONADOS CON LA
FORMA FARMACEUTICA
FACTORES DE ALMACENAJE Y
EMPAQUE
Los relacionados a los parmetros de la prueba de
disolucin
- Temperatura
- Medio de disolucin
Gases disueltos
Composicin y pH del medio
Viscosidad
Factores que Afectan la Disolucin
Factores relacionados al aparato de disolucin
- Excentricidad del agitador
- Vibracin
- Intensidad de la agitacin
- Alineacin del agitador
- Disturbios del patrn de flujo
- Sistema de muestreo, posicin y filtros
- Posicin de la forma farmacutica
- Tipo de aparato
Variable Lmite Efecto
Excentricidad (bamboleo) +/- 2 mm + 4%-8%
Vibracin del equipo 0.1 mils + 5%-10%
Alineacin de la flecha
(perpendicularidad)
1.5 +2%-25%
Centrado de la flecha con
respecto al vaso
+/- 2 mm +/- 2%-13%
Velocidad de agitacin +/- 4% lineal
Gas disuelto deaerado +/- 50%
PH del medio 0.00 (exacto) +/- 10%
Evaporacin ninguna lineal
Temperatura (o C) +/- 0.5 lineal
Posicin de muestreo compendio poco
Lista de las variables del equipo que influyen en el
resultado de la disolucin
Variable

Maximum Allowable*

Effects of excess

Method of control

Wobble

1.0 mm

(4-6%)

replace shafts

Vibration

0.1 mil. displacement @ vessel

5-10%

Eliminate source

Alignment

1.5Degr. to perpendicular

2-25%

Adjust alignment

Centering

2mm

(2-13%)

Adjust centering

Agitation Rate

4%

Linear

belts, gears

Dissolved Gas

Deaerated

+/-50%

deaerate media

Media pH

varies (usually +/-0.05pH)

10%

check buffers, pH meter

Evaporation

none

Linear

use evaporation covers

Temperature

+/-0.5C

Linear

Monitor temperature

Flow

no interference

?

remove resident probes

Calibration parameter

Current USP tolerances

Point of
measurement

Proposed tolerances

Proposed frequency

Height check

25+-2mm

Paddle/basket bottom

25+-2mm

At time of use if vessels
are removed

Basket wobble

+-1mm as runout

Bottom of basket rim

+-1.0 mm total run out

Every 3 months

Rotational speed

+-4%

Not applicable

+-1 rpm

Every 3 months

Vessel-shaft centering

2mm from center line

Center line

2mm from center line

Every 3 months

Vessel temperature

37+-0.5C

Not applicable

37+-0.5C

At time of use

Bath levelness

Level

Base plate

Level

Every 3 months

Shaft wobble

no significant wobble

2cm above top of
paddle blade

<0.5 mm total run out

Every 3 months

Paddle/basket dimensions

See USP

See USP

See USP

Upon receipt

Vessel dimensions

See USP

See USP

See USP

Upon receipt

Degassing technique

NCDA2 passes calibration

Not applicable

NCDA2 passes calibration

Once per year

Proposed parameters
under investigation

Paddle/basket examination

None

Not applicable

No gross defects as determined by
visual inspection

At time of use

Shaft verticality

None

Above vessel

Vertical as measured by a bubble
level

Every 3 months

Visual inspection of belts;
check ball bearings

None

Not applicable

Belts are tight, clean, free of
cracks, properly aligned; shaft
turns freely

Every 3 months

Vibration

None

Base plate while
operating at 100 rpm

<0.2mil

Every 3 months

Calibracin (USP)
Tabletas calibradoras USP
desintegrantes (prednisona)

Tabletas calibradoras USP no
desintegrantes (ac. saliclico)
Desventajas de los sistemas cerrados
Canastillas

- Ocasional oclusin
de la malla de la
canastilla con
partculas de la
forma
farmacutica.
- Tendencia a flotar
de las partculas
una vez fuera de la
canastilla
Paletas

- Tendencia de
algunas tabletas y
cpsulas a flotar
Desventajas de los sistemas cerrados
Problemas para evaluar la disolucin
de frmacos poco solubles y formas
de liberacin modificada.

Mantener condiciones sink
Sistemas abiertos
Cilindro reciprocante (USP 3)

Celda de flujo continuo (USP 4)

Variables a controlar en los sistemas abiertos
Cilindro
reciprocante
Temperatura
Gases disueltos
pH
Velocidad de
desplazamiento
Celda de flujo
continuo
Velocidad y tipo de
flujo
Temperatura
Gases disueltos
pH
Ventajas de los sistemas abiertos
No utilizan mecanismos de agitacin
La forma de dosificacin es
constantemente expuesta a medio
de disolucin fresco, por lo que la
condicin sink es conservada.
Se pueden hacer modificaciones en
las caractersticas del medio de
disolucin, simulando mejor el
trayecto que la forma farmacutica
sigue in vivo.
Ventajas del aparato de celda de flujo continuo
La toma de muestras no implica
alteracin del sistema y es fcil de
automatizar.
Hay un menor nmero de
parmetros a estandarizar
Ofrece condiciones hidrodinmicas
ideales
La prueba se puede correr como
sistema abierto o cerrado
Aparato de disolucin y forma farmacutica
Una adecuada prueba de liberacin
es necesaria para caracterizar la
reproducibilidad lote-lote de un
producto farmacutico, y la
seleccin del sistema guarda
relacin con las caractersticas de la
formulacin, el frmaco y la va de
administracin.
FORMA FARMACEUTICA METODO RECOMENDADO
Tabletas de accin inmediata - canastilla giratoria
- propela giratoria
Tabletas con cubierta entrica - cilindro reciprocante
Tabletas de liberacin modificada - flujo continuo
- Bio-Dis
- Frascos rotatorios
Cpsulas - propela giratoria
Supositorios - flujo continuo
- sistema de dilisis
- canastilla giratoria modificada

FORMA FARMACEUTICA METODO RECOMENDADO
Transdrmicos - Propela giratoria y disco
- Cilindro giratorio
- Disco reciprocante
Microesferas - flujo continuo
Suspensiones - Propela giratoria
- Sistema de dilisis
Polvos - frascos rotatorios
Unguentos - Sistema de dilisis

Incremento en pruebas de
estabilidad
Los estudios de bioequivalencia
Nmero de pruebas por lote de
produccin
Corridas de varias horas
Muestreo
ESTRUCTURA DEL PROCEDIMIENTO
ANALITICO DE DISOLUCION
Prepara-
cin de la
muestra
Medicio-
nes
Manejo
de
Datos
FORMA
FARMACEUTICA
- APARATO
- MEDIO
- RPM
- TEMP.
- T. MUESTRA
- ESPECTRO-
FOTOMETRICA
- CROMATO-
GRAFICA
- INFRAROJO
- MONOCOMPONENTE
- POLICOMPONENTE
ESPECIFICIDAD, LINEALIDAD, PRECISION, EXACTITUD, LD, LC
- % disuelto a
tiempo t
- velocidad de
disolucin
- f1 y f2
- momentos
etc.
Automatizacin en la Disolucin

Conceptos de la automatizacin
Proceso o procesos a automatizar
Anlisis costo-efectividad
Robotica vs automatizacin
Muestreo
Prepara-
cin de la
muestra
Medicio-
nes
Manejo
de
Datos
Automatizacin de la Muestra

-Robotica
Preparacin del Medio

Dispensacin del Medio (llenado de vasos)

Muestreo a un tiempo o a diferentes
tiempos

Diluciones
Automatizacin de la Preparacin de la Muestra

Espectrofotomtrica

Cromatogrfica

Fibra ptica

Automatizacin de la Medicin

VENTAJAS

Exactitud

Tiempos de muestreo

Ahorro de tiempo

Versatilidad

%

d
i
s
u
e
l
t
o
Tiempo
Humectacin
Desintegracin
Desagregacin
Mxima disolucin
R
P
%

d
i
s
u
e
l
t
o
Tiempo
LIMITACIONES

Personal

Sincronizacin

VALIDACIN DE MTODOS
DE DISOLUCIN
VALIDACIN DE MTODOS DE
DISOLUCIN
- Seleccin del medio de disolucin
- Procedimiento
- Procedimiento de disolucin
- Procedimiento del mtodo de anlisis
-Validacin
- Procedimiento de disolucin
- Mtodo de anlisis
Seleccin del medio de disolucin
- Proporcionar las razones de la seleccin del
medio de disolucin.
DISOLUCIN
Procedimiento de
disolucin
- Aparato
- Preparacin del estndar
- Preparacin de la muestra
- Mtodo de anlisis
- Procedimiento de muestreo
- Clculos
- Criterio de aceptacin
- Desempeo del sistema
- Blancos y estndares
DISOLUCIN
DISOLUCIN
Validacin procedimiento de disolucin
-Estabilidad de la muestra disuelta
durante el proceso

-Coleccin de la muestra

-Estudios de recuperacin con los filtros
usados

-Precisin intermedia

-Estudios de robustez
DISOLUCIN
Validacin del Componente Analtico
- Especificidad
- Linealidad
- Exactitud
- Precisin
- Precisin intermedia
- Reproducibilidad
- Robustez
VALIDACIN DE MTODOS DE DISOLUCIN
Validacin Mtodo de Disolucin
Resumen
Parmetro NOM-177 ICH
Especificidad
/selectividad
Se debe demostrar selectividad
ante otros componentes de la
muestra. Cualquier interferencia
no debe producir un error mayor
al aceptado en precisin y
exactitud
Demostrar la especificidad con
la no interferencia de los
excipientes y del sistema.
Linealidad 5 niveles por triplicado.
Criterio de aceptacin: r > 0.99,
con Syx ( 3 %
3 niveles de concentracin
por triplicado dentro del
20 % del rango establecido
Criterio de aceptacin: se
debe reportar r, suma de
cuadrados residuales e
intercepto de y

Exactitud El promedio de los datos de
recuperacin no debe ser mayor
del 3 % en cada punto de los
datos de linealidad
Se reporta la recuperacin y el
coeficiente de variacin
Precisin
Repetibilidad

El C.V. del porcentaje de
recuperacin de los datos
de linealidad no debe ser
mayor que el 3 %

El peor caso de C.V. para
6 replicas en el rango de
dosis.
Precisin
Precisin intermedia

No definido

6 replicas por diferentes
instrumentos y diferentes
analistas
Precisin
Reproducibilidad

Evaluar das, analistas o
equipos. Muestra
homognea del producto
por triplicado. El C.V.
global no debe ser mayor
que 3 %.

6 replicas por diferentes
laboratorios
Resumen
Rango No definido Confirma que el
procedimiento provee
aceptable linealidad,
exactitud y precisin en el
intervalo de
concentraciones
especificado
Robustez No definido Evaluar los factores
crticos como: altura y
rotacin de las paletas,
concentracin del medio,
tipo de sinker,
deaereacin del medio y
tiempo de muestreo
Resumen
7.2. Perfil de disolucin.
7.2.1. Realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del
medicamento de prueba como del de referencia, en las mismas
condiciones experimentales.
7.2.2. El mtodo de evaluacin del perfil de disolucin se debe registrar
por escrito antes de realizar el estudio, incluyendo las condiciones
experimentales como medio de disolucin, aparato utilizado, velocidad de
agitacin, mtodo de anlisis, tiempo de muestreo, forma de muestreo y
frmula de clculo.
7.2.3. Las condiciones experimentales para realizar la comparacin del
perfil de disolucin deben ser las establecidas por la FEUM. En caso de
que las condiciones no existan en sta, se aceptan las descritas en las
farmacopeas reconocidas internacionalmente. En caso de que no exista
informacin se deber realizar la prueba de bioequivalencia.

REGLAMENTACIN EN MXICO
7.2.4. Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo
menos cinco tiempos de muestreo (excepto el tiempo cero) que
permitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase
de meseta. Unicamente dos puntos estarn en la meseta de la curva y
los otros tres distribuidos entre la fase ascendente y de inflexin.
Cuando el 85% del frmaco se disuelve en un tiempo menor o igual a
15 minutos, no es necesario caracterizar la curva ascendente, pero los
tiempos de muestreo deben estar suficientemente espaciados a lo
largo del perfil de disolucin.
7.2.5. Durante la realizacin del perfil de disolucin, los muestreos
deben realizarse, dentro de los tiempos establecidos en el mtodo de
evaluacin (7.2.2) con una variacin que no afecte los resultados de la
prueba. Utilizar una curva de calibracin de la sustancia de referencia
para calcular por interpolacin la concentracin del frmaco disuelto.
7.2.6. El volumen extrado puede o no reemplazarse. Cuando no se
reemplace el volumen, no se debe extraer ms del 10% del medio de
disolucin. En cualquier caso, para el clculo de porcentaje disuelto se
debe considerar el volumen de la alcuota y la cantidad extrada en
cada muestreo.
7.3. Validacin del mtodo analtico.
7.3.1. El mtodo analtico que se utilice para realizar el perfil de
disolucin debe estar debidamente validado, y cumplir al menos con
los siguientes parmetros:
7.3.1.1. Parmetros de validacin del sistema.
7.3.1.1.1. Linealidad. Se debe demostrar una linealidad del sistema
con al menos cinco puntos (excepto el cero) por duplicado, con un
coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 y un error relativo
debido a la regresin no mayor que el 2%.
7.3.1.1.2. Precisin. De los datos de linealidad se debe demostrar que
el coeficiente de variacin del factor de respuesta no debe ser mayor
que el 2%.
7.3.1.2. Parmetros de validacin del mtodo.
Validar el mtodo analtico para los medicamentos de prueba y de
referencia. Si se tienen disponibles los placebos de los medicamentos,
realizar la validacin mediante el porcentaje de recuperacin; cuando no
sea posible obtener los placebos del medicamento de prueba o del de
referencia, realizar la validacin mediante el mtodo de estndar
adicionado, esto es, agregar a cada medicamento cantidades conocidas
del frmaco y determinar:
7.3.1.2.1. Linealidad.
El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos (que
incluya los puntos extremos excepto el cero) por triplicado, con un
coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 y un error relativo
debido a la regresin no mayor que el 3%.
7.3.1.2.2. Exactitud.
El promedio del porcentaje de la recuperacin de los datos de linealidad
no debe variar con respecto a la cantidad nominal en ms de 3% en
cada punto.
7.3.1.2.3. Precisin.
7.3.1.2.3.1. Repetibilidad. El coeficiente de variacin del porcentaje
de recuperacin de los datos de linealidad no debe ser mayor que el
3%.
7.3.1.2.3.2. Reproducibilidad. Evaluar el efecto de los eventos
aleatorios en la precisin del mtodo analtico, tales como los das, los
analistas o los equipos. Debe analizarse una muestra homognea del
producto, al menos por triplicado para probar cada condicin. El
coeficiente de variacin global no debe ser mayor que el 3%.
7.3.1.2.4. Estabilidad de la muestra.
Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en
las que el compuesto permanezca estable.
7.3.1.2.5. Selectividad.
Se debe demostrar la selectividad del mtodo para el frmaco ante
otros componentes de la muestra, cualquier interferencia no debe
producir un error mayor al aceptado en precisin y exactitud.
GUAS DE DISOLUCIN
Guidance for Industry
Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and
Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and
Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo
Bioequivalence Documentation
November 1995
Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral
Dosage Forms
August 1997
Extended Release Oral Dosage Forms: Development,
Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo
Correlations
September 1997
Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms
Based on a Biopharmaceutics Classification System
August 2000
GUAS DE DISOLUCIN

FIP/AAPS Guidelines to Dissolution/in Vitro Release
Testing of Novel/Special Dosage Forms
AAPS PharmSciTech 2003; 4 (1) Article 7
(http://www.pharmscitech.org )
GUAS DE DISOLUCIN
DETERMINACIN DE LAS CARACTERSTICAS DE DISOLUCIN DEL
PRODUCTO Y DE LA SIMILITUD DE PERFILES DE DISOLUCIN
Los estudios de disolucin se deben realizar en el Aparato I a 100 rpm o
en el Aparato II a 50 rpm usando 900 mL de los siguientes medios de
disolucin:
1)HCl 0.1 N o Fluido Gstrico Simulado sin enzimas
2)Buffer a pH 4.5 y
3) Buffer de pH 6.8 o Fluido Intestinal Simulado sin enzimas.

Para cpsulas y tabletas con cubierta de gelatina, Fluidos Gstricos e
Intestinales (con enzimas) pueden usarse.
Waiver of In Vivo ..
Dissolution Testing of Immediate
Release Solid Oral Dosage Forms
Tres categoras de especificaciones de pruebas de disolucin para productos
de liberacin inmediata:
1 ) Especificaciones de un solo punto
Como las pruebas de rutina de Control de Calidad. (Para frmacos de alta
solubilidad y que se disuelven rpidamente)
2) Especificaciones de dos puntos
1. Para caracterizar la calidad del producto.
2. Como una prueba de rutina de Control de Calidad para ciertos
tipos de productos (p.ej., productos de baja solubilidad que se disuleven
lentamente)
3) Comparacin de perfiles de disolucin
1. Para aceptar la similitud en modificaciones despus del registro
del producto.
2. Para exentar los requerimientos de bioequivalencia en las dosis
bajas de un producto.
3. Para justificar las exenciones en otros requerimientos de
bioequivalencia.
Forma Farmacutica Recomendacin
Solidas orales Canastilla (1), paleta (2),
reciprocante (3), celda de flujo
(4)
Suspensiones orales Paletas
Tabletas de desintegracin oral Paletas
Tabletas masticables Canastillas, paletas o reciprocante
con perlas de vidrio
Parches transdrmicos Paleta sobre disco
Semislidos-tpicos Sistema de difusin celda de
Franz
Otros
Gomas de mascar Aparato especial de la
farmacopea Europea
Polvos y grnulos Celda de Flujo
Formulaciones microparticuladas Celda de flujo
Implantes Celdad de flujo

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