DIABETES MELLITUS.

DEFINICION.
• Síndrome metabólico caracterizado por
hiperglucemia resultante de un defecto en la
secreción de insulina, en la acción de la insulina o
en ambas.
• La hiperglucemia crónica se asocia a lesiones
tardías, disfunciones y fallas en diversos órganos
como: ojos, riñones, nervios, corazón y vasos
sanguíneos.
 DEFINICION. (EASD-ESC 2007.)

• La diabetes mellitus es un desorden metabólico

caracterizado por hiperglucemia crónica con
disturbios en el metabolismo de los hidratos de
carbono, proteínas y grasas resultante de defectos en
la secreción, acción de insulina o ambas.
• La diabetes tipo 1 es debida a la pérdida de la
producción pancreática de la insulina, mientras el
incremento de la glucosa sanguínea en la diabetes
tipo 2 resulta de muchos procesos complejos.
 OBJETIVOS ACTUALES:

SITUAR LA NECESIDAD DE IDENTIFICAR LA

DIABETES MELLITUS Y OTRAS FORMAS DE
ANORMALIDADES DEL METABOLISMO DE
LOS HIDRATOS DE CARBONO EN:

SUJETOS ASINTOMATICOS.
TEJIDOS no DEPENDIENTES
de la INSULINA para
METABOLIZAR la GLUCOSA.

Nervios, riñón, retina, células sanguíneas,

células epiteliales y células endoteliales.
 CLASIFICACION ETIOLOGICA DE
DIABETES MELLITUS.
Asociación Americana de Diabetes 1997.
Organización Mundial de la Salud 1998.

• DIABETES TIPO 1:
• Mediada por inmunidad.
• Idiopática.
• DIABETES TIPO 2:
• Resistencia a la insulina, con deficiencia relativa de
insulina.
• Defecto secretor con resistencia a la insulina.
• DIABETES GESTACIONAL.
 CLASIFICACION ETIOLOGICA.
1) Diabetes tipo 1 a) Inmunomediada
b) Idiopática
2) Diabetes tipo 2.
3) Diabetes gestacional.
4) Otros tipos específicos:
A. Defectos genéticos en la función de las células B (MODY).
B. Defectos genéticos de la acción de la insulina.
C. Enfermedades del páncreas exócrino.
D. Endocrinopatías.
E. Diabetes inducida por fármacos.
F. Infecciones.
G. Formas no comunes de diabetes inmunomediada.
H. Otros síndromes genéticos asociados a la diabetes.
 CLASIFICACION. (EASD-ESC 2007.)

CATEGORIAS:

Diabetes tipo 1.
Diabetes tipo 2.
Otros tipos específicos de diabetes (MODY o
secundarias a otras condiciones o
enfermedades como la cirugía y,
Diabetes gestacional.
 DIAGNOSTICO de DIABETES
MELLITUS.
• 1) SINTOMAS DE DBT (poliuria, polidipsia y
pérdida de peso) + GLUCEMIA > 200 mg/dl.
(11,1 mmol/lt.) al azar.

• 2) GPA > o = 126 mg/dl. (7,00 mmol/lt.).

• 3) GLUCEMIA > 200 mg/dl. 2 horas después de

sobrecarga con 75 gr. de glucosa (OMS).
 CRITERIOS para DIAGNOSTICAR
PREDIABETES.

Normal AGA ATG

< 110 ≥ 110-125

Glucemia en
ayunas

Glucemia 2h < 140 140-199

post

AGA: Alteración de la Glucemia en Ayunas

ATG: Alteración de la Tolerancia a la Glucosa
LA ASOCIACION entre GLUCEMIA y ECV comienza
en la etapa DISGLUCEMICA.

Disglucemia
Diabetes
Riesgo relativo

Diabetes

Enfermedad
Macrovascular

Microvascular
1.0
80-110 mg/dl >126mg/dl FPG

Glucosa plasmática
 Natural History of Type 2 Diabetes
Thiazolidinedione
–Biguanide
SU
M eglitinide Insulin
Lifestyle
α-GlucosidaseInhibitor
Post-m eal
Glucose
Plasma
Glucose
Fasting Glucose
120 (mg/dL)

Relativeβ-Cell Insulin Resistance

Function
100 (% )
Insulin Level

-20 -10 0 10 20 30
Years of Diabetes

Adapted from data from International D iabetes Center, M inneapoli

s, M N.
 OBJETIVOS de CONTROL
METABOLICO.

• GLUCEMIA POSTPRANDIAL.

• HEMOGLOBINA GLUCOSILADA.

• GLUCEMIA EN AYUNAS.
•PERFIL GLUCEMICO

Hb- glucosilada A1c: < 7% (rango no DBT 4-6%).

Gluc. preprandial: 90-130 mg/dl (5,0-7,2 mmol/lt).
Gluc. postprandial: < 180 mg/dl (< 10 mmol/lt).

•TENSION ARTERIAL <130/80.

•PERFIL LIPIDICO:
LDL: < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/lt).
Triglicéridos: < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/lt).
HDL: > 40 mg/dl ( > 1,1 mmol/lt).
DIABETES CARE 2006.
 MONITOREO GLUCENICO.

•DBT TIPO 1:
3 ó más veces por día.

(Asociación Americana de Diabetes, 2006.)

•DBT TIPO 2:
2 veces por día.

No hay consenso, se solicita de acuerdo al requerimiento

para lograr los objetivos de control.
(Asociación Americana de Diabetes, 2006.)
 CORRELACIÓN VALORES HbA1c y
GLUCEMIAS de 24 HS.

HbA1c % mg/dl

4 60
5 90
6 120
7 150
8 180
9 210
10 240
11 270
12 300
13 330
14 360

Goldtein,DE. How much do you know about glycated homoglobin testing? Clinical diabetes. July/Augost 1995
 OBJETIVOS: DBT + ECV EASD-ESC 2007.
TENSION ARTERIAL. S/D (mm Hg) < 130/80.
IRCr. O Pr: > 1 gr./ 24 Hs.
< 125/75.

CONTROL GLUCEMICO.GLUCEMIA (mg/dl)

AYUNAS 108.
PPRANDIAL DBT 1 135-160.
DBT 2 135.
HbA1c < o = 6,5%.

PERFIL LIPIDICO. COL. TOTAL <175

(mg/dl) LDL 70
HDL H 40, M 46
TRIGLICERIDOS < 150
COL TOTAL/ HDL <3
• MARCADORES INMUNOLOGICOS
en DIABETES MELLITUS.
• DIABETES TIPO 1

• DESTRUCCION DE LA CELULA BETA

(insulina)
• AGRESION AUTOINMUNE (células T
específicas)
• MOLECULAS del COMPLEJO MAYOR
de HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)
DBT tipo 1 INMUNOMEDIADA.

• Destrucción autoinmune por mediación

celular.
• Anticuerpos anti-células beta (ICA).
• Anticuerpos anti-insulina (AAI).
• Anti-GAD.
• Tirosinofosfatasas IA1 IA2 beta.
• HLA: DR/DQ.
 GENES RELACIONADOS a
SECRECION de INSULINA.
• Genotipo -- fenotipo -- frecuencia.
• Gen factor nuclear hepático 4. MODY 1. (2%.)
• Gen glucoquinasa. MODY 2. (20%.)
• Gen factor nuclear hepático 1. MODY 3. (60%.)
• Gen factor promotor de insulina 1. MODY 4. (2%.)
• Gen factor nuclear hepático 1. MODY 5. (1%.)
• Gen Neuro D 1. MODY 6 ?.
• ADN Mitocondrial MIDD. (1-2%.)
 GENES RELACIONADOS a
SECRECION de INSULINA.

• FRECUENCIA: MODY: 2-5% de la diabetes tipo

2.
• FRECUENCIA: MIDD: 1-2% de la diabetes tipo
2.
• GEN de la GLUCOQUINASA: glucosensor.
• GEN FACTOR NUCLEAR HEPATICO: factores
de transcripción del gen de la insulina.
 GENES REALCIONADOS con
INSULINO-RESISTENCIA.
• Gen de insulina.
• Gen receptor de insulina.
• Gen B2 adrenérgico.
• Gen B3 adrenérgico.
• Gen leptina.
• Gen receptor de leptina.
• Gen neuropéptido Y.
• Gen hormona estimulante de melanocitos.
 GENES RELACIONADOS con
INSULINO-RESISTENCIA.
• PPAR gamma.
• Gen de enzima lipoproteino lipasa.
• Gen factor de necrosis tumoral alfa.
• Gen proteína desacoplante de la fosforilación
oxidativa.
• Gen substrato del receptor de la insulina 1.
• Gen substrato del receptor de la insulina 2.
• Gen fosfatidil-inositol 3 quinasa.
 TRIGLICERIDOS

3
MMOL/LT

0
0 2 4 6 9 12 24
Tiempo (hs.)
SECRECION DE INSULINA
 TRADUCCION de la SEÑAL de
INSULINA.
• INGRESO DE GLUCOSA. • LIPOLISIS.
• SINTESIS DE
• NEOGLUCOGENESIS.
GLUCOGENO.
• SINTESIS DE ADN. • GLUCOGENOLISIS.
• INGRESO DE • APOPTOSIS.
AMINOACIDOS.
• SINTESIS DE
PROTEINAS.
INHIBE EFECTOS
• TRANSPORTE IONICO.
CATABOLICOS.
• SINTESIS DE ACIDOS
GRASOS.
 DEFINICION DE LA PROGRESION DE
LA DIABETES TIPO 2.
• Pérdida del control glucémico.
• Varias anormalidades fisiopatológicas.
• Declinación de la función de la célula beta (empeoramiento de la
insulino-resistencia).
• Deterioro en los parámetros de: HbA1c, glucemia postprandial y
glucemia en ayunas.
• El promedio del incremento de la HbA1c es del 0,3% por año
con todas la terapias.
• Estudio Adopt: deterioro del control glucémico < con SU que
con TZD, intermedio: biguanidas.

TERAPIAS QUE AYUDEN A PRESERVAR LA FUNCIÓN DE LA

CÉLULA BETA Y CAUSEN PÉRDIDA DE PESO PUEDEN LOGRAR
Y MANTENER UN BUEN CONTROL METABÓLICO.
MECANISMOS DE LESION.

HIPERGLUCEMIA.
COMPLICACIONES CRONICAS.

• VIA DE LOS POLIOLES (sorbitol).

• VIA DE LA HEXOSAMINA.
• ACTIVACION DE LA PKC.
• SINTESIS DE AGE.
• O 2.
• PARP.
 MEDIADORES.

• FACTORES GENETICOS.
• FACTORES METABOLICOS.
• FACTORES HORMONALES.
• FACTORES BIOQUIMICOS.
• SUSTANCIAS VASOACTIVAS.
• CAMBIOS HEMODINAMICOS.
• MEMORIA HIPERGLUCEMICA.
 ALTERACIONES
METABOLICAS.

• Activación de PKC:

• Formación de AGEs:

• Vía de los Polioles:

 ALTERACIONES DE FLUJOS
METABOLICOS.
• GLUCOSA. -------------
• G 3-P.
• FRUCTOSA 6-P. ------
• GAD 3-P. ---------------
• 1-3 BI P GLICERATO.
• PIRUVATO. ----------
• VIA DE LOS POLIOLES
(SORBITOL).
• VIA DE HEXOSAMINA.
• ACTIVACION DE LA PKC,
SINTESIS DE AGE.
• O2.
CO2.
• MITOCONDRIA: H2O.
ATP
 ESTRÉS GLICO-OXIDATIVO-
CARBONILICO.
GLUC + PROT ALDIMIDA  C. AMADORI

AGE

AUTOXIDACION  (O2) CETOALDEHIDO

GLUCOSA + PROTEINA

HORAS DIAS SEMANAS AÑOS.

STRES GLICO-OXIDATIVO-
CARBONILICO.

• PROTEINAS.

• LIPIDOS (FOSFOLIPIDOS).

• ACIDOS NUCLEICOS.
 ANORMALIDADES EN LA
VASCULATURA.
• ALTERACION EN LA PERMEABILIDAD
VASCULAR.

• AUMENTO DE LA ACTIVIDAD PRO-

COAGULANTE.

• ALTERACIONES EN LA RELAJACION VASCULAR

DEPENDIENTES DE FACTORES ENDOTELIALES.
 ALTERACIONES
GENETICAS.
RELACIONADAS CON:

• METABOLISMO GLUCIDICO.
• ALTERACIONES VASCULARES.
• OTRAS.
 FISIOPATOLOGIA de las
COMPLICACIONES CRONICAS.

NERVIOS: (sensitivos y motores)

Alteración de la velocidad de conducción,
alteración del dolor.

COAGULACION:
Activación del factor VII, hipercoagulabilidad.
 FISIOPATOLOGIA de las
COMPLICACIONES CRONICAS.
SISTEMA CARDIOVASCULAR:

Aumento de triglicéridos y LDL aterogénicas, disfunción

endotelial. Riesgo aumentado de enfermedad
cardiovascular. Aumento de moléculas de adhesión
(ICAM, VCAM y selectina E), disminución de la
reactividad vascular.
Al MOMENTO del DIAGNOSTICO de DIABETES tipo 2:

Hiperglucemia

20% Retinopatía
8% Neuropatía
9% Nefropatía
+50% Cardiopatía subyacente

Lo que no vemos,
Lo que no miramos
 MICROALBUMINURIA.

• MARCADOR DE • VASOS
INJURIA RENAL. SANGUINEOS.
• MARCADOR DE
• PREDICTOR DE DISFUNCION
DISFUNCION ENDOTELIAL.
ENDOTELIAL. • ATEROSCLEROSIS.
 MICROALBUMINURIA.

Normoalbuminuria: < 20 µgr. < 30 mgr.

Microalbuminuria: 20 a 200 µgr. 30 a 300

mgr.

Proteinuria: > 200 µgr. > 300 mgr.

En DBT tipo 2 es marcador de

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.
MECANISMO PATOLOGICO:
INFLAMACION.

• LIBERACION DE CITOQUINAS.
• INJURIA CELULAR.
• ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD
GLOMERULAR DE LAS PROTEINAS.
• DESARROLLO DE UNA REACCION
INFLAMATORIA RENAL.
 CITOQUINAS.
• INTERLEUQUINAS.
•
• PROTEINAS DE
F.N.T.ALPHA.
FASE AGUDA (PCR,
• INTERFERONES.
FIBRINOGENO,
• FACTORES AILOIDE A)
ESTIMULANTES DE
COLONIAS. • MOLECULAS DE
ADHESION ( ICAM,
• FACTOR DE
CRECIMIENTO VCAM,
TRANSFORMANTE. SELECTINAS).
• QUIMIOQUINAS.
 PRODUCTOS DE
GLUCOSILACION TARDIA.
• MOLECULAS DE ADHESION EN LA
SUPERFICIE DE CELULAS RENALES.

• PRODUCCION DE CITOQUINAS.

• INICIAN REACCIONES INFLAMATORIAS

LOCALES.
 HIPERGLUCEMIA.
DAG.
PKC.
MAPK.
FACTORES DE
PLA2. TRANSCRIPCION.
ARAQUIDONATO. NFkB.
+PROSTAG. E2. CITOQUINAS.
+TROMBOXANO. PROTEINAS DE LA
MATRIZ
- (NA-K) ATPASA.
EXTRACELULAR.
MOLECULAS DE
ADHESION.
DISFUNCION VASCULAR.

MICROANGIOPATIA.
 NEFROPATIA DIABETICA.
FACT. GLOM., CITOQUINAS, AII, TX, ET, PDGF.

DISMINUCION:
SUST. VASOACTIVAS: AII, HIPERGLUCEMIA.
ON, ETC. GLICACION.
AUMENTO:
FILTRADO
INTRAGLOMERULAR.

TGF BETA
AUMENTO DE SINTESIS MATRIZ EXTRACELULAR
Y EXPANSION MESANGIAL.

MICROALBUMINURIA. DISMINUCION DE
HIPERTROFIA DEGRADACION DE MATRIZ
GLOMERULAR. EXTRACELULAR.

GLOMERULOESCLEROSIS.
CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA.

• Abandono del hábito de fumar.

• Regular actividad física: 30-45 min/día.
• Control de peso BMI < 25 kg/ m2.
• Sobrepeso: reducción del 10%.
• CC: M < 80, H < 94 cm. (europeos).
 HABITOS DIETARIOS.

• Sodio: < 6 gr/ día.

• Fibra: > 30 gr/ día.
• Mono y disacáridos líquidos: evitar.
• Grasas: < o = 30-35 %: saturados: <10%, gr-
trans: < 2%, poliinsaturados n-6: 4-8 %, n-3 2
gr por día de ácido linolénico y 200 mg/ día de
ácidos grasos de cadena larga.
 Tratamiento de la hiperglucemia
en diabetes tipo 2
Dieta y ejercicio Fracaso primario o
Examen inicial si criterios mayores
Mal de insulinización
control
Visitas de Sobrepeso o obesidad
seguimiento
N Si Insulinizació
o Mal control n
HbA1c > 7.5
Sulfonilureas o % Metformina
meglitinidas 3-6 meses Añadir glitazona o
Objetivo
3-6 meses secretagogos o
control
HbA1c < 7 % inhibidores
alfaglucosidasa
Añadir Criterios mayores
metformina o de insulinización
inhibidores Metformina + Añadir un
alfaglucosidasa insulina tercer
nocturna fármaco
Añadir Insulina en oral
insulina monoterapia
nocturna (varias dosis)
ANTIDIABETICOS ORALES.
• BIGUANIDAS.
• SULFONILUREAS.
• TIAZOLIDINODIONAS.
• MEGLITINIDAS.
• INHIBIDORES DE LAS ALFA-
GLUCOSIDASAS.
• INCRETINAS.
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS en
DIABETES TIPO 2.
Drogas insulino-sensibilizadoras:
• Biguanidas.
• Tiazolidinodionas.
Drogas insulino-secretoras:
• Sulfonilureas.
• Meglitinidas.
Otras drogas:
• Inhibidores de alfa glucosidasas.
• Incretinas.
 MECANISMOS QUE INDUCEN
MODIFICACIONES EN EL PESO.

• Mejor control glucémico reduce la glucosuria.

• Efecto de la insulina sobre la lipogénesis,
promoviendo el depósito de tejido graso.
• Miedo a la hipoglucemia.
• El mejoramiento del control glucémico
requiere descenso en el requerimiento
energético.
 TERAPIAS BASADAS EN LA
FARMACOLOGIA DE GLP-1.

ANALOGOS GLP-1:
• Reducción de la HbA1c sin hipoglucemia.
• Descenso de peso.

INHIBIDORES DE LA DPP IV:

• Estabiliza los niveles postprandiales de GLP-1, por lo
tanto convenientes efectos sobre la producción de
insulina y glucagon.
 MANEJO DE LA CELULA BETA
CON GLP-1.
neogénesis aislada.
neogénesis, hipertrofia y,
• BALANCE:
apoptosis de la célula beta.

In vitro: análogos de GLP-1 conservan la función de la célula beta.

En modelos animales: incremento de la primera fase de la secreción
de insulina y disminución de la relación pro-insulina/ insulina.
 SITUACION GLUCOMETABOLICA.

• HIPERGLUCEMIA POSTPRANDIAL: inhibidores

de la alfa glucosidasas, SU de acción corta, glinidas,
insulinas de acción corta o análogos de insulina.
• HIPERGLUCEMIA EN AYUNAS: biguanidas, SU
de acción larga, glitazonas, insulinas de acción
intermedia o análogos de insulina.
• INSULINO-RESISTENCIA: biguanidas, glitazonas,
inhibidores de las alfa glucosidasas.
• INSULINO-DEFICIENCIA: sulfonilureas, glinidas,
insulina.
 POTENCIALES EFECTOS INDESEABLES DEL
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO.

• GANANCIA DE PESO: SU, glinidas, glitazonas,

insulina.
• SINTOMAS GI: biguanidas, inhibidores de las alfa
glucosidasas.
• HIPOGLUCEMIA: SU, glinidas, insulina.
• INSULFICIENCIA RENAL: biguanidas, SU.
• INSUFICIENCIA HEPATICA: glinidas, glitazonas,
biguanidas, inhibidores de las alfa glucosidasas.
• INSUFICIENCIA CARDIO-PULMONAR:
biguanidas, glitazonas.
EDEMA Y TRASTORNOS LIPIDICOS NECESITAN
OTRAS CONSIDERACIONES.
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado con fármacos orales
Tratamiento Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas 2%

Inhibidores α-glucosidasas 1%

Tiozolidinidionas 1%

Metformina 2%

Meglitinida 2%
 PLAN DE ALIMENTACIÓN:
• 1º Paso Prescripción Dietética

AÑO H. de C. PROTEINAS GRASAS

1921 20% 10% 70%
1950 40% 20% 40%
1971 45% 20% 35%
1986 50-60% 12-20% 30%
Actual Con-sin conteo de 15 a 20% 30%
H de C.
 PLAN DE ALIMENTACION.
• VCT: PESO TEORICO.
• PR: NORMOPROTEICO: sin nefropatía.
0,8 Gr./ Kg. con nefropatía.
• H de C: NO CETOGENICO.
• GR: OBJETIVOS TERAPEUTICOS.
• CL-NA: de acuerdo a balance o restrictivo.
• VITAMINAS: NORMAL.
 DIABETES TIPO 1.
• Tratamiento intensificado con insulina.

• Fases: insulinización, monitoreo, alimentación,

actividad física y educación.

• Toma de decisiones.

• Intensificar lípidos y tensión arterial.

 Secreción insulínica y control de la glucosa
en una persona sana.
Homeostasis de la
14

Glucosa (mg/dl)
0.08 glucosa 4
10
8
72
Insulina

Glucosa
(U/l)

36
0.04 Insulina
0

0
08:00 13:00 16:00 19:00
Momento del día (h)
Media (95% CI) 24h de glucosa plasmática
y perfil de insulina en individuos sanos (n = 12)

Adapted from Owens D et al. Lancet 2001;358:739–46

Curvas de acción de las insulinas.

Análogos de acción
0 2 4 6 8 ultrarrápida
Horas (insulinas: aspartica, lispro,
glulisina)
Insulina de acción rápida o regular
0 2 4 6 8
Horas

Insulina de acción
0 2 4 6 8 intermedia
Horas (isofana: NPH, lenta)

Insulina de acción prolongada

0 2 4 6 8 (ultralenta)
Horas

Análogos de acción prolongada

0 2 4 6 8 (insulina glargina, insulina detemir)
Horas
 CUIDADOS INTENSIVOS.
RECOMENDACIONES 2007.

• El estricto control glucémico con terapia insulínica

intensiva, en pacientes adultos durante la cirugía
cardíaca, reducen la morbi-mortalidad.

• El estricto control glucémico con terapia insulínica

intensiva, en pacientes adultos con enfermedad
crítica, reducen la morbi-mortalidad.