Mecanismos angiognese,

invasividade e metstases
Fernanda Capelo Barroso
Mecanismos angiognese,
invasividade e metstases
Definio:
Angiognese o crescimento vascular estimulado
pela proliferao de clulas tumorais associado
com liberao de fatores de crescimento.

Mesmo com anormalidades genticas que
desregulam o crescimento e a sobrevida de
clulas individuais, os tumores no podem
aumentar alm de 1 a 2 mm de dimetro ou
espessura, a menos que sejam vascularizadas.
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NEOVASCULARIZAO: efeito sobre crescimento tumoral
1. Perfuso aumenta fornece nutrientes e oxignio
2. Clulas endoteliais recm formadas estimulam o
crescimento de clulas tumorais adjacentes por meio
da secreo de fatores de crescimento polipeptdeos.
Fator de crescimento insulina like
PDGF( Fator de crescimento derivada das plaquetas)

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Como os tumores em crescimento desenvolvem um aporte
sanguneo continuado ?
ESTUDOS tumores produzem fatores capazes
de desencadear sries inteiras de eventos
envolvidos na formao de novos capilares.
Angiognese pode ocorrer:
Mobilizao de precursores de clulas endoteliais
Desenvolvimento dos capilares existentes
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FATORES ANGIOGNICOS
Produzidos pelas clulas tumorais ou derivados
de clulas inflamatrias, por ex. MACRFAGOS.
VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular)
FGF ( Fator de crescimentp fibroblstico


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MOLCULAS ANTIANGIOGNICAS
- Tambm produzidas pelas clulas tumorais:
TROMBOSPONDINA 1
- Derivadas da clivagem proteoltica do
plasminognio : ANGIOSTATINA
- Derivadas da clivagem do colgeno :
ENDOSTATINA e TUMSTATINA




EQUILBRIO
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BASE MOLECULAR DA MUDANA ANGIOGNICA
- Conhecimento atual no est muito claro
- Produo aumentada de fatores angiognicos
- Perda dos inibidores da angiognese
P53 inibe a angiognese induzindo a sntese da molcula
antiangiognica TROMBOSPONDINA -1 e sub-regulando a
sntese de VEGF e HIF-1.
HIF 1( fator indutor da hipxia que estimula a transcrio de
VEGF.
Inativao de ambos os alelos da P53 trombospondina
nveis de VEGF e a produo de HIF-1 em consequncia da
hipxia


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Vasos sanguneos tumorais tortuosos
Origem de clulas endoteliais precursoras e endotlio vascular adjacente
Clulas pericitos so originadas de clulas miofibroblsticas
Rede vascular neoformada INSTVEL ( apresentam extravasamento
vascular)
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Tortuosidade dos vasos neoformados
Ausncia de rede capilar normal
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Estudos em camundongos:
-milhes de clulas cancerosas
serem liberadas na circulao a cada
dia
-somente poucas metstases so
produzidas
-prevalente: clones de clulas
timorais possuem a combinao
correta dos produtos genticos
envolvidos na mestastizao.
-Hiptese alternativa: todas as
clulas tm potencial ou
predisposio assinatura
metasttica envolve propriedade
intrnseca do tumor como do
estroma
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CASCATA METASTTICA
Expanso Clonal
Crescimento
angiognese
Subclone metasttico
Adeso e invaso da
membrana basal
Passagem atravs da matriz
Intravaso
Interao com linfcitos
do hospedeiro
mbolo tumoral
Adeso a
membrana basal
Extravaso
Depsitos metasttico
Crescimento
Angiognese
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DESCOLAMENTO DAS CLULAS TUMORAIS ENTRE SI
Molculas de adeso:
Famlia CADERINA
-Glicoprotena
transmembrana medeiam
adeses homotpicas no
tecido
--Funo de adeso e
mecanismo de sinalizao
entre elas
- Adenocarcinoma de mama e
clon
--Regulao diminuda nas
clulas tumorais
-E- Caderinas esto ligadas ao
citoesqueleto por meio das
-CATENINAS


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LIGAO COM OS COMPONENTES DA MATRiZ

-Ligao de receptores das clulas
tumorais :
Laminina
Fibronectina
Colgeno
Vitronectina
Integrinas : Melanoma - correlao
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DEGRADAO DA MATRIZ EXTRACELULAR
Enzimas proteolticas
produzidas por :
Macrfagos
Fibroblastos
SERINA
CISTENA
METALOPROTEINASES:
MMP 9 / MMP2
so colagenases que clivam
o colgeno VI das
membranas basais
epiteliais
e vasculares

Metstases e
Vias de disseminao
METSTASES:
Envolve penetrao de tumor nos vasos
sanguneos, linfticos e cavidades
corporais, seguida de transporte e de
crescimento de massas celulares
secundrias que so descontinuadas com o
tumor primrio.
Metstases e
Vias de disseminao
VIAS DE DISSEMINAO:
Trs vias de disseminao
1. Cavidades corporais: semeadura na superfcie dos
espaos peritoneais, pleurais, pericrdicos e ou
subaracnideo.
Ex:
-Adenocarcinoma de pulmo com derrame pleural
neoplsico.
-Adenocarcinoma ovariano com implantes peritoneais.

Metstases e
Vias de disseminao
Metstase em pericardio
Metstase em Pleura
Lquido pleural positivo para clulas neoplsicas
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2. Disseminao linftica:
-Transporte de clulas tumorais para linfonodo regional.
- comum em disseminao de carcinomas.
Ex:
- Carcinoma ductal de mama linfonodo sentinela.
- Melanoma - linfonodo sentinela
- Carcinoma pulmonar linfonodo mediastinal.
- DD com linfadenite reacional aos antgenos tumorais.

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Metstase de Melanoma para
linfonodo
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Metstase em
Linfonodo
Linfangite em Pleura
Linfangite em linftico
perivascular pulmonar
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Metstase linfonodal de Carcinoma ductal de Mama
Linfonodo
Metstase
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3. Disseminao hematognica:
- Transporte de clulas tumorais para stios distantes atravs
do sistema vascular.
- Veias so mais facilmente penetradas que artrias e
seguem o fluxo venoso.
- Pulmo e fgado so stio mais frequentes de metstases
hematognicas.
- Tpica de sarcomas.
- Outros locais: osso e crebro.
-
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Metstase de Melanoma
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Adenocarcinoma subtipo Acinar WHO 2004 - Embolo arterial
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Angiognese critica para o crescimento e disseminao
dos tumores.

Pesquisa para o uso dos inibidores da angiognese em
associao de outras terapias:
ENDOSTASTINA
TUMSTATINA
ANTICORPOS ANTI VEGF