Anemias

Dr. Gustavo Chiappe

VGT = VST x Hto
Mdula
Osea
Eritroide
2000 ml = 5000 ml x 40 %
17 ml GR
10
11
GR
2.5 g Hb
17 ml
O
2

Epo
Eritrn
120 das
Previene apoptosis
BFU-E CFU-E
Clula
sensora
intersticial
peritubular
Aporte O2 a
los tejidos
Sistema eritroide: patologa
- Anemia:
- Incapacidad de transportar O2
en cantidad suficiente a los tejidos
- Hb < lmite inferior para edad y sexo

- Poliglobulia:
- VGT > lmite superior para edad y sexo
- Hto > lmite superior para edad y sexo

- Cianosis: - deoxiHb > 5 g/dl
Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl
- sulfoHb > 0.5 g/dl
- carboxiHb
Funcin sistema eritroide:
transportar O2 a los tejidos
Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones:
1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos
para satisfacer sus requerimientos
2) Hb por debajo de valores normales
para edad y sexo
Limitaciones de la segunda definicin:
- Hb: concentracin de Hb en plasma
concentracin vs. dilucin
- Requerimientos variables:
EPOC, hipotiroidismo
- Hb: funcional y no funcional
metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada
< Anemias >
Hiporregenerativas Hiper
Defecto Defecto maduracin regenerativas
proliferativo nuclear citoplasmtico
-Dficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemlisis
- IRC duplicacin ADN sntesis Hb -corpuscular
- APC (megaloblsticas) (hipocrmicas) - Hb
-Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana
- aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas
- fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc
- reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblstic. -Prdida aguda
macrocticas microcticas reticulocitos
Epo
O2
MOE VGT
Metabolismo
del hierro
T
r
a
n
s
p
o
r
t
e







3

m
g

1000 mg
2000 mg
1 mg Fe/ml GR
500 mg
Mioglobina
Citocromos
Etc.
Hb
Depsitos
Total = 3000 4000 mg (RN = 250 mg)
Absorcin
Prdidas
(0.5 4 mg/da)
1 2 mg/da
Hierro:
Metabolismo cerrado
Fe: captacin e incorporacin enteral
Fe
+++
Fe
++

Fe
++
Fe
+++

Fe
++

Hep
D
c
y
t
b

D
M
T
-
1

H
e
f

F
p

Tf
Hem
HO-1
H
C
P
-
1

Ferritina
TfR
Transferrina
Ferritina
DMT-1
Fe
++

Incorporacin celular de hierro
Fe: metabolismo a nivel SRE
Fe
++
Fe
+++

Fe
++

Hep
F
p

Tf
HO-1
CO
biliverdina
Cp
Hb GR
Ferritina
Hemosiderina
TfR-1
Transferrina
Ferri
tina
DMT-1
Fe
++

El hierro en el hepatocito
TfR-2
Fe
++
Fe
+++
Tf
Cp
F
p

HFE
HJV
B
M
P
-
R

BMP
Hepcidina
HJVs
TfR
Tf materna
Ferritina
DMT-1
Ferroportina Cu oxidasa
Tf fetal
Fe
++
Fe
+++

Fe
++

Transporte placentario de hierro
Hep
Absorcin duodenal de hierro
depende de:

- Cantidad de hierro en los alimentos
- Biodisponibilidad del hierro
- Interaccin con otros componentes
de la dieta
- Regulacin de la absorcin
1) Cantidad de hierro en los alimentos

1000 caloras = 6 mg Fe
2500 caloras = 15 mg Fe
3500 caloras = 21 mg Fe


Vida sedentaria: < ingesta de caloras
< ingesta de hierro
= requerimiento de Fe
2) Biodisponibilidad del hierro
Leche materna 50 %
Carne vacuna 22 %
Hgado 15 %
Pescado 12%
Leche de vaca 10 %
Soja 5 %
Espinaca 2 %
Promedio 10 %

Fe ingerido: 15 mg 21 mg
Fe absorbido: 1.5 mg 2.1 mg
3) Interaccin con otros componentes
de la dieta (hierro no hemnico)
- Inhibidores
fitatos: harinas, vegetales, salvado
oxalatos: t
tanino: t, caf
fosfatos: yema, salvado
fibras
anticidos
- Favorecedores
vitamina C
tejido animal
4) Regulacin de
la absorcin
Hepcidina Gen (Cr 19) 2.5 Kb (3 exones)
ARNm 0.4 Kb
Propptido 84 AA
25 AA (8 Cys) = 2700 KDa
Fp
Hpc-R
orina
25 AA
22 AA
20 AA
Eritocitos
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrfago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
Fp
Transferrina
Hf
Cp
Cp
Hpc
Hpc
Hpc
F
e
r
r
e
m
i
a
Ferremia:
- ferroportina propone
- hepcidina dispone
Fe Fe
Tf
Fe
Fp TfR
DMT
Hepcidina
enterocito
macrfago
hepatocito
todas
las
clulas
IRP IRP Hepatocito
Requerimientos diarios de hierro

- hombre 1 mg
- mujer 2 mg
- embarazo 4 mg x 270 das = 1080 mg
- lactancia 2 mg
- adolescente 2 mg
Embarazo: requerimiento de hierro
Basal (1 mg x 270 das)= 270 mg
Feto(300 mg)+placenta(100 mg)= 400 mg= 400 mg
Aumento VGT (1mg Fe/ml GR)= 400 mg= 200 mg
1070 mg / 270 das=
= 4 mg/da

Trimestre: 1 2 3
Requerimiento de Fe 1 4 7 mg/da
Biodisponibilidad 10 20 30 %
Aporte (2500 Cal=15 mg Fe) 1.5 3 4.5 mg/da
Semiologa
Sistema eritroide: semiologa
- Interrogatorio
- sntomas (astenia, disnea)
- evolucin de la anemia
reciente vs. de larga data
constante vs. intermitente
- causas etiopatognicas
- Examen fsico
Inspeccin
conjuntivas, esclertica, faneras
Palpacin
bazo, hgado, ganglios

- Exmenes complementarios
Exmenes complementarios
- Hemograma
- Recuento de reticulocitos
- Ferremia. Capacidad de transporte
- Ferritina srica
- Protoporfirina eritrocitaria libre
- Receptor soluble de transferrina
- B12, folatos
- Creatinina
- Eritropoyetina
- LDH, bilirrubina, haptoglobina
- Medulograma
- Estudios especficos
Hemograma
Valores e ndices hematimtricos
16 2 g/dl
14 2 g/dl
Hb

34 2 g/dl CHCM HCM 29 2 pg

47 5 % Hto GR 5.4 .7 x 10
12
/l
42 5 % VCM 4.8 .7 x 10
12
/l
88 8 fl
- Recuento y frmula leucocitaria
- Recuento de plaquetas
- Morfologa (hemates, leucocitos, plaquetas)
A normal
B Rouleaux = | prot.
C Aglutinacin = Ac.
D Policromatofilia
E Punteado basfilo
F Hipocroma x AF
G Macroovalocitos
H Microesferocitos
I Ovalocitos
J Esquistocitos x quem
K Eritroblasto
L Howell-Jolly
M Pappenheimer
N Anillo de Cabot
O Plassmodium
P Esquistocitos x MAT
Q Dacriocitos
R Equinocitos (burr cell)
S Acantocitos (spur cell)
T Cl. mordida (G6PD)
U Drepanocito (S/S)
V Cristal Hb C
W Dianocito
X Hb en polos (S/C)
Y Cuerpos de Heinz
EB EB EB
Ba Po Or
MO SP
Reticulocitos
GR
Reticulocitos: suficiencia medular
1) Valor absoluto: 40.000-60.000/mm
3
(1% 5.000.000)

2) Diferenciar: - hiperproduccin ("bueno")
- liberacin precoz ("malo")
3) Valor esperable segn grado de anemia:
- sin anemia: 50.000 /mm
3

- anemia leve: 100.000 /mm
3

- anemia severa: 150.000 /mm
3
Hiper
producin
Liberacin
precoz
Normal
PCF = dividir x 2 - 3
eritropoyesis
medular
normal
Reticulocitos

- actividad eritropoytica medular
suficiente si reticulocitos >=
50.000 /mm
3

si no hay anemia
100.000 /mm
3
si anemia moderada
150.000 /mm
3
si anemia severa

- por liberacin precoz
+ policromatofilia
+ eritroblastos
Perfil de hierro Ferremia
(hierro en sangre)
/
Transferrina Capacidad de transporte
1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe
(avidez del organismo por el hierro)
=
% de saturacin de Tf

Ferritina
(hierro en depsitos)
(reactante de fase aguda)
/ =
70 - 160 g/dl
60 - 140 g/dl
Ferremia x 100 Capacidad = % saturacin
de transporte

250 - 350 g/dl 24 - 36 %
Fe
Capac.
Transp.
Normal AF APC |Fe HH
N
N
200 - 280 mg %
X 1.27
Apo Tf 50 %
Tf monofrrica 40 %
Tf difrrica 10 %
Ferremia / capacidad transporte = % saturacin
(transferrina x 1.27)
6 pasajeros ferremia 90 g/dL
10 butacas dobles transferrina 240 mg %
20 cap. pasajeros cap. transporte 300 g/dL
30 % ocupacin % saturacin 30 %
Fe Cap.tr. % sat.
Normal
AF
Anemia procesos
crnicos
Sobrecarga
hierro
N
N
Ferritina srica V.N.: 20 - 400 g/l
10 - 200 g/l
+ = - ferropenia
- deficiencia cido ascrbico

| = - sobrecarga de hierro
- primaria: defecto regulacin
- secundaria: anemias congnitas
- reactante de fase aguda
- inflamacin, infeccin
- neoplasias
- hepatopata aguda o crnica
- S. hiperferritininemia / catarata heredit.
Receptor soluble de transferrina

Normal eritropoyesis Ferropenia
Epo predictible segn hematocrito
Epo
(mU/l)
10000

1000

100

10

1
20 40 60 Hto(%)
Anemia Sntesis - Consumo = [Epo ] srica
(rin) (MOE)
IRC - APC + < predictible
AAS - AEP - SMD - > predictible
AF - AM - AH + predictible
IRC
APC
AAS AEP
SMD
Puncin Biopsia
Piel
Cel.Subc.
Cortical
Medular
Medulograma - Tcnicas
Puncin aspirativa (esternn o espina ilaca):
estudio citolgico
cultivos
inmunomarcacin
estudio citogentico
Biopsia sea (espina ilaca):
estudio citolgico (impronta)
estudio histolgico
Medulograma: estudio citolgico
- Apreciacin cuantitativa
Cantidad de grumos
Celularidad. Megacariocitos
Frmula medular (series M-E-L-P)
Relacin M-E
- Caractersticas morfolgicas %
Serie mieloide: sectores - proliferativo 60
- madurativo
- de reserva
Serie eritroide: sincronismo madurativo 30
Serie linfoide 8
Serie plasmtica 5
- Coloracin de Perls
Medulograma: reaccin de Perls
Ferricianuro de K + ClH 2%
Hemosiderina Sideroblastos
(grumos)
.
.
.
++ / +++ 40-60 % 1-3 gr Normal
- - A. ferropnica
+++ / ++++ - APC
++++ 40-60 % 1-3 gr Sobrecarga Fe
++++ SB en anillo A. sideroblstica
Anemias con VCM disminudo
(Microcticas)
- Anemias hipocrmicas
(defecto sntesis Hb)
- anemia ferropnica
- sindromes talasmicos
- anemia sideroblstica (cong)
- Anemias con esquistocitos
Anemias con VCM aumentado
(Macrocticas)
- Megaloblsticas (x defecto duplicacin ADN)
- sntesis pirimidinas (B12 - folatos)
(AZT)
- sntesis purinas (6MP)
- ribonucletido reductasa (HU)
- No megaloblsticas
- reticulocitosis
- esplenectoma (Howell Jolly)
- hepatopata - etilismo
- hipotiroidismo
- embarazo - neonato
- AA - AEP - SMD - LA
Anemias con reticulocitos disminudos
(Hiporregenerativas)
- por dficit eritropoyetina
- insuficiencia renal crnica
- anemia de los procesos crnicos
- por defecto mdula sea eritroide
- anemia aplsica
- aplasia eritroide pura
- (mielofibrosis metaplasia mieloide)
- (reemplazo mdula sea)
- (HPN)
Anemias con reticulocitos aumentados
- por expansin mdula sea eritroide
- anemias hiperregenerativas
- por prdida aguda
- por hiperhemlisis
- causa corpuscular
- hemoglobinopata
- membranopata
- enzimopata
- causa extracorpuscular
- autoinmune
- pico reticulocitario
- por liberacin precoz (policromatofilia)
CH3
(+ Fe + B12 - CH2OH)
Anemias
carenciales
=
carencias
Carencias



Ferropenia
Cobalaminopenia
Folatopenia
-
-
-
-
-
- Anemia (+/-) (tarda)
Anemias carenciales
Carencia = balance negativo
Disponibilidad
- ingesta

- malabsorcin

- alt.metablic.

requerimientos

prdidas
Fe B12 Folatos
Ferropenia
Ferropenia: interrogatorio

- Sintomatologa
- astenia - grado de ferropenia
- tiempo de evolucin
- faneras: uas, cabello
- pica

- Balance negativo (= etiologa)
Ferropenia: exmenes complementarios
- Hb
- VCM
- Ferremia hierro srico
- Cap. transp. avidez del organismo x Fe
- % saturac. Fe x 100 / Cap. transporte
- Ferritina hierro depsito
- PEL Protoporfirina eritrocitaria
- TfR soluble Receptor transferrina
- Hemosiderina (-)
- Sideroblastos (-)
- Prueba teraputica (+)
Anemia ferropnica
-

-

-

-

-

-
14

12

10

8

6
50 70 90 fL VCM
|-tal
N
Hb
g/dL
Anemia ferropnica: relacin Hb - VCM
tratamiento
instalacin
rpida
Apo Tf 50 %
Tf monofrrica 40 %
Tf difrrica 10 %
Ferremia / capacidad transporte = % saturacin
(transferrina x 1.27)
6 pasajeros ferremia 90 g/dL
10 butacas dobles transferrina 240 mg %
20 cap. pasajeros cap. transporte 300 g/dL
30 % ocupacin % saturacin 30 %
Fe Cap.tr. % sat.
Normal
AF
Anemia procesos
crnicos
Sobrecarga
hierro
N
N
Anemia ferropnica
Falsos (-) SI anemia ferropnica pese a:
- VCM normal: - instalacin reciente ( Fe)
- + megaloblastosis
- + reticulocitosis
- Ferremia normal: - tratamiento con hierro
- Ferritina normal: - reactante fase aguda

Falsos (+) NO anemia ferropnica pese a:
- VCM bajo: - sindrome talasmico
- a. sideroblstica hereditar.
- esquistocitos
- Ferremia baja: - anemia procesos crnicos
- TfR soluble : - eritropoyesis
AF - APC: Observaciones diagnsticas

- VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro
dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba
teraputica con hierro.

- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que
la transferrina.

- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia
- Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.

- Ferremia muy disminuda con transferrina disminuda es
ms sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.

- Hiposideremia (dato semiolgico) NO es sinnimo de
ferropenia (enfermedad carencial)!!!
Ferropenia: grados de severidad

- Ferropenia relativa
- Ferropenia latente
- Ferritina +
- Hemosiderina + o negativa
- Eritropoyesis ferropnica
- + % de saturacin
- | PEL
- Sideroblastos negativos
- Anemia ferropnica
- + Hemoglobina
Diagnstico
sintomtico patognico etiolgico
Anemia ferropnica por

- aporte: - dietas vegetarianas
- prematurez
- no lactancia materna
- malabsorcin
- requerimientos: adolescencia, embarazo
- prdidas: - evidentes
- no evidentes: SOMF, Hburia
Causa del
balance (-)
Ferropenia: diagnstico etiolgico
- Ingesta escasa de hierro hemnico
- Mujer vegetariana
- Paciente desnutrido
- Prematuro. No lactancia
- Requerimientos excesivos
- Embarazos seguidos
- Prdidas excesivas
- Hipermenorrea
- Hemorroides
- Ca colon
- Gastritis (AAS)
- Epistaxis (Rendu Osler)
- Hematuria / Hemoglobinuria (HPN)
- Donacin frecuente de sangre
Ferropenia: tratamiento
Corregir balance: (-) (+)

- Mejorar aporte
- Alimentos: hierro hemnico
- Medicamentos:
- Hierro oral
- IM
- EV
- Disminuir / eliminar prdidas
Anemia ferropnica: tratamiento con hierro
- oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental
1-2 x da, lejos de las comidas con jugo ctrico

- IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental
1-3 veces por semana IM profundo

- EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental
1-2 ampollas 5 ml disueltas en 100-200 ml
a pasar a 40 gotas/minuto

hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental
1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 ml
a pasar en no menos de 15 minutos
(dosis total: 500 mg/20 Kg peso)
Tratamiento anemia ferropnica
Evolucin respuesta
Pocos das mejora sintomtica
6 8 das pico reticulocitario
+ PCF + RDW
1 2 meses histograma binodal
+ doble poblacin
3 4 semanas Hb
3 4 meses VCM
Anemia ferropnica: respuesta al hierro parenteral
Da 0 (13 octubre)
Hb 4.9 g/dL
Hto 18.4 %
GR 2.93 x 10
6
/L
VCM 62.8 fL
RDW 17.6 %

Da + 33 (15 noviembre)
Hb 10.1 g/dL
Hto 34.3 %
GR 4.35 x 10
6
/L
VCM 78.9 fL
RDW 30.2 %
Sin tratamiento
Hb: 6.2 g/dL
VCM: 63.9 fL
RDW: 16.2 %

3 semanas de tratamiento
Hb: 9.1 g/dL
VCM: 75.1 fL
RDW: 29.1 %

2 meses de tratamiento
Hb: 11.5 g/dL
VCM: 74.4 fL
RDW: 26.9 %
Ferropenia: tratamiento

- Duracin tratamiento
- corregir valores e ndices hematimtricos
- llenar depsitos
- Tratamiento crnico
- Normalizacin parcial de valores e ndices
-

-

-

-

-

-
14

12

10

8

6
50 70 90 fL VCM
|-tal
Normal
Hb
g/dL
Malab
sorcin
Anemia ferropnica: relacin Hb VCM
Respuesta al tratamiento con hierro oral
Respuesta
normal
Reposicin
insuficiente
Anemia
de los
procesos crnicos
Anemia de los procesos crnicos

Anemia leve (moderada) hiporregenerativa
normoctica, normocrmica
que se instala en presencia de patologas:
- autoinmunes (AR) 6 %
- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION
- neoplsicas 19 %

1 en frecuencia en pacientes internados
2 en frecuencia en el mundo (1: AF)
Anemia de los procesos crnicos
Patogenia

- Hipoproliferacin eritroide rHuEpo
- secrecin inadecuada de Epo
- menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV
- sntesis aumentada de hepcidina
- sntesis aumentada de ferritina
- liberacin de lactoferrina

- Hiperhemlisis leve
Anemia de los procesos crnicos
Inflamacin

Macrfago activado

IL-1 FNTo
O2
Linfocito T Fibroblasto
Epo
-Ifn |-Ifn
CFU-E
Anemia de los procesos crnicos
1) Aumento de sntesis de hepcidina
GR
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrfago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
Fp
Tf
Hf
Cp
Cp
Hepcidina
IL-1
IL-6


3) Liberacin de lactoferrina de los
grnulos especficos de neutrfilos
pool de
liberacin
lento
pool de
liberacin
rpido
Lactoferrina
Fe
+++

Transferrina
e
r
i
t
r
o
b
l
a
s
t
o

2) Sntesis aumentada de ferritina
(reactante de fase aguda)
quelante de hierro srico?
Anemia de los procesos crnicos
M
a
c
r

f
a
g
o

Anemia de los procesos crnicos
Fe Fe
Fe
GR
Fe
dieta
Fe
macrfago
enterocito
Hepcidina
Lf
Fe
Tf
eritroblasto
LfR
TfR
Fp Fp
IL-1 IL-6
Eritropoyesis hierro-restricta
- Adquirida:
- ferropenia - absoluta - falta de aporte
- | prdidas
- | requerimientos
- malabsorcin
- relativa: rHuEpo
- secuestro - | Hpc - APC
- adenomas hepticos
- + Cp - deficiencia de cobre
- Congnita: - mutaciones DMT1
- deficiencia de hem oxigenasa
- enfermedad por ferroportina
- IRIDA (| hepcidina)
- hipotransferrinemia
- aceruloplasminemia
- mutaciones ALAS2
Blood 2010-116-4754
Anemia de los procesos crnicos

2 pilares fisiopatolgicos
freno de la secuestro
eritropoyesis de hierro

1 pilar diagnstico
secuestro
de hierro

Siempre estn presentes los dos pilares?
Anemia de los procesos crnicos
Diagnstico

- NO hay estudio confirmatorio positivo
hiperhepcidinemia??

- > < sospecha a partir del perfil de hierro
(no siempre presente)

- Descartar otros mecanismos de anemia
Anemia de los procesos crnicos

Eritropoyesis Reservas de Fe
hierro-restricta normales
Ferremia baja Cap.transporte
% sat. normal
Ferritina normal o
Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o
Sideroblastos MO Hemosiderina MO
normal o
Diagnstico diferencial
AF APC
Astenia +++ --
Hb -
VCM - N
Fe -
Tf
% sat N
Ft
HS --
SB -- --
Hpc
APC +/- ferropenia
Dosaje de ferritina
- < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos
- < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia
- 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia

sTfR = requerimiento de hierro de los EB
sTfR / log Ft
0.8 APC
5.4 AF
+/- +/- 3.2 AF + APC

Hepcidina: > por ferropenia que por inflamacin

Prueba teraputica con hierro:
oral? intramuscular? endovenoso)
Corte: 2.0
Talasemias




Hemoglobinas normales: variantes
o 1 o 2 ,
c
A

G
o |
Cadenas tipo o: 16 p 13.3 - 141 AA
Cadenas tipo no o: 11 p 15.5 - 146 AA
A A2 F
Gower
I II
Portland
Barts H
Distribucin mundial de o-talasemia
Sindromes o-talasemia

Fenotipo VCM Heinz Electroforesis Hb
Genotipo

Portador silente N Hb Barts 0 - 2% (< 1 ao)
-- o / o o
Rasgo o-talasemia 1/500 Hb Barts 5- 10 % (< 1 ao)
-- o / -- o 1/5000
-- -- / o o
o
CS
o / o o Hb Constant Spring 1 - 2 %
Enfermedad Hb H ++ Hb Barts 20 - 40 % (< 1 ao)
-- -- / -- o Hb H 10 - 30 %
o
CS
o / o
CS
o Hb Constant Spring 5 - 8 %
Hidropesa fetal ++ Hb Barts 80 %
-- -- / -- --
Distribucin mundial de variantes de |-talasemia
|-talasemia - Fenotipos
Talasemia menor (1 gen alterado)
- Anemia leve o ausente
- Asintomtico. NO requerimiento transfusional

Talasemia intermedia (2 genes alterados)
- Hb > 7.5 g/dl. Presentacin despus de los 2 aos.
- Requerimiento transfusional ocasional

Talasemia mayor (2 genes alterados)
- Hb < 7.5 g/dl. Presentacin antes de los 2 aos
- Requerimiento transfusional peridico.
Beta - talasemia: herencia
Talasemia
menor
Talasemia
mayor
Talasemia
menor
Talasemia
menor
Talasemia mayor

Eritropoyesis Anemia
inefectiva severa

absorcin Fe Transfusiones

Sobrecarga Fe

TMO Quelacin Fe Regimen
SC DFO hiper
oral L1 transfusin
Ft<1000g/l Hb: 9-15g/dl
Talasemia menor - Diagnstico

- Anemia leve Hb asintomtica
- VCM no atribuble a ferropenia
- Hipocroma, microcitosis, ovalocitos, PB
- Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %
- Hb Lepore
- Hb Fetal normal
- Igual cuadro en 50 % de padres
hermanos
hijos
Electroforesis de Hb en gel de agarosa
Talasemia menor
Tratamiento
- Ninguno. Actividad fsica normal
- cido flico slo en caso de:
- embarazo
- cuadros infecciosos severos
- intervenciones quirrgicas
- No tomar hierro salvo:
- demostracin fehaciente de
falta de hierro
- embarazo ()
Talasemias: su importancia

1) Diagnstico diferencial con otras
anemias microcticas:
- ferropnica
- sideroblstica hereditaria

2) Prevencin talasemia mayor:
- deteccin portadores
- sospecha VCM !!!
- confirmacin
- consejo gentico (cnyuge!)
- diagnstico - prenatal
- preimplante
Tareas postdiagnstico
1) Informacin: oral, oral, oral, ... , impresa
- clnica NO iatrogenia
- familiar consejo gentico
2) Estudio familiar (tmpano)
- cosanguneos probables portadores
- cnyuges de portadores (edad frtil)
%

e
s
p
e
r
a
d
o

d
e

n
a
c
i
m
i
e
n
t
o
s







c
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l
a
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i
a

m
a
y
o
r

Ao
Prevencin de talasemia mayor mediante
programas de diagnstico prenatal
Anemia
megaloblstica
Cobalamina
Estructura
X : - OH hidroxo
- CN ciano
- CH3 metil
- 5 dioxi 5 adenosil
Cobamida
5,6-dimetil
benzimidazol
anillos pirrlicos A - B - C - D
R : - acetamida - CH2 - CONH2 a c g
R: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f
A
B
C
D
a
c
g
b
d
e
f
Vitamina B12

Cobalamina +
- = grados de reduccin
- Cbl
+
III
- Cbl
++
II
- Cbl
+++
I
- = residuos
- ciano
- hidroxi
- adenosil
- metil
Fformas: farmacolgicas


metablicamente activas
cido flico: cido pteroil glutmico
Folatos

cido pteroilglutmico +
- = grado de reduccin
- tetrahidro
- dihidro
- oxidado (cido flico)
- = residuos monocarbonados (THF)
- metil -CH3 necesario para ingreso celular
- metilen =CH2 necesario para sntesis dTMP
- metenil CH
- formil -CHO
- forminin -CH=NH (cido folnico)
- = nmero residuos poliglutamato (tri - hepta)
Mm CoA
S CoA
HomoCys
Metionina
Folatos B12
5m THF
5f THF
5-10mn THF
5-10ml THF
THF
DHF
F
10f THF
5fn THF
-CH3
mB12
dUMP dTMP
=CH2
-CHO
-CH=NH
=NH

adB12
o
x










r
e
d

o
x










r
e
d

2 8
Megaloblastosis: defecto duplicacin ADN


Base = purnica pirimidnica
adenina guanina citosina timina uracilo
A G C T U
(deoxi)
Ribonuclesido = dA dG dC dT dU

dAMP dGMP dCMP dTMP dUMP
(deoxi)
Ribonucletido = dADP dGDP dCDP dTDP

dATP dGTP dCTP dTTP

ADN
+ deoxi
ribosa
+ ATP
Dficit B12

trampa del 5mTHF
deprivacin de formilato

Dficit folatos
exceso dUMP
alt. pirimidinas
dficit dTMP ?
alt. purinas

Megaloblastosis (=defecto duplicacin ADN)
2 8
Protena
+ +
B12 Anlg
Poli
gluta
matos
R1
+ +
B12 Anlg
Mono
gluta
matos
FI
B12
TC II
B12
PT
5m
THF
Saliva
R1
Estmago
Pepsina ClH
FI
Duodeno
Proteasas
Yeyuno
Conjugasas
Ileon
B12 Folatos

Requerimientos
diarios (g) 1 - 3 200

Depsitos (mg) 3 - 5 8 - 20

x 1000 x 100
(3 aos) (3 meses)
NEJM 4/8/05
Anemia
megaloblstica
Macrocitosis

Consecuencias
Megaloblastosis


Folatopenia


Cobalaminopenia
Causas

Anemia perniciosa
Macrocitosis - Causas
- Megaloblastosis 1 2 3 4 5 6
- + hipersegmentacin
- + citopenias
- SMD (hipogranularidad)
- AA - AEP
- reticulocitosis - AH - A x prdida aguda
- pico reticulocitario
- alcohol
- hepatopata
- hipotiroidismo
- embarazo (VCM: 84 - 100 fl)
- macrocitosis neonatal
- Esplenectoma (Howell Jolly acantocitos)
- (crioaglutininas)
> 0%
> 5%
> 80 %
Anemias megaloblsticas: diagnstico
- Sospecha: - anemia importante bien tolerada
- VCM | + pancitopenia
- Pancitopenia + atrofia mucosas
- Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva
LDH - bilirrubina
- Hipersegmentacin 1 2 3 4 5 6
> 0 %
> 5 %
> 80 %
- Neuropata (cobalaminopenia)
- cordn posterior: apalestesia, anestereoataxia
- cordn lateral: espasticidad, Babinski
- neurona perifrica: parestesias, hipotona
- Confirmacin: prueba teraputica: - B12 oral - IM
- folatos
Exmenes complementarios B12 Folatos
B12 srica N
(Folato srico) (N) ()
Folato intracelular
Homocistena (m B12)
cido metilmalnico (ad B12) N
Supresin deoxi-uridina (-) (-)
Prueba teraputica
- B12 oral (separacin protenas) (+)
- B12 parenteral (f. intrnseco) (+)
- folatos (+)
B 12 Folato Folato
srico GR
N N + N Normal
N + + Dficit folatos
+ N | + Dficit B12
Anemias megaloblsticas
Pruebas de absorcin de B12

- Acidimetra gstrica
- Anticuerpos bloqueantes de factor intrnseco
- Test de Schilling - B12 libre factor intrnseco
- B12 unida a alimentos

0.5 g Co
58
B12 oral
depsitos (1mg B12 IM)
absorcin
orina 24 hs: > 8 %
Heces
Anemias megaloblsticas
Prueba teraputica - B
12
1 - 2 g/da
- Folatos 100 - 200 g/da

2 das - desaparicin megaloblastosis mdula sea
- disminucin ferremia al 50 %
7 das - pico reticulocitario
14 das - disminucin VCM en 5 fl
- correccin plaquetopenia
- correccin neutropenia
21 das - correccin anemia
- desaparicin hipersegmentacin
Causas de cobalaminopenia
- Deficiencia alimenticia (vegetarianos)
- Competicin biolgica
- Diphyllobothrium latum
- Crecimiento bacteriano intestinal
- Deficiencia pepsina y ClH
- Deficiencia factor intrnseco
- Malabsorcin - Imerslund
- Inducida por drogas
- Alteraciones metablicas
- congnitas - Protenas transportadoras
- Metil malonil CoA mutasa
adenosil Cbl A B
- Deficit C D F
5-metil Cbl E G
- por drogas: xido nitroso
Causas de folatopenia
- Deficiencia alimentaria (alcoholismo)
- Malabsorcin
- gluten - esprue tropical
- inducida por drogas: - difenilhidantona
- sulfasalazina
- dficit conjugasa
- Alteraciones metablicas
- congnitas: dihidrofolato reductasa
- por drogas: MTX, TMP, pirimetamina
- Aumento requerimientos:
- anemias hemolticas
- neoplasias
- embarazo
- hipertiroidismo
- dermopatas exfoliativas
Cobalaminopenia
Historia natural Secuencia diagnstica
(Carmel - 1994) habitual
- B12 srica dosaje B12
0 Preclnica
I - Alteracin metablica
- dU test dU
- MMA dosaje MMA
- Homocys dosaje Hcys
II Subclnica
- Megaloblastosis
- Alt. electrofisiolg.
III Clnica Sospecha
- Anemia megaloblstica
- Neuropata


P
r
u
e
b
a

t
e
r
a
p

u
t
i
c
a



Malabsorcin B12 de alimentos (I)
- Fisiopatologa Pepsina en medio cido

libera B12 de alimentos
- Causas - gastritis - alcohlica
- por H pylorii
- ciruga gstrica - gastrectoma
- vaguectoma
- medicamentos - cimetidina
- ranitidina
- omeprazol
- Clnica: deficiencia subclnica de B12
rara vez clnica
Malabsorcin B12 de alimentos (II)
- Prueba de Schilling
- normal con B12 libre (ocurre en 20 - 40 %
de pacientes con B12 srica )
- anormal con B12 unida in vivo o in vitro
a alimentos
- Tratamiento B12 cristalina oral 5000 g
- dosis inicial: diaria
- mantenimiento: bimansual (?)
(garantiza 3.3 g / da)
Anemias
hiporregenerativas
Anemia aplsica
Pancitopenia con mdula sea hipocelular

AAS: Ret < 10000/mm
3
celularidad
GB < 500/mm
3
(<250 /mm
3
) MO < 20%
Plaq < 20000/mm
3


Descartar: - leucemia aguda (aleucmica)
- sindrome mielodisplsico
- mielofibrosis
- metstasis mdula sea
- hemoglobinuria paroxstica nocturna
- anemia de Fanconi
Mielofibrosis - metaplasia mieloide
Sospecha
Pancitopenia Esplenomegalia
(Hepatomegalia)
Cuadro
leucoeritroblstico Dacriocitos

Confirmacin
Biopsia sea (citologa o
I panmielosis histologa
II osteoesclerosis esplnica
III hipocelularidad o heptica)
Anemias
hiperhemolticas
Hiperhemlisis
Vida media eritrocitaria acortada por lisis
prematura de hemates an no senescentes

- compensada = sin anemia
- no compensada = anemia leve o severa

- intramedular = eritropoyesis inefectiva
- perifrica = hiperhemlisis

- extravascular (macrfagos)
- intravascular (lisis por complemento)
Anemias hemolticas: 1) Hereditarias
- Hemoglobinopatas
- Hemoglobinopatas estructurales
- Anemia drepanoctica
- Hemoglobinas inestables
- Sindromes talasmicos
- Enzimopatas
- Anemia hemoltica crnica no esferoctica
- Anemia hemoltica por stress oxidante
- Membranopatas
- Esferocitosis hereditaria
- Eliptocitosis hereditaria - comn
- esferoctica
- estomatoctica
Anemias hemolticas: 2) Adquiridas
a) No Inmunes
- Con esquistocitos
- cardiopatas, valvulopatas
- microangiopata trombtica: - PTT
- SUH
- de la marcha
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna
- Agentes infecciosos (Plasmodium)
- Agentes fsicos (temperatura)
- Agentes qumicos (venenos)
Anemias hemolticas: 2) Adquiridas
b) Inmunes
- Autoinmunes
- por Ac calientes: - idioptica
- secundaria
- por Ac fros: - Enf. por crioaglutininas
- Hburia paroxstica a frigore
- Aloinmunes: - AH postransfusional
- AH del recien nacido
- Por drogas: - Ac droga dependiente
- Autoinmune
Hiperhemlisis: semiologa
- Interrogatorio
- Extensin - temporal
- familiar
- Factores etiolgicos: - infecciones
- medicamentos
- txicos
- alimentos
- Examen fsico
- palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias
- complicaciones HH: - litiasis biliar
- lceras MI
- patologa no hematolgica asociada
- Exmenes complementarios
- confirmar presencia de hiperhemlisis
- Identificar etiopatogenia de HH
Anemia
hemoltica
autoinmune
Anemia hemoltica autoinmune
Diagnstico
- Componente hiperhemoltico
- reticulocitos
- bilirrubina indirecta
- LDH
- Presencia de esferocitos
- descartar otras causas de esferocitosis
- Prueba de Coombs directa (+)
- poliespecfica
- monoespecfica: IgG C3d
Reaccin
de Coombs
directa
Prueba de Coombs
Suero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana

Prueba de Coombs directa
Ac adherido a Ag en membrana eritrocitaria
+
Suero de Coombs

Prueba de Coombs indirecta
Ac libre en plasma
+
Eritrocitos portadores del Ag en membrana
+
Suero de Coombs
Estudio inmunohematolgico
Determinaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros:
- poliespecfico
- monoespecficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4
Determinaciones sricas:
- suero - separado a 37 (directo)
- post elucin de Ac por glicina, calor o ter dietlico
- post autoabsorcin a 37 con hemates autlogos pretratados
con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)
- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos
- en estado nativo
- pretratamiento con papana (proteolsis membranaexpone Ag)
- especificidad (aglutinacin Ag especfica o panaglutinacin)
- titulacin diferencial hacia Ag Rh (x dilucin del suero)
- rango trmico
- tubo salino 4 (investigacin crioaglutininas)
- tubo 37 LISS/SAGH poliespecfico
- gel 37 LISS/SAGH anti IgG
- gel 37 LISS/SAGH anti IgG post papana
- gel neutro 37 post papana
- LIM-P (low ionic medium-Polybrene)
- LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano)
- polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)
Ac Ig G IgM
Anemia hemoltica autoinmune
calientes tpica severa
Coombs IgG (+) Coombs IgM (+)
extravascular
Hemoglobinuria Enfermedad por
paroxstica crioaglutininas
a frigore
fros Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-)
C3d (+) C3d (+)
Donath Landsteiner
intravascular intra > extravasc.
Enfermedad por crioaglutininas
A temperatura a 37
ambiente
Hto (%) 6.9 29.7
Hb (g/dL) 10.3 10.5
GR (10
6
/uL) 0.62 3.09
VCM (fL) 111.3 96.1
HCM (pg) 166.1 34.0
CHCM (g/dL) 149.2 35.4
ADE (%) 32.0 16.3
Plaq (10
3
/uL) 334 333
Hb
VCM
Hto
CHCM HCM
GR
Anemia hemoltica autoinmune
Tratamiento

- Meprednisona 1mg/Kg/da
- Metilprednisolona EV 1 g/da
- Rituximab (AcMo anti CD20)
- Ig EV 1g/Kg/da x 4 das
- Esplenectoma
- Tratamientos postesplenectoma
Poliglobulias
Andrgenos - Corticoides
Clasificacin de las poliglobulias absolutas ( hemoconcentracin)

Disponibilidad O2 ambiental

Ventilacin

Difusin alveolo/capilar

Perfusin

Transporte O2 en sangre

Entrega O2 a tejidos

Rin en general

PHD2
Sensoreo renal VHL
HIF2o

regulada autnoma
Sntesis Epo

Receptor Epo

Transcripcin seales - Jak2

Eritropoyesis


Altura

Pickwick - Apnea obstructiva del sueo

EPOC

Shunt DI - Fallot

Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb

Hb con afinidad aumentada, 2,3DPG

Isquemia renal local

ECYT3
ECYT2 - Chuvash
ECYT4

Tumores "secretantes" de Epo
Rp/ iatrognico

ECYT1

PV



Tumores
i
n
a
p
r
o
p
i
a
d
o

a
p
r
o
p
i
a
d
o


S
a
n
g
r

a
s

S

N
O

paO2
N
2
Epo
Epo
1
progenitores
eritroides
Anemia Poliglobulia
Definicin
funcional ---
Hb hematimtrica Hto
1) hemodilucin hemoconcentracin
(del embarazo) (VGT) relativa / absoluta
2) Hb no funcionante
3) requerimientos compensadora - nociva
(seudoanemia) adecuada - inadecuada

2 = adquirida ( Epo) 2 1 (progenitores)
aporte NO adecuado
de O2 a los tejidos
Conclusin
Anemias

(componentes)
Componente ferropnico
- astenia +++
- balance (-) de hierro
- VCM bajo
- ferremia
- cap. transporte
- ferritina
- protoporfirina eritrocitaria libre
- hemosiderina (-) - sideroblastos (-)
- prueba teraputica (+)
= % sat
Componente inflamatorio
(Anemia de los procesos crnicos)
Fe depsito Fe eritropoyesis
Tf Fe
Ft + PEL
HS (+++) SB (-)
hiposideremia ferropenia !!
Componente talasmico
- VCM (Hb )
- ausencia de componente ferropnico
- (ascendencia mediterrnea)
- morfologa eritrocitaria (PB)
- Hb A2
- estudio familiar (+)
- (Estudio molecular)
- (Velocidad sntesis cadenas)
Componente sideroblstico

- (cong.) microcitosis sin - ferropenia
- talasemia
- (adq.) doble poblacin
- normal
- macroctica + hipocrmica

- medulograma: sideroblastos en anillo
Componente megaloblstico
- Hb bien tolerada ( neuropata)
- pancitopenia - VCM - NHS
- LDH - Bil. indirecta (EP inefectiva)
- B12 srica - folato eritrocitario
- (Hcys - MMA - test supresin dU)
- prueba teraputica - B12 oral
- B12 IM
- folatos
- estudio familiar (causas genticas)
Componente mielodisplsico
- Tricitopenia
- macrocitosis - retic. - LDH - Bil
- neutropenia - neutrfilos hipogranulares
- plaquetopenia - micromegacariocitos
- medulograma - celularidad +++
- cambios displsicos
- ALIP
- estudio citogentico
Componente hipoplsico
- mono - bi - tricitopenia
- reticulocitos
- neutrfilos
- plaquetas
- medulograma (biopsia)
- hipoplasia - aplasia
- NO - displasia
- reemplazo
Componente hiperhemoltico

- (sub)ictericia - orinas oscuras
- esplenomegalia
- reticulocitos > 50000 - 150000 segn Hb
+ macrocitosis + policromatofilia
- LDH - bilirrubina indirecta
- haptoglobina
- (Hburia) - hemosiderinuria
- ( vida eritrocitaria
51
Cr)
- ( produccin CO)
- morfologa eritrocitaria:
esfero - drepano - esquisto - PB - etc.
Componente autoinmune
- hiperhemlisis
- esferocitos ( +++)
- reaccin de Coombs directa
- prueba teraputica - corticoides
- (IG EV)

Componente de fragmentacin eritrocitaria
- hiperhemlisis + plaquetopenia
- concomitancia - prtesis valvular mecnica
- adeno Ca
- insuficiencia renal
- esquistocitos
Componente hiperesplnico

- plaquetopenia
- neutropenia
- (anemia)
- esplenomegalia

- (recuperacin plaquetas
autlogas < 50 - 70 %)
Muchas gracias