MELATONINA

Hormnio de mltiplas funes

Papel na regulao da funo reprodutora

Mestranda Carolina Frandsen P. Costa
Profa. Dra. Rejane M. Ges

HISTOFISIOLOGIA DA
REPRODUO
MARO 2014
Potencializao do sistema
imune

antioxidante
Anti
envelhecimento

Ritmos
circa-
dianos

Funo
reprodutora
Proteo anti-radiao
Oncosttica

Insnia

Depresso
A Glndula Pineal para os antigos era nossa antena, nosso dispositivo natural para a conexo com outras dimenses, e at hoje considerado como o terceiro olho, aquele que v .


Monges tibetanos falam desse 3 olho, que havia sido o centro da clarividncia e da intuio,e que no decorrer dos tempos se foi atrofiando, pelo qual era necessria sua recuperao.
A existncia da epfise ou pineal se conhece faz mais de 2000 anos. Galeno no sec. II escreveu que aos anatmicos gregos lhe havia chamado a ateno situao particular dessa glndula, concluindo que servia de vlvula
para regular o fluxo de pensamento, que se creia armazenado nos ventrculos laterais do crebro.
Descartes, no sec XVII, expressou sua crena que a pineal era a sede da alma racional. Para ele, as sensaes percebidas pelos olhos chegariam a pineal, de que partiriam at os msculos, e que produziriam as respostas
adequadas. Os estudos modernos demonstram neste, como em outros aspectos de seu pensamento a grande intuio do filosofo.
Chico Xavier, em 1943, no livro Missionrio da Luz, analisa a epfise como glndula da vida espiritual do homem. Segregando energias psquicas, a glndula pineal conserva ascendncia em todo o sistema endcrino, a
mente, atravs de princpios eletromagnticos do campo visual, que a cincia comum comea a identificar. (fonte)
Abaixo segue o texto Escrito pelo Prof. Dr. Luiz Machado, Ph. D. e compartilhado daCidade do Crebro
A Pineal como Terceiro Olho

Na ndia, o terceiro olho, o olho de Shiva
(o terceiro membro da trindade do
hindusmo: Brahma, Vishnu, Shiva ou
Siva).
parede cristalina anterior e uma retina
(pequena rede de nervos), formado por
bastonetes
Fig. 1. Axial section of the head with view of the pineal gland. (Reprinted with permission from:
Duvernoy et al. [56].) Axial section of the head.
BarD 13 mm. 1, Pineal gland (note its situation in the center of the brain); 2, posterior commissure; 3,
third ventricle; 4, pulvinar; 5, superior vermis
(culmen); 6, tentorium cerebelli; 7, hippocampus; 8, occipital horn; 9, isthmus; 10, anterior calcarine
sulcus; 11, calcarine suscus; 12, cuneus; 13, superior
occipital gyrus; 14, middle occipital gyrus; 15, middle temporal gyrus; 16, superior temporal sulcus; 17,
superior temporal gyrus; 18, lateral
Wssure; 19, insula; 20, claustrum; 21, putamen; 22, globus pallidus, pars lateralis; 23, globus pallidus,
pars medialis; 24, fornix and anterior commissure;
25, internal capsule, posterior limb. Subarachnoid cisterns: 26, quadrigeminal cistern; 27, wing of the
ambient cistern (lateral part of the transverse
Wssure).
In humans, it is located at the
posterior wall of the third
ventricle near the
geometric center of the brain.
Glndula Pineal
Relgio Circadiano
SINAL ENDCRINO
ESCURO
CLARO
NCLEO SUPRA QUIASMTICO
(NSQ)
LUZ
VIAS
RETINO
HIPOTALMIC
AS
RECEPTORES
RETINA
NSQ VENTRAL E LATERAL
1
2
3
4
5
NE
(SCN)
Maior oscilador circadiano
Melanopsina (c. ganglionares)
n. s. ps-ganglionares
Fibras ps-ganglionares
Terminam nos pinealcitos
NE
Receptores
- adrenrgicos
Adenilato ciclase
cAMP
Relgio Intracelular
Luz: induz
expresso
gnica no
NSQ
c-fos
junB
NGF1A
NGF1B
Processo de
sincroniza
o
Glndula Pineal
Densa
rede de
capilare
s
Origem das veias: plexo coride
Coleta: grande veia cerebral de
Galen
Produo de melatonina
Glndula Pineal
LIBERAO DE MELATONINA
CSF
SANGUE
3 ventrculo
Sangue
jugular
Glndula Pineal
Fgado:
Converso
em composto
hidrossolvel
excretado na
urina
For example, in sheep kept in
the same environment, circulating blood
nighttime
levels may vary from 50 to 1,000 pg/ml
between
individuals of similar age and origin (161).
This
variability is under strong genetic control
because
the heritability coefficient (heritable part of
the
phenotypic variance) was found to be 0.53
in humans
and 0.45 in sheep (161,162).
Perfil secretrio de MLT: 3 padres
1) Baixos nveis na primeira metade da noite,
pico na 2 metade e volta a niveis basais
antes do nascer do sol [hamsters sreos,
gerbilos,
and camundongos]
2) Logo aps o incio da escurido ela sobe e
atinge um pico no meio deste perodo de
escuro. Na 2 parte da noite, ela cai pra
nveis diurnos [humano, rato]
3) Os nveis de MLT atingem um plat pouco
depois da ausncia de luz, mantem-se
elevados durante a noite e caem por volta do
nascer do sol [ovelhas e hamsters
siberianos]


Reproduo Sazonal
Variveis ambientais:
Temperatura, durao do dia, umidade,
ndice pluviomtrico, intensidade de luz
solar
Melatonina:
- Cdigo endcrino para a durao
do dia
- Amplitude
- Durao
- Fase
SNC
aparentemente
compara a
durao de um
dado sinal de
melatonina
com aquele
que o
precedeu
Oscilaes
HIPOTLAMO
HIPFISE
GNADA
E
I
X
O

Ritmos Sazonais de Reproduo
Ativida
de
Quiesc
ncia
Ritmos Sazonais de Reproduo
Ativida
de
Quiesc
ncia
Mateus Rodrigues Beguelini
Reproduo Sazonal
Remoo (pinealactomia) ou
denervao da pineal:
- Alterao profunda na funo
fotoperidica
3 anos de pinealactomia
Inatividade reprodutiva permanente
Boissin-Agasse, L., Jacquet, J. M., Lacroix, A., and Boissin, J.
(1988). Long-term effects of pinealectomy on testicular
function, luteinizing hormone-releasing hormone hypothalamic
system, and plasma prolactin levels in the mink, a shortday
breeder. J. Pineal Res. 5, 385396.
Previne a regresso testicular
induzida por dias curtos
Mesocricetus auratus
Pineal gland: influence on gonads of male hamsters.
HOFFMAN RA, REITER RJ.
1965
Obviously, melatonin is per se neither
antigonadotrophic nor
progonadotrophic.
The reproductive axis obviously uses the seasonally
dependent melatonin rhythm to adjust testicular and
ovarian physiology accordingly. In this scheme, the time
of year at which a given species can successfully mate is
determined by the duration of the gestational period and
ensures that the offspring are born when environmental
temperatures are becoming warmer and food availability
is increasing (i.e., the spring and early summer). Thus,
the actual mating time is less important than the
birthing time, and seasonally breeding species use the
time-of-year signal, as manifested by the changing
duration of the nocturnal melatonin message, to ensure
birth of the young in the spring
C
o
m

p
i
n
e
a
l

S
e
m

p
i
n
e
a
l

Melatonina
(N-ACETIL-5-METOXITRIPTAMINA)
Melatonina
(N-ACETIL-5-METOXITRIPTAMINA)
MCCORD & ALLEN (1917)
LERNER (1958)
Melatonina
(N-ACETIL-5-METOXITRIPTAMINA)
triptofano
Melatonina
(N-ACETIL-5-METOXITRIPTAMINA)
n-acetilserotonina
Melatonina
(N-ACETIL-5-METOXITRIPTAMINA)
Melatonina
(N-ACETIL-5-METOXITRIPTAMINA)
Serotonina
Enzima
limitante
! Receptores
- adrenrgicos
Adenilato ciclase
cAMP
NE
MT
1
Inibe firing rate neuronal no SCN; inibe secreo de prolactina
Induz mobilizao do
Ca intracel; secre. insulina
leading to the suppression of
cAMP production
, and a modulation in the activity of
related signaling pathways as well
Activation of the MT1 melatonin receptor
through Gi proteins (Gi2 and Gi3) inhibits
forskolinstimulated
cAMP formation, protein kinase A (PKA)
activity, and phosphorylation of the cAMP-
responsive
element binding protein (CREB) (1, 34, 47, 48)
and
through Gq increases phosphatidylinositol
turnover and
intracellular calcium
The MT1 melatonin
receptor
increases potassium
conductance by activation
of G
protein-coupled inwardly
rectifying potassium
channel
[Dubocovich, et al., 2003. Molecular Pharmacology, regulation and function of mammalian melatonin receptors]
inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)
(cAMP-responsive element binding protein)
Receptores e mecanismo de sinalizao
MT
2
Causa os shifts dos ritmos circadianos gerados no SCN; inibe liberao
de dopamina na retina e induz a vasodilatao;
inibe a rolagem de leuccitos na microvasculatura
Activation of recombinant
MT2 melatonin
receptors expressed in
mammalian cells inhibits
forskolinstimulated
cAMP formation (18, 55)
and cGMP
accumulation (55), and
increases phosphoinositide
hidrolisys
Receptores e mecanismo de sinalizao
Melatonina e o Eixo HHG
Gnadas Hipfise Hipotlamo
Trs nveis
clssicos
Esterides Gonadotrofina
s
RH
gonadotrofina
s
. The melatonin message is translated
through activation of two G protein-
coupled receptors, MT
1
and MT
2
, that are
potential therapeutic targets in disorders
ranging from insomnia and circadian sleep
disorders to depression, cardiovascular
diseases, and cancer.
it circulates nightly to provide timing cues
to any tissue that can read the message
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Reduo 100 pg/mL na infncia
J a reduo dos
nveis de melatonina abaixo de um valor
limiar (100 pg/mL) poderia se constituir em
um sinal de ativao da secreo
hipotalmica pulstil de GnRH e,
conseqentemente, iniciar o
desenvolvimento sexual
MLT: efeito inibitrio no
hipotlamo e
retardo na maturao
sexual em hamsters
Hipotlamo
Secreo hipotalmica
pulstil de GnRH
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Receptores de melatonina so
transitoriamente expressos na
pars distalis (PD), durante o
desenvolvimento fetal e depois
desaparecem durante as
primeiras 2-3 semanas de vida
ps-parto. Em contraste, os
receptores de melatonina MT1
permanecem expressos na pars
tuberalis (PT) na idade adulta
Expression of
MT
1
mRNA in the
neonate rat pituitary.
Inibio da secreo de LH estimulada pelo
GnRH
Hipfise
MLT
Anti-gonadotrfica
Pr-gonadotrfica
GnRH LH T
MT1/MLT

cAMP
Ca
2+
17-20-
desmolase

(Efeitos no sistema reprodutor masculino)
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Gnadas
Humanos

Ratos
What this means is that melatonin is neither
antigonadotropic nor progonadotropic. Rather
the melatonin message is a passive signal
which provides all species with seasonal information;
how this message is used, however, is
species specific. The melatonin signal allows
seasonal breeders to anticipate the changing
seasons and make the necessary adjustments in
advance of the actual sexually quiescent interval
or breeding period.
Effects of melatonin on Leydig cells in
pinealectomized rat: an immunohistochemical study.
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Gnadas
Fig. 2 An electron micrograph of a sham-control mouse
Leydig cell. Bar = 2 m
Fig. 3 An electron micrograph of a melatonin treated
mouse Leydig cell. Bar = 2 m.
REDINS, C.A.; REDINS, G.M.; NOVAES, J.C. The effects of treatment with melatonin on the ultrastructure of mouse Leydig cells: a quantitative study.
Braz. J. Biol., v. 62, n. 3, p. 517-523. 2002.
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Gnadas
1
0
0

g

d
e

m
e
l
a
t
o
n
i
n
a

(
s
u
b
c
u
t

n
e
a
)
:

2
2

d
i
a
s

Pinealactomia
Abertura vaginal precoce
Hipertrofia ovariana
Cornificao das clulas vaginais
Anovulao crnica
Emprego na
anticoncepo
humana
Horm. Anti-estrognico
MT1 e MT2 em folculos
ovarianos humanos
(Efeitos no sistema reprodutor feminino)
MLT
Reduo do peso ovariano
Retardo no amadurecimento
sexual
Inibe aromatase
Interfere nos receptores
de estrgeno
Mulheres com atividade
proliferativa neoplsica:
MLT muito abaixo do normal
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Gnadas
(Efeitos no sistema reprodutor feminino)
Melatonina e o eixo neuroendcrino reprodutivo
Gnadas
Toxicidade
200 mg/kg dia
(WAUTIER ET AL., 2001)
HIPERGLICEMIA
HIPERGLICEMIA
ESTADO
PROOXIDANTE
ONCOGENES, MECANISMOS INFLAMATRIOS
A very large body of evidence indicates
that melatonin is a major scavenger
of both oxygen- and nitrogen-based reactive
molecules (4953), including ONOO
(5456). Melatonin has scavenging actions
at both physiologic and pharmacologic
concentrations. Not only melatonin
but also several of its metabolites can
detoxify free radicals and their derivatives
(5759). Studies also reveal that
melatonin eliminates the decomposition
products of ONOO, including OH,
NO2
, and the carbonate radical (CO3
)
in the presence of physiological carbon
dioxide concentrations (6062). Melatonin
also supports several intracellular
enzymatic antioxidant enzymes, including
SOD and glutathione peroxidase
(GSH-Px) (63,64).
Varre
molculas
reativas
baseadas
em O e N
Aes genmicas expresso
de mRNA e mecanismos
epigenticos
Doenas neurodegenerativas
SOD
GPX
GRD
CAT
ELIMINA ONOO, OH,
NO2, E CO3

MLT com a
idade

Stress
oxidativo com a
idade
DOENAS CRNICAS
Artrite reumatide
Hipertenso
Infertilidade feminina
Ao como antioxidante
AFKM
N1-acetyl-N2-
formyl-5-
methoxykynu
ramine
Degradao do anel
pirrlico
A very large body of evidence indicates
that melatonin is a major scavenger
of both oxygen- and nitrogen-based reactive
molecules (4953), including ONOO
(5456). Melatonin has scavenging actions
at both physiologic and pharmacologic
concentrations. Not only melatonin
but also several of its metabolites can
detoxify free radicals and their derivatives
(5759). Studies also reveal that
melatonin eliminates the decomposition
products of ONOO, including OH,
NO2
, and the carbonate radical (CO3
)
in the presence of physiological carbon
dioxide concentrations (6062). Melatonin
also supports several intracellular
enzymatic antioxidant enzymes, including
SOD and glutathione peroxidase
(GSH-Px) (63,64).
Interage com
espcimes reativos
de O e N, oferece
proteo
mitocndria e
inibe/regula a
ciclohidrogenase 2
Ao como antioxidante
Antioxidantes e a seleo sexual
Clulas imunocompetentes apresentam MT1/MT2
Inibe
produo
de MLT na
pineal
IL-2
IFN-g
Atuao na fase
crnica do processo
inflamatrio
MLT (sntese)
Atenuao da re: celular e humoral em ratos
Proteo contra
agentes
quimioterpicos (cel.
hematopoiticas)

Macrfagos
e cl. mononucleares

IL-6
Citocinas
Mec. anti-apoptose
Mec. antioxidantes
Gnese de doenas
auto-imunes
Ao imunomodulatria
MLT (sntese)
Linhagens cel.
MCF cncer de
mama
(estrgeno +)
( glutationa)
Modificao da via de
sinalizao E
Modulao da
atividade transcricional
do receptor de
estradiol
LA, an n-6 polyunsaturated essential
fatty acid (FA), is consumed at high levels in
the western diet
(38--42), and is a potent promoter of
experimental murine and
human tumor growth (43,44). As the mitogenic
signal for LA dependent
tumor growth, 13-HODE (43,44) enhances
EGFresponsive
mitogenesis through EGF receptor
autophosphorylation
and tyrosine phosphorylation of key
downstream signal
transduction proteins such as mitogen-
activated protein kinases
(MEK and ERK1/2)
This cancer prevention strategy markedly delayed tumor onset and
diminished the high rates of hepatoma growth, LA uptake and
13-HODE formation, in a dose-dependent manner. Since 13-
HODE is inactivated by UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
in human liver (58), it is possible that low levels of these
enzymes are expressed in liver tumors up-regulation of UGTs
Carcinoma
ovariano;
Carcinoma
endometrial
Tumores
prostticos
ROS na induo
carcinognese
Nveis de MLT
alterados em diversos
tipos de cncer
Ao como substncia oncosttica
Inibio do
crescimento tumoral
de clulas prostticas
pelo tratamento com
melatonina
LNCaP (linhagem
dependente de
andrgenos):
Ao anti-proliferativa
mediada por MT1 e
atraso em G0/G1
Inibio da angiognese
x VEGF
(f.c. de clulas endoteliais vasculares)
Aumento nos nveis de gordura visceral
(idade)
Decrscimo na MLT
Ratos de meia-idade com MLT restaurada ao
normal da juventude
Em trabalhadores de perodo invertido,
glicose e triacilglicerol aps a refeio
noturna
(e no aps a diurna)
DESSINCRONIZAO DAS FUNES
CORPREAS
incidncia de ataques
cardacos
Incidncia de distrbios met.
como o diabetes
Papel no gasto energtico e na regulao da massa
corprea
Insulina, tanto
in vivo quanto
in vitro
apresenta um
ritmo circadiano
de secreo
Expresso gnica dos genes para
o relgio biolgico no pncreas
podem indicar ritimicidade
circadiana
A melatonina
influencia o
diabetes e
distrbios
metablicos
associados
Aloxano e estreptozotocina
destruio seletiva das clulas
(acumulao)
Doses farmacolgicas
[melatonina]
RO
S
Nveis
plasmticos de
melatonina e da
atividade da AANAT
no diabetes
insulina
melatonina
hiperglicemia
insulina
melatonina
hipoglicemia
Like melatonin, insulin levels show
a circadian
rhythm in humans that changes in
a opposite manner to
melatonin, i.e., insulin showed a
maximum when melatonin
was at trough level and vice versa
Disturbance of melatonin secretion have
been associated with many disorders, for
example, with diabetes [94, 106], which
implies that the melatonin signal is
essential for glucose homeostasis and
regulation [204]. In type 2 diabetes,
endogenous glucose production and
gluconeogenesis display diurnal rhythms
that drive the fasting hyperglycemia
and are absent in healthy humans. The rise
in endogenous glucose production may be
related to a deficit in the activity
of the SCN in a diabetic situation [206]. In
this context, melatonin is likely to play an
indirect role in the mechanisms
underlying glucose regulation via its
actions on the SCN and on sleep regulation
[207].
Others voice the
opinion that the circadian rhythm of
melatonin secretion
is blunted in type 2 diabetic patients
and there is a complex
relationship between various
components of the autonomic
nervous system and melatonin
secretion at night
Reduo no mRNA
p/ o receptor de
insulina na pineal
de ratos com
diabetes tipo 2.
clock gene Per1
Melatonina e o Diabetes Mellitus
Concluses
Sinal melatoninrgico na reproduo
Estado ativo
Estado inativo
Situaes
opostas de
iluminao
Respostas no eixo neuro-endcrino reprodutivo
Hipotlamo-hipfise (indiretos)
Gnadas (indiretos e diretos)
Concluses
Sistema reprodutor masculino (ratos e humanos)
Tendncia inibio da produo de Testosterona
Sistema reprodutor feminino (ratas e humanas)
Hormnio anti-estrognico
Concluses
Papel antioxidante
Proteo celular (gametas)
Proteo de estruturas (placenta, feto)
Influncia indireta no sistema reprodutivo
Comportamento
Imunomodulao
Proteo oncosttica
Metabolismo energtico e desordens
Obrigada pela ateno