11º-Aplicação de QSAR Ao Desenho de Fármacos

APLICAÇÃO DO QSAR AO
DESENHO DE FÁRMACOS
• Consideremos a cabeça de série formada pelo

ácido 1,4-dihidro-4-oxopiridina-3-carboxílico
fundido com um benzeno para formar
quinolonas.
R6 COOH
R7 N
• A procura de compostos com esta cabeça de
série que apresentassem uma maior actividade
bacteriana, um espectro mais alargado, menor
toxicidade e maior estabilidade metabólica,
levou à modificação dos radicais substituintes
da molécula.
• Avaliou-se a actividade biológica de cada
composto criado, determinando a concentração
mínima inibitória (c.m.i.) do crescimento da
estirpe de Escherichia coli NIHJ JC-2.
• Foram realizados ensaios em número suficiente
que permitiram a sua análise estatística e
correlacionou-se a sua actividade biológica
frente aos parâmetros π , σ m, σ p, F,R, Es, RM e
STERIMOL.
• Utilizaram-se os valores π para as séries de
benzenos monosubstituidos.
• SÉRIE 1
• R1=CH2CH3
• R7=R8=H
• R6 variável (H, F, Cl, NO2, Br, CH3, OCH3, I)
• Encontraram-se valores de actividade expressos em log
1/c.m.i., que variaram entre 3,5 e 4,2 deduzidos pela
equação 1
• Log 1/c.m.i.= -3,318 [Es(6)]2-4,371 [Es(6)]+3,924 eq 1
• Para n=8, s=0,018 r=0,989

• A equação 1 mostra que o efeito dos substituintes é
essencialmente estéreo. O valor óptimo pode ser
calculado fazendo a derivada e igualando a zero,
obtendo-se:
• Es=-0,66
• Fazendo a comparaçáo com os valores da tabela dos
descritores encontra-se entre os valores do F e do Cl.
• SÉRIE 2
• Estudou-se do mesmo modo a série 2
• R1= CH2CH3
• R6=R7=H
C8 variável (H, F, Cl, CH3, OCH3, CH2CH3 e OCH2CH3)
• Encontraram-se valores de actividade expressos em
log 1/c.m.i., que variaram entre 2,5 e 5,0 deduzidos
pela equação 2
• Log 1/c.m.i.= -1,016 [B4(8)]2-3,726[[B4(8)]+1,301 eq 2
• Para n=7, s=0,221 r=0,978
• A equação 2 mostra que o efeito dos
substituintes é também estéreo, sendo o
parâmetro STERIMOL B4 o que melhor
representava este efeito.
• Determinando a derivada e igualando-a a zero
obtém-se
• B4= +1,66
Fazendo a comparaçáo com os valores da
tabela dos descritores encontra-se muito
próximo do Cl.
• Série 3
• Estudou-se do mesmo modo a série 3
• R1=CH2CH3
• R6=R8=H
• R7= H, NO2, CH3CO, Cl, CH3, OCH3, N(CH3)2 e
piperazinilo
Encontraram-se valores de actividade expressos
em log 1/c.m.i., que variaram entre 5 e 5,5, mas
não se encontrou uma clara influência dos
factores físico-químicos responsáveis pelo
efeito.
• Estabeleceu-se a equação 3 que usava os
factores da equação 1, adicionada, de um
indicador variável resultante das substituições
em R7, que podiam tomar valores entre 1 e 0.
• Este é o exemplo de uma análise de Hansch
que incluie variáveis estruturais do tipo Free
Wilson. Na equação 3 estão também incluidos
os factores das outras duas séries de derivados
monosubstituidos e a sua combinação óptima
de parâmetros de substituintes é dada por:
• [Es(6)]=-0,65
• I(7)=1
• Ba(8)=1,84
• Log(1/c.m.i.)=-3,236[Es(6)]2-4,210[Es(6)]
+1,358 I(7)-1,024[B4(8)]2+3,770[B4(8)]
+1,251 eq.3
• n=21 s=0,205 r=0,978
• SÉRIE 4
• Para se conseguir aceitar a equação 3,
procedeu-se a novas substituições
• R1=CH2CH3
• R6=F
• R8=H
• R7=Cl, CH3, N(CH3)2, pirrolidinilo, piperazinilo e
vários piperazilinos substituidos em N, obtendo-
se a equação 4.
• log(1/c.m.i.)=-0,244[π (7)]2-0,675π (7)-
0,705I(7N-CO)+5,987 eq. 4
• N=22 s=0,242 r=0,943
• Da equação 4 deduz-se que o substituinte em
7 não deve ter nenhum grupo (7N-CO) e
deve ter uma lipofilidade óptima, π =-1,38,
intermédia entre a lipofilidade do grupo
piperazinilo=-1,74 e a lipofilidade do grupo N
´-metilpiperazinilo=-1,24.
• SÉRIE 5
• Como nas análises anteriores R1=CH2CH3, foi
sempre constante, esta nova série é feita
considerando
• R6=F
• R7=piperazinilo
• R1=(CH=CH2), OCH3, CH2CH2F, CH2CHF2
• Estes substituintes são semelhantes a CH2CH3 do
ponto de vista estéreo e são benéficos para a
actividade biológica.
• A equação desta série é dada por:
• Log(1/c.m.i.)=-0,492[L(1)]2+4,102[L(1)]-
1,999 eq 5
• N=8 s=0,126 r=0,955
• L é um parâmetro de comprimento da
técnica STERIMOL. O comprimento óptico
de 4,2 coincide com o do grupo etilo
(L=4,11)
• Do conjunto de análises efectuadas nas
cinco séries deduziu-se que os melhores
substituintes para as quatro posições são:
• R1=CH2CH3
• R6=F ou Cl
• R7=piperazinilo ou N-metilpiperazinilo
• R8=Cl ou CH3
• Considerando os efeitos sobre diferentes
bactérias, assim como a toxicidade e o custo dos
processos sintéticos de obtenção, seleccionou-
se o composto N-etil-6-fluoro-7-
piperazinilquinolona (norfloxacina).
F COOH
Norfloxacina
N
N
HN
• O efeito mais importante desta substância é a grande
actividade sobre a Pseudomonas.
• BIOISOSTERISMO E QSAR
• Como os grupos isostéricos são átomos ou grupos
de átomos com estrutura eletrónica e propriedades
físico-químicas semelhantes que podem apresentar
propriedades biológicas semelhantes
• Tendo em conta os parâmetros físico-químicos pode
classificar-se em:
• Isométrico
• Não Isométrico
• O benzeno, o tiofeno e a piridina apesar de
serem considerados como isósteros,
apresentam os dois primeiros semelhanças nos
valores de log P, RM, σ x e ponto de ebulição. A
piridina é muito mais hidrófila porque contém
uma porção com electrões disponíveis que é o
átomo de azoto (σ x=0,70).
• Estes anéis são semelhantes mas apenas em
tamanho, isto é são isósteros não isométrico.
Este tipo de isosterismo requer uma análise
crítica.
• Consideremos os anestésicos locais de fórmula
geral
X COOCH2 CH 2-N(CH 2 CH 3)
A fórmula geral de relação estrutura química-

actividade biológica é dada por:
log 1/C=0,58p-1,26s+0,96 eq 6
n=8 s=0,255 r=0,870
• Os derivados com X=Cl ou X=NH2 apresentam
actividade biológica semelhante mas não são
isósteros. Verificou-se que o único parâmetro
idêntico em ambos os substituintes é o RM e
esta circunstância compensa as diferenças dos
outros parâmetros.
• O valor π =-1,52 da hidrofobia é compensado
pelo valor σ =-0,66 para o grupo –NH2, quando
entra na equação 6. O grupo Cl que tem uma
hidrofobia favorável de π =+0,80 apresenta um
valor de σ =+0,23, menos favorável, quando
introduzido na equação 6.
• CONCLUSÃO
• Nesta equação relacionada com a actividade
anestésica deste tipo de protótipo ou cabeça de
série os substituintes têm de ter valores
elevados, positivo de π e negativo de σ .
• Ao analisar os parâmetros físico-químicos de
dois grupos biosiósteros tem de se ter em linha
de conta a equação da relação actividade
biológica parâmetros físico-químicos.
• QSAR 3D
• São os programas que têm em conta a
estrutura tridimensional das moléculas e o
modo como esta afecta as suas propriedades
lipofílica, electrónica ou estéreo que permitem
interpretar as ligações com os seus receptores.
• A equação 7, representa a relação de afinidade
para os canais de Ca2+ de uma série de
lactonas relacionadas estruturalmente com o
nifedipino.
O
ROOC
O
Nifedipina H 3C N CH 3
Derivado da Nifedipina
H
• A equação 7 mostra a variação do ângulo de torsão
α , entre o anel do benzeno e o da 1,4-
dihidropiridina. O ângulo de 90º produz a
conformação mais activa.
• log A=0,067(±0,017)∆ α +0,19(±0,34) eq. 7
• n= 7 r=0,88
• A= Actividade medida pela deslocalização do 3H-
nimodipino
∆ α =desvio do ângulo no que respeita a 90º
• Certos programas permitem calcular a
energia de interacção de diferentes
átomos à superfície de uma proteína cuja
estrutura tridimensional é conhecida,
identificam os grupos lipófilos, dadores ou
aceitadores de hidrogénio, etc….
• DESENHO DE SÉRIES POR MÉTODOS SEMI-
QUANTITATIVOS
• Quando existe uma cabeça de série com
actividade biológica conhecida e se quer
melhorá-la é necessário analisar um conjunto de
compostos derivados.
• A eleição dos análogos não deve realizar-se ao
acaso mas existem estratégias para obter a
máxima informação com um mínimo de
compostos, implicando menor esforço
estratégico e menor número de ensaios
biológicos.
• Dentre estas estratégicas temos
• A-Método de Craig
• B-Método de Topliss
• C-Método de Fibonacci
• D-Método “Simplex”
• A-MÉTODO DE CRAIG
• A técnica de Craig consiste em representar em
espaços de duas dimensões, as variáveis
utilizadas, por exemplo, π frente a σ p, para
substituintes no anel aromático.
• O método
de Craig
usa a
análise de
componen
• tes
principais
• Figura 1
• Esta técnica permite escolher os substituintes
que não são co-lineares. Isto significa que se
quisermos estudar quatro novos análogos os
substituintes têm de pertencer a cada um dos
quatro quadrantes.
• B-MÉTODO DE TOPLISS
• Topliss desenvolveu uma técnica não
matemática que permite considerar vários
parâmetros físico-químicos simultaneamente
Figura 2-árvore de decisão para

compostos aromáticos
• Os sinais representam
• - menos activo
• + mais activo
• = equitativo
• Os sinais entre parêntesis significam alternativas
• O ponto de partida é um derivado aromático para o qual
se determina a actividade biológica, como se verifica na
figura 2.
• Introduz-se em seguida um substituinte hidrofóbico (4-
cloro) e verifica-se o valor da actividade biológica.
• O resultado desta primeira comparação
determina como se há-de seguir,
baseando-nos nas propriedades
electrónicas, estéreo e hidrofóbicas que
determinam a actividade biológica. O
processo repete-se até se obter o ponto
final de um dos ramos desta árvore,
significando que se encontrou o composto
mais activo
• Topliss propôs ainda um esquema de
substituição em compostos alifáticos,
figura 3.
Figura 3-árvore de decisão para compostos alifáticos

• Os sinais representam
• - menos activo
• + mais activo
• = equitativo
• Os sinais entre parêntesis significam
alternativas
• Este método é útil quando a determinação da
actividade biológica é mais rápida de determinar
do que a obtenção do composto por síntese.
• C-MÉTODO DE FIBONACCI
• A técnica de Fibonacci baseia-se na série
matemática em que um número resulta da soma
de dois números anteriores, 1,1,2,3,5,8,13,21…
• Esta técnica utilizou-se para determinar o
comprimento óptimo de uma cadeia lateral
alifática. Para a aplicar é necessário decidir qual
é a propriedade que define a actividade
biológica e o intervalo em que se encontra o
valor óptimo da referida variável.
• Os primeiros compostos análogos a sintetizar são os que
correspondem aos dois números de Fibonacci que estão
imediatamente abaixo do limite superior.
• Na figura 4 encontra-se representado um
método para a determinação do número
de grupos metileno que seriam óptimos
para uma dada actividade biológica.
• Suponhamos que a actividade pode variar
de acordo com o comprimento de uma
cadeia hidrocarbonada que possua entre
1 a 13 átomos de carbono.
• Segundo o método de Fibonacci devemos começar a
sintetizar os compostos que tenham 8 e 5 átomos de
carbono, que correspondem aos números de Fibonacci
abaixo de 13.
• Consideremos que, comparando a actividade dos dois
compostos sintetizados o que apresenta maior
actividade é o com 5 átomos de carbono, então
sintetizar-se-ia o composto com 3 átomos de carbono.
Como este composto tinha uma actividade inferior foi
rejeitado e passou a pensar-se nos compostos entre 5 e
8 átomos de carbono, tendo-se verificado que é o que
apresenta 6 át. C que tem maior actividade e não o de 7
át. C.
• D-MÉTODO “SIMPLEX”
• Este método usa uma figura geométrica definida
por um número de pontos igual ao número de
variáveis independentes mais um.
• Num desenho com duas variáveis a forma
geométrica é um triângulo, isto é , o “simplex” é
triangular.
• Considera-se que a actividade biológica pode
descrever-se em função de π , σ ou da
combinação de outros dois parâmetros.
• Cada derivado de uma série ou o substituinte
que a caracteriza, pode ser representado como
um ponto num sistema de coordenadas
bidimensionais.
• Considerando a figura 5, o trio apresentado
pelos compostos 1,2 e 3, o análogo de menor
actividade biológica é substituido pelo composto
4, que corresponde à sua imagem, no que
respeita ao segmento que une 2 com 3.
• O novo “simplex” contém os dois compostos
mais potentes do triângulo original e um terceiro
obtido por reflexão.
Figura 5-Método “Simplex”

• O análogo 4 pode apresentar maior ou
menor actividade que os compostos 2 e 3.
• No exemplo o análogo 2 é o menos
activo, o que nos leva ao composto 5
continuando o processo até se obter o
composto com actividade óptima.
• Bibliografia
• http://www.chemaxon.com/product/ch_dist.htm
carga parcial de Huckel
• http://iq.ufrj.br/pgqo/arquivos/Seminarios/AnaP
Bioisosterismo
• http://pt.wikipedia.org/wiki/N%C3%BAmero_de
número de Fibonacci

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• Consideremos a cabeça de série formada pelo

• Para n=8, s=0,018 r=0,989

A fórmula geral de relação estrutura química-

Figura 2-árvore de decisão para

Figura 3-árvore de decisão para compostos alifáticos

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