CANCER DE COLON

avanzado

Historia, Actualidad
y futuro

Dr. Luis M. Zetina Toache

Oncomedica. Multimedica
Guatemala. C.A
 En
f.
Ca
rd
io
va
sc
ul
ar

33.5%
Cá
nc
e r
Ce

23.5%
re
b ro
va
sc E n
ul f.
ar

6.7%
Ac
cid
en
te
E s
cr Nf,

4.3%
ón . O
ica b
pu stru
lm cti
on va
ar

4.0%
Ne
u
In mon
flu ía
en e
za
3.7%

Di
ab
et
e
DE MORTALIDAD

s
2.2%

Su
i cid
i o
Ci
% DEL TOTAL DE MUERTES

1.4%

rro
sis
he
PRINCIPALES CAUSAS

pá
tic
a
1.2%

HI
V
1.2%

Ho
m
ici
di
o
US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.
1.2%
 El reto del cancer de Colon
PROBLEMA DE SALUD PUBLICA
 1 millon de Nuevos
Pulmon Casos
16%
Mama  Contabiliza ~ 500,000
Prostata/ 14% muertes anualmente
testis
9%  Cerca de 25% se
presenta con
Hemato enfermedad
8% Colon/ metastática
Recto
Gyn 14%  40 – 50% de nuevos
Repro pacientes
eventualmente
8% Riñon desarrollan enfermedad
3% metastática
CyC
6% Gastrico
Vejiga Other 6%  5-años de sobrevida en
5% GI pacientes con
5%
7% enfermedad metastatica
es ~ 3%

Ferlay et al GLOBOCAN 2002:

INCIDENCIA DE CANCER DE COLON/RECTO INCIDENCIA DE CANCER COLON/RECTO

INCIDENCIA INCIDENCIA
EN MUJERES HOMBRES

Incidencia en C.A ( tasa por 100,000)

55 a. Fem. Quimico Farmacetica
ADENOCARCINOMA Colono rectal
DIC 12; 2004

MLA
 TAC
Enero 22; 2005

TRATAMIENTO
XELOX + BEVACIZUMAB
(16966)
JUL 9; 2005
PATOLOGIA
NEGATIVA
JUL 9; 2005
PATOLOGIA NEG
 TAC
AG 22, 2005

TRATAMIENTO
XELOX + BEVACIZUMAB
 MLA

JUN 05; 2006

PROGESION HEPATICA

TRATAMIENTO
CETUXIMAB + IFL
METASTASECTOMIA
 MLA
OCT 21, 2006
 Metastasectomia Hepatica evaluada
practica clinical: BEAT
Metastasectomia Hepatica
25 Metastasectomia Hepatica sin enfermedad residual (R0)

20.3
20

15.5
Pacientes (%)

15 15.2
14.3
12.1 11.7
10

0
n=107 n=85 n=71 n=54 n=33 n=27

Bevacizumab + QTx Bevacizumab + QTx Bevacizumab + QTx

(all) incluyendo oxaliplatin incluyendo irinotecan
(n=704) (n=349) (n=230)
Cassidy, et al. ASCO 2008 (oral)
 Bevacizumab mas Quimioterapia
metastasectomia : SVG estudio BEAT

Metastasectomia hepatica y R0 reseccion (n=114)

Metastasectomia hepatica sin reseccion R0 (n=145)
No Metastasectomia hepatica (n=1,791)

1.00 89%

86%
0.75
Probabilidad estimada

0.50

47%
0.25

p<0.001
0

0 5 10 15 20 25 30
Meses
Cassidy, et al. ASCO 2008 (poster)
Evolucion……..

 Nueva progresión hepática

Noviembre 2006
 Elevación de CEA a 1230 ui/ml
 Combinación:
 AVASTIN + ERBITUX + CPT-11
 Respuesta parcial por 2 meses
Fallece enero 2007
 Sobrevida : 25 meses
 COMO
HEMOS
LLEGADO A
TODOS
ESTO ????
 QT ha mejorado sobrevida en CCRm
Se necesita hacer mas…….

BSC
5-FU
35 LCV Irinotecan
30 Xeloda

o
Oxaliplatino

c
25
20

at i
t
Meses

s
15
10
5
e ta
0
m Sobrevida Global media

1980 1985 1990 1995 2000

 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL
CANCER DE COLON AVANZADO

MEJOR CUIDADO DE SOPORTE

c o
t i
t a
s
SOBREVIDA MESES

Cetuximab

a
Bevacizumab

t
Panitumumab

e
m
Sobrevida global media
Quimioterapia en CCRm. aumenta sobrevida mas que
Mejor cuidado de soporte

5 FU VRS BSC

6 a 12 meses

Sheltinhauser BJM, 1306, 752, 1993

 QT en Cancer de Colon Metastático
(tratamiento)

Sobrevida global
Tasa de p value (meses) p value
respuesta (%)

5-FU vs 5-FU/LV
11 vs 231 <0.0000001 7.7–11.0 vs 11.5–12.01,2 0.05–0.57

Bolus 5-FU/LV vs infusional 5-FU/LV

7–14 vs 17–333–5 <0.001–0.0004 11.1–13.0 vs 10.3–14.03–5 0.067–0.724

Bolus 5-FU/LV: mensual vrs semanal

35 vs 316 NS 9.3 vs 10.7 NS

Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1992;10:896–903

1

Poon MA et al. J Clin Oncol 1989;7:1407–18; 3de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808–15
2

4
Köhne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721–28; 5Lokich J et al. J Clin Oncol 1989;7:425–32
6
Buroker T et al. J Clin Oncol 1994;12:14–20
COMBINACIONES CON IRINOTECAN (CPT-11)
PRIMERA LINEA EN CANCER DE COLON
METASTATICO vrs 5FU/LCV

US

Europa
COMBINACIONES CON OXALIPLATINO EN
PRIMERA LINEA CANCER DE COLON
METASTATICO vrs 5FU/LCV

EUROPA

US
 Estudios con capecitabine y oxaliplatino
Cáncer de colon avanzado vrs 5FU infusional

SVLP
MESES

SOBREVIDA
GLOBAL
(MESES)
 FOLFOX versus LV5FU2:
Efectos adversos grado 3/4
Pacientes (%)
45
FOLFOX4 (n=1 108)
40 *
LV5FU2 (n=1 111)
15

10

br ia
gi n
ea

a
ia

pe o-
so tia

se

Fe pen
ito

er io
en

a
rr
l)

ca

to b
al acc

ni
il
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ria

ci om
ia
op

o
Vo
D

N
(s ro

tr
e
tr

Tr
eu
R
eu
eu

N
N
N

*12% Grado 4
†
No reportada André T et al. N Engl J Med 2004;350:2343–51
 N9741: IFL vrs FOLFOX4
vrs IROX
IFL
Irinotecan 125 mg/m2/sem  4sem.
c/6sem
5-FU 500 mg/m2/sem  4sem. c/6sem
LV 20 mg/m2/sem  4sem. c/6sem
Ptes con (n = 264)
FOLFOX4
CCRm sin Tx. Oxaliplatino 85 mg/m2 dia 1. c/2sem
previo 5-FU 400 bolus/600 IC mg/m2
dias 1 y 2 c/2sem
(N = 795) LV 200 mg/m2 dias 1 y 2 C/2sem
(n = 267)
IROX
Irinotecan 200 mg/m2 dia 1 c/3sem
Oxaliplatin 85 mg/m2 dia 1 c/3sem

(n = 264)

Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.

 N9741: Sobrevida Global
100
IFL (media: 15.0 meses)
FOLFOX4 (media: 19.5 meses)
Pacientes vivos (%)

80 IROX (media: 17.4 meses)

60

40

20 FOLFOX4 vs IFL (P = .0001; HR: 0.66)

IROX vs IFL (P = .04)
0
0 1 2
Años
Goldberg RM, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin
combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol.
2004;22(1):23-30. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.

 FOLFIRI con FOLFOX6 trial Secuencial
CCR Avanzado: Sobrevida

1.00
FOLFIRI/FOLFOX6
FOLFOX6/FOLFIRI
0.75
Probabilidad

0.50

0.25
P = .99

0
0 10 20 30 40 50
Median SVG (Meses)
Conclusion: NO ventaja de SV al iniciar FOLFIRI o FOLFOX6

Tournigand C, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a
randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37. Reprinted with permission from the American Society
of Clinical Oncology.
 FOLFIRI Alterno vrs Continuo en
Colorectal Cancer avanzado

 aFOLFIRI no inferior a cFOLFIRI en terminos de

SLP y SVG
– Media de Seguimiento: 30 meses

Results,
A-FOLFIRI C-FOLFIRI HR (5% CI)
mos
1.01 (0.78-
Median SLP 6.2 6.5
1.27)
1.03 (0.78-
Median SVG 16.9 17.6
1.35)

Labianca R, et al. ASCO 2006. Abstract 3505.

 OPTIMOX: Diseño
OPTIMOX1 hasta progresion
(n = 100)

mFOLFOX7 mFOLFOX7
s5-FU/LV2
6 ciclos 6 cycles
Ptes con CCR
metastatico
(N = 202) OPTIMOX2
(n = 102)

mFOLFOX7 Intervalo libre mFOLFOX7

6 ciclos de 6 cycles
quimioterapia*
End point Primario:
Iniciado antes de que
duration de control progresion tumoral
enfermedad (DDC) alcance mediadas
iniciales de baseline
*Duracion media: 20 sem
Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.
 OPTIMOX2: DDC and PFS

 Ninguna diferencia observada en control de

duracion de la enfermedad entre brazos
del estudio
 Mayor SLP media para OPTIMOX 1

Resultados,
OPTIMOX1 OPTIMOX2 P
meses
Duracion
12.9 11.7 .41
control de Enf.
Median SLP 8.7 6.9 .009
Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.
 Acceso a Quimioterapia
mejora Sobrevida
ANALISIS
MULTIVARIADO

22
EFECTO EN SVG p
Doblete 0.69 Terapia Primera linea
1era linea Infusional 5-FU/LV
20
Media OS (Meses)

Tres drogas 0.005 + irinotecan

Infusional 5-FU/LV
18 + oxaliplatin
Bolus 5-FU/LV
16 + irinotecan
Irinotecan
+ oxaliplatin
14
P: 0.0001 Bolus 5-FU/LV
LV5FU2
12
0 20 40 60 80
Pacientes con 3 Drogas (%)

Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

 Preguntas sobre
Quimioterapia:
 Cual escoger para maximizar
eficacia?
 Cual escoger para minimizar
toxicidad?
 Terapia combinada vrs secuencial?
 Maintenimiento vrs intensificaciones?
 Caracteristicas del cancer
Auto suficiencia en
señales de crecimiento

Insensibilidad a bloqueo
Evitar
de señales de
apoptosis
crecimiento

Cancer

Invasion tisular
Angiogenesis sostenida
y metastasis

Ilimitado potencial de
replicacion

Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.

 ANGIOGENESIS:
NO ES UN CONCEPTO NUEVO

“Uno esta casi forzado a

la conclusion que debe
haber, asociado con el
tumor en desarrollo,
algun factor estimulante
del crecimiento tumoral”.

Ide G, et al. Am J Roentgenol 1939;42:891–9

Judah Folkman 1933-2008
Hipotesis de Folkman 1971

En ausencia de vascularizacion, los tumores

solidos permanecen quiescentes y de 2–
3mm3 de tamaño, limitado por incapacidad
para adquirir nutrientes y oxigeno difundido
de los vasos sanguiineos al tumor

Folkman. NEJM 1971

Late
1927 1939 1945 1968 1971
1800s
 El cambio angiogenico es la clave
para el crecimiento tumoral y las
metastasis

Cambio

100 µm Angiogenico

Tumor pequeño Tumor Grande

• No vascular • Vascular
• “Quiescente” • Potencial Metastatico

Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.

 Historia del estudio de la angiogénesis

J. Folkman K. Thomas y F. Esch N. Ferrara

1979 1985 1989

Reporta el éxito en el Descubren dos potentes Purifica , secuencia

cultivo de células factores angiogénicos, los clona, VEGF
endoteliales e inicia el cuales purifican y secuencían
estudio del proceso de
angiogénesis.
 Angiogenesis y VEGF en
Cancer
 La formacion de nuevos vasos sanguineos son esenciales
para el crecimiento tumoral y la diseminacion metastatica
 El mayor factor PRO angiogenico: VEGF
 Aumento en la expresion de VEGF asociada con avance en
etapa tumoral y peor pronostico
 3 agentes anti-VEGF aprobados para el tratamiento del
cancer
– Bevacizumab (colorectal, mama y pulmon )
– Sorafenib (renal)
– Sunitinib (renal, GIST)

Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.
At: http://clinicaltrials.gov. Accessed September 17, 2006.
 Avastin se une VEGF:
Mediador clave de Angiogenesis

 AP IgG, monoclonal Señal predominante y mas

recombinante VEGF
potente proangiogenica3
humanizado
 93% humano, 7% Se une y activa al
murine
AVASTIN
Bevazucimab receptor VEGF 3
 Reconoce todas las
isoformas VEGF2 Activa a celulas
 Vida Media ~20 dias endoteliales3
(range, 11-50 dias)11
P P
 No toxicidad obvia P P
additivacon QT
 Efecto secundario:
Sangrado
Sobrevida Proliferacion Migracion

ANGIOGENESIS
1. Avastin™ (bevacizumab) PI. December 2004.
2. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
3. Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.
Aps Anti-VEGF ‘normaliza’
la vasculatura tumoral

Anti-VEGF

Reduce
IFP y MVD 0–1mmHg
Aumenta
aporte de 2mmHg
drogas
10mmHg
0–1mmHg
5mmHg
15mmHg

Jain 1988, 1990

Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
 Aumento en Captacion de QT en
modelos xenograficos

5 20 Placebo
grande (numero/mm )

Anti-VEGF mAb

Intratumoral Concentration
2

*
Densidad de vaso

4
15

3
10
*
2
*
5
1
0
Irinotecan H33342
0
(µg/g) (100 ng/g)
*P<0.09 vs placebo.
**P<0.05 vs placebo.

• Aps Anti-VEGF sugieren un aumento en captacion de QT y tincion

fluorescente in adenocarcinoma xenografico

Wildiers. Br J Cancer. 2003;88:1979.

 Bevacizumab ha tenido un rigoroso
programa de desarrollo clinico en CCRm

Estudio
Esquema Linea Fase
nombre/numero
AVF2107g Bevacizumab + IFL First III
AVF0780g Bevacizumab + 5-FU/LV First II
AVF2192g Bevacizumab + 5-FU/LV First II
AVF2107g (third arm) Bevacizumab + 5-FU/LV First III
TREE-2 Bevacizumab + First II
mFOLFOX6/bFOL/XELOX
NO16966 Bevacizumab + FOLFOX4/XELOX First III
E3200 Bevacizumab + FOLFOX4 Second III
AVIRI Bevacizumab + FOLFIRI First IV
BICC-C Bevacizumab + FOLFIRI First II
Registro
BRiTE and BEAT Bevacizumab + CTx
Observacional
 Avastin en combinacion con QT basada en
5FU esta indicada en 1era y 2da. linea

AVF2107 AVF2192 E3200

Avastin Avastin Avastin
+ IFL + 5-FU/LV + FOLFOX-4

Indicacion Primera Linea Primera Linea Segunda Linea

SLP 10.6 vs 6.2 8.8 vs 5.6 7.3 vs 4.7

(p<0.001) (p≤0.0001) (p<0.0001)

20.3 vs 15.6 17.9 vs 14.6 12.9 vs 10.8

SVG
(p<0.001) (p=0.008) (p=0.0011)

1
Hurwitz, et al. NEJM 2004
2
Kabbinavar, et al. JCO 2005
3
Giantonio, et al. JCO 2007
 Beneficio Comprobado con Avastin e QT
a base de Irinotecan en practica diaria
10 meses
FOLFIRI solo1 (n=109) 8.5

Avastin + FOLFIRI (BICC-C)2 (n=209) 11.2

ensayos clinical
Fase II–IV

Avastin + FOLFIRI (PACCE)3 (n=115) 11.7

Avastin + FOLFIRI (AVIRI)4 (n=209) 11.1

Avastin + FOLFIRI (MD Anderson)5 (n=43) 12.5

Avastin + XELIRI (AIO 0604)6 (n=120) 12.1

Avastin + FOLFIRI (BRiTE)7 (n=280) 10.9

Practica
diaria*

Avastin + FOLFIRI (BEAT)8 (n=503) 11.6

0 2 4 6 8 10 12 14
SLP media ( meses )
1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008
4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al.
ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008
 Beneficios de bevacizumab
con QT basada en Oxaliplatino

10 months
XELOX/FOLFOX4 solo (NO16966) 1
(n=699) 8.0

Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
Estudios Clinicos

(n=699) 9.4
(NO16966)1
Fase III

Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4
(n=699) 10.4
‘on treatment’* (NO16966)1

Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE)2 (n=410) 11.1

Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)3 (n=1092) 10.0

Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)4 (n=552) 11.3

Registrros†

Bevacizumab + XELOX (BRiTE)3 (n=94) 11.2

Bevacizumab + XELOX (BEAT)4 (n=346) 10.8

0 2 4 6 8 10 12
Mediana SLP (meses)

Saltz et al. JCO 2008; 2Hecht et al. ASCO GI 2008 (poster)

1

3
Kozloff et al. ASCO GI 2007 (poster); 4Berry et al. ASCO 2008 (poster)
 Ensayo Fase II de 5-FU/LV ±
Bevacizumab en 1 . linea CCRm era

5-FU/LV + Bevacizumab

5-FU/LV
Parametro (n = 36) 5*mg/kg 10 mg/kg
(n = 35) (n = 33)

Respuesta 17 40* 24
Confirmada
Respuesta%
TPro Media , meses 5.2 9.0† 7.2
SV Media, meses 13.8 21.5 16.1

*P =.029 compared with control.

†
P = .005 compared with control.
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65.
UCLA
 AVF2107
Endopint Primario: NO bevacizumab
sobrevida: FASE III. Bolus IFL + placebo
(n=412) despues de progresion

CCRm sin Bolus IFL + bevacizumab SI bevacizumab

TX. previo (n=403) despues de progresion

X
Pueden recibir bevacizumab
5-FU/LV + bevacizumab
(n=110) despues de progresion

IFL
2
2
bolus 5-FU 500mg/m
2
2
5-FU/LV
leucovorin 20mg/m 2
2
2
2 bolus 5-FU 500mg/m Bevacizumab
irinotecan 125mg/m 2
2
dado 4/6 semanas leucovorin 500mg/m 5mg/kg cada
Dado 6/8 semanas 2 semanas
 Irinotecan/5-FU/LV + Bevacizumab
Primera linea

IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411)

100 15.6 20.3 100
6.2 10.6
80 80
HR: 0.66; P < .001
SVG (%)

60 60

SLP (%)
34%
HR: 0.54; P < .001
SVG
40 40 46%
SLP
20 20

0 0
0 10 20 30 40 0 10 20 30
Meses Meses
pyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.

 ESTUDIO FASE III : BEVACIZUMAB EN CCRm
RESULTADOS DE SEGURIDAD

Efecto adverso

SANGRADO GRADO 3/4

TROMBOEMBOLISMO

PROTEINURIA GRADO 3

HIPERTENSION GRADO 3

PERFORACION GASTRO
INTESTINAL
Hurwitz et al , N Eng J Med 2004
 E3200: Diseño del estudio

Estratificado por ECOG

performance score 0 vs 1, 2;
Tx. previous Arm A
FOLFOX4 + Bevacizumab
(n = 286)
Patients con
Tx. Previo Arm B
CCRC m FOLFOX4
(n = 291)
(N = 820)

FOLFOX Arm C
Oxaliplatin 85 mg/m2 Day 1 q2w Bevacizumab
5-FU 400 bolus/600 mg/m2 IV Days 1 and 2 q2w (n = 243)
LV 200 mg/m2 Days 1 and 2 q2w
Bevacizumab
10 mg/kg Day 1 q2w

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544.

 E3200: Sobrevida Global

1.0 HR: 0.75

0.8 A vs B: P = .0011
Probabilidad

0.6
0.4 Falta de eficacia
0.2

0
0 6 12 18 24 30 36
SG (Meses)
Total Muertos Vivos Media, meses
A: FOLFOX4 + Bevacizumab 286 254 32 12.9
B: FOLFOX4 291 264 27 10.8
C: Bevacizumab 243 219 24 10.2

Giantonio BJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for
previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study
E3200.
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25:1539-1544.
 Superior Sobrevida global con agregar
Avastin al FOLFOX4 (ECOG 3200)
Probabilidad Estimada
1.0
FOLFOX4 + Avastin 10mg/kg
0.8
FOLFOX4
0.6
Hazard ratio = 0.74
0.4 p=0.0024

0.2 Hipertension
Neuropatia sensorial
0.0 Perforaciones 1.1%

10.7 12.5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Months

Eastern Cooperative Oncology Group. Proc ASCO 2005 GI Cancers Symposium 2005 (Abst 169a)
 E3200
RESULTADOS DE EFICACIA

SVG

(MESES)
SLP
(MESES)

TR (%)
 TREE-2 Study: Avastin + FOLFOX en
1era-linea

TREE 1 TREE 2

mFOLFOX6 +
mFOLFOX6
R R Avastin (5 mg/kg)
A A
N N
D D
O O
M M XELOX +
XELOX Avastin 7.5 mg/kg
I I
S (Xeloda 1000 mg/m² b.i.d.) S (Xeloda 850 mg/m² b.i.d.)
A A
T T
I I
O O
N N mFLOX +
mFLOX Avastin (5 mg/kg)

Hochster et al, ASCO 2006

 Estudio TREE : Eficacia

CapeOx mFlox mFOLFOX

Tasa Respuesta Global TP Media SGM Median
60 30
53 27 26
48
50 25
43
41 20
40 20 19
17 17
Pacients (%)

35 Meses

30 15
22 10
8 9
20 10 8
5 6
10 5

0 0
TREE 1 TREE 2* TREE 1 TREE 2* TREE 1 TREE 2*

*Con bevacizumab.
Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
 TREE: Resumen de seguridad y
Tolerabilidad

Eventos bFOL,
FOLFOX, CapeOx,
relacionados a % (95%
% (95% CI) % (95% CI)
Tratamiento CI)
59 (44-73) 36 (23-51) 67 (52-80)
TREE 1
n = 49 n = 50 n = 48
59 (47-71) 51 (39-64) 56 (43-67)
TREE 2
n = 71 n = 70 n = 72

 Pocos eventos relacionados a TX en brazo bFOL vrs

CapeOx o FOLFOX durante primeros 12 sem de TX
 Aumento hipertension con adiccion de bevacizumab
 Tolerabilidad de CapeOx mejoro con reducción de dosis
de capecitabine en TREE 2
Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
 NO 16966 : Explorando optiones de Avastin y
oxaliplatin, estudio randomizado Fase III

Recluitamiento Recluitamiento
Junio 2003 – May 2004 Feb 2004 – Feb 2005

XELOX + XELOX +
XELOX
placebo Avastin
(n=317)
(n=350) (n=350)

FOLFOX4 + FOLFOX4 +
FOLFOX4
placebo Avastin
(n=317)
(n=351) (n=349)

Inicial 2-brazos Enmienda de Protocolo 2x2 placebo

estudio Abierto -controlado diseñado despues de datos de
(n=1000) Avastin en estudios Fase III (n=1400)

Cassidy et al, J Clin Oncol 2008

Saltz et al, J Clin Oncol 2008
 Estudio fase III FOLFOX4 o XELOX ±
Bevacizumab en 1era-Linea CCRm
(NO16966): SVG
FOLFOX + placebo/XELOX + placebo N=701; 455 events
FOLFOX + bevacizumab/XELOX + bevacizumab N=699; 420 events

1.0

0.8 HR=0.89 (97.5% CI 0.76–1.03)

%sobrevida

p=0.0769
0.6

0.4

0.2

19.9 21.3
0
0 6 12 18 24 30 36
Meses

Saltz et al. ASCO, 2007. Abstract 4028.

 SLP en pacientes en tratamiento
Fuertemente apoya superioridad de
Avastin
1.0

0.8
XELOX/FOLFOX4 + Avastin
Probabilidad Estimada

264 eventos
0.6
XELOX/FOLFOX4 + placebo
368 eventos
0.4

0.2
37%
HR=0.63 (97.5% CI: 0.52–0.75)
0.0 p<0.0001
7.9 10.4

Meses
*Endpoint Predefinido : SLP en tratamiento Adapted from Saltz et al, ASCO 2007 (poster)
 Avastin mas XELOX o XELIRI
(AIO 0604): eficacia comparable
Bevacizumab Bevacizumab
+ XELOX + XELIRI
Eficacia (n=127) (n=120)

SVG Median (meses) 26.7 NA p=0.55

SLP media (meses) 10.4 12.1 p=0.27

ORR (%) 53 55

 Similar incidence of grade 3/4 adverse events of special interest to

bevacizumab
 Dose reduction of XELIRI appears to improves tolerability without
compromising efficacy

XELOX = oxaliplatin 130mg/m2 and

capecitabine 1,000mg/m2 b.i.d days 1–14
XELIRI = irinotecan 200mg/m2 and
capecitabine 800mg/m2 b.i.d days 1–14 Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (oral)
 Para tratamiento con Avastin antes de progresion impacta en
SLP cuando es administrado con oxaliplatin

Treatment Placebo
duration Avastin
AVF2107g1

Placebo 6.2
PFS
Avastin 10.6 +4.4

0 2 4 6 8 10 12
Meses

Treatment Placebo
±0
duration Avastin
NO169662,3

Placebo 8.0
PFS Avastin 9.4 +1.4

0 2 4 6 8 10 12
Meses

1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Saltz et al. ASCO GI 2007; 3. Saltz et al. J Clin Oncol 2008
Efectos de bloqueo de VEGF :
inhibicion de crecimiento de vasos
nuevos y re crecimiento de vasos al
omitir bevacizumab

Mancuso, et al. JCI 2006

 Estudio Comunitario: Evaluar Tx
de Avastin post-progression
Pacientes sin Tx.,
CCRm no resecable
(n=1,953)
BRiTE
Total n=1,953
1,445 pacientes con 1era PRO
932 muertes (reportadas Primera
21 Enero 2007, corte datos progresion
Media Seguimiento= 19.6 meses (n=1,445)

No Avastin Avastin
No tratamiento
post-PRO post-PRO
(n=253)
(n=531) (n=642)

Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)

 Avastin aumenta SG despues de 1era
progresion (time from first PD to death)*
TX . Post-progresion
1.0 No tratamiento (n=253)
No Avastin pos-PRO (n=531)
0.8 Avastin post-PRO (n=642)
AVASTIN Post-progresion
Probabilidad Estimada

0.6 HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57) p<0.001

0.4

0.2

3.6 9.5 19.2

0 5 10 15 20 25
Months
*No-randomised TRIAL observacional Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)
 Combinacion de Avastin con QT
resulta en beneficio clinico consistente

25
SVG 56%
20
(meses) 30%
• Segunda
23%
15 29% linea

17%
10

0
IFL1 5-FU/LV2 5-FU/LV3 5-FU/LV4 FOLFOX5*

Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42;

1

2
Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2003;21:60-5;
3
Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2005. In press;
4
Mass et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl): abs 3616; 5TBC
 Bloqueo de vias EGFR :
mutacion K-Ras
EGFR sobreexpresion:
TGF-α • CCR (27–77%)
• Ca.Pancreas (30–50%)
• Ca. Pulmon (40–80%)
• NSCLC (14–91%)

K-Ras* Mutacion K-Ras :

EGFR* Sos
• CRC (30–50%)
Grb2 • Ca. Pancreatic (90%)
B-Raf* • Ca. Papilar tiroides (60%)
• NSCLC (30%)

Mutacion EGFR
• NSCLC (10%) MEK Mutacion B-Raf :
• Glioblastoma (20%)
• CRC (10%)
• Melanoma (70%)
MAPK • Ca. Papilar Tiroides (50%)

*Mutado en Cancer humano

NSCLC = non-small cell lung cancer
TGF = transforming growth factor Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007
Estudio BOND-1
 CRYSTAL: Respuesta de acuerdo con
status K ras
Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI

Wild-type Mutant
p=0.0025 p=0.46
70 Odds ratio = 1.91 70 Odds ratio = 0.80
60 59 60
Tasa de respuesta (%)

Response rate (%)

50 50
40 43 40 40
36
30 30
20 20
10 10
0 0

Based on Kaplan-Meier estimates Van Cutsem, et al. ASCO

 OPUS: SLP de acuerdo con
status K-Ras
PFS – K-Ras mutant PFS – K-Ras wild-type
1.0 1.0
Cetuximab + FOLFOX Cetuximab + FOLFOX
FOLFOX FOLFOX
0.8 0.8

Kaplan-Meier estimate
Kaplan-Meier estimate

0.6 0.6

0.4 0.4

0.2 0.2
K-Ras mutant: K-Ras wild-type:
HR=1.83; p=0.0192 HR=0.57; p=0.016
0 Cetuximab + FOLFOX: 5.5 months 0 Cetuximab + FOLFOX: 7.7 months
FOLFOX: 8.6 months FOLFOX: 7.2 months

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Progression-free time (months) Progression-free time (months)
Bokemeyer, et al. ASCO 2008
 • Avastin demuestra beneficio en
SLP independiente de K-Ras
1.01.0 K-RasK-Ras
wild-type
mutant
(n=152, 67/85)
(n=78, 34/44)

0.80.8 IFLIFL + Avastin

+ Avastin
IFLIFL + placebo
+ placebo
HR=0.41
SLP estimada

HR=0.44
PFS estimate

0.60.6 (95%
(95% CI:CI: 0.24–
0.29–
0.71)
0.67)
p=0.0008
0.40.4 p=0.0001

0.20.2

0 0
7.4
5.5 9.3 13.5
0 0 5 5 1010 1515 2020 2525
Months
Meses

Hurwitz et al, WCGC 2008

 Avastin demuestra beneficio en SLP
independientemente de status de mutacion
K-Ras mutation
K-Ras mutante IFL + Avastin K-Ras wild-type
(n=78, 34/44) IFL + placebo (n=152, 67/85)
1.0 1.0
Proporcion libre de progresion

Proportion progression-free
0.8 0.8
HR=0.41 HR=0.44
(95% CI: 0.24–0.71) (95% CI: 0.29–0.67)
0.6 p=0.008 0.6 p=0.0001

0.4 0.4

0.2 0.2

0.0 0.0
5.5 9.3 7.4 13.5
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
Meses 25 Meses
Genentech, data on file
 Avastin plus XELOX ± cetuximab
(CAIRO-2): resumen eficacia
XELOX + bevacizumab
XELOX + bevacizumab + cetuximab
Eficacia (n=127) (n=120)

SLP Media (meses) 10.7 9.6 p=0.018

SVG media (meses) 20.4 20.3 p=0.21

ORR (%) 44 44 p=0.88

DCR (%) 83 81 p=0.39

 Median PFS significantly greater in control arm in patients with K-Ras

mutation status (12.5 vs 8.6 months, p=0.043), but not K-Ras wild-type
(10.7 vs 10.5 months, p=0.10)
 Significantly greater all grade 3/4 events (72% vs 82%, p=0.0013), including
acneiform skin reactions (0.5% vs 25%, p<0.001) in
cetuximab arm
Punt, et al. ASCO 2008 (oral)
 CAIRO-2: Agregar cetuximab Avastin plus
QT – SLP acuerdo a K-Ras
K-Ras mutant
XELOX + Avastin (n=103): 12.5 months
1.0 XELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 months
p=0.043
0.8 K-Ras wild-type
XELOX + Avastin (n=152): 10.7 months
0.6 XELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 months
PFS estimate

p=0.10
0.4

0.2

0 6 12 18 24 30
Months
Punt, et al. ASCO 2008
 Guias de tratamiento: Cancer colon Recto

Guias NCCN
Bevacizumab + FOLFOX/XELOX

Pacientes puedan
Bevacizumab + FOLFIRI
tolerar TX. intensivo
CCRm Bevacizumab + infusional 5-FU/LV
sin Tx. previo
Patientes No puedan
Xeloda ± bevacizumab
tolerar Tx intensivo
Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab

Guias EORTC
Primera Segunda
Progresion Progresion

Bevacizumab +
FOLFIRI Irinotecan + cetuximab
FOLFOX/XELOX

CCRm Bevacizumab +
FOLFOX/XELOX Irinotecan + cetuximab
Sin Tx. Previo FOLFIRI

Xeloda
FOLFOX/XELOX FOLFIRI
(5-FU/LV) ± bevacizumab