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Eudes Lanciotti
Dipartimento di Sanità Pubblica UNIFI
eudes.lanciotti@unifi.it
tel. 055-4598528
CONTAMINAZIONE
“LA CONSEGUENZA DI UNA AZIONE UMANA CAPACE DI
MODIFICARE LE PROPRIETA’ DELLE MATRICI O LA
DISPONIBILITA’ E LA QUALITA’ DELLE RISORSE IN UN
DETERMINATO INTERVALLO DI SPAZIO E DI TEMPO”
INQUINAMENTO
QUANDO SI HA UN DANNO MISURABILE A CARICO DI UN
SISTEMA BIOLOGICO ALLORA LA CONTAMINAZIONE
AMBIENTALE DIVIENE INQUINAMENTO
FISICO
CHIMICO
NATURALE BIOLOGICO
ARTIFICIALE
INQUINAMENTO
AMBIENTALE
ARIA
INDOOR ACQUA
MATRICI (OUTDOOR) SUOLO
AMBIENTE LAVORO ALIMENTI
BIOTA
LA CONTAMINAZIONE AMBIENTALE
pone seri problemi ambientali e sanitari
• ENDOCRINE DISRUPTORS
(interferenti endocrini: alterazioni
ormonali indotte in animali e nell’uomo
dalla esposizione a xenobiotici)
• POLIMORFISMI GENICI
(diversa suscettibilità individuale nella
esposizione agli xenobiotici)
• INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)
SINTETICI:
SINTETICI
→ FARMACI: Dietilstilbestrolo (DES), Tamoxifene, Mestranolo,…
→ FITOFARMACI:
insetticidi clorurati (es. Lindano)
funghicidi (triazoli, imidazoli, viclozolin)
erbicidi (linuron, triazine)
etilene tiourea (maneb, mancozeb), benzimidazoli
→ CHIMICI INDUSTRIALI:
Nonilfenoli e ottilfenoli POPs (persistent organic
Bisfenolo A pollutants): Policlorobifenili (PCB),
Ftalati diossine, DDT etc...
Idrocarburi policiclici aromatici
→
MISCELE
→
PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DI ALTRE SOSTANZE O IMPURITÀ
COSA SONO GLI INTERFERENTI
ENDOCRINI?
• Un eterogeneo gruppo di sostanze
caratterizzate dal potenziale di interferire con
il funzionamento del sistema endocrino
attraverso svariati meccanismi d’azione e
differenti bersagli (recettoriali, metabolici,
ecc.)
Policlorobifenili (PCB)
Diossine e PCB “diossina-simili”*
DDT e derivati
persistenti, liposolubili, bioaccumulano
Recettore ormonale
Ormone endogeno Attività ormonale
fisiologica
IE
A cellula effetto
G
O cellula effetto>>
ANTAGONISTI
N
I
S
T
I cellula
cellula effetto<< effetto
IE : effetti sulla fauna…
DDT
interferisce col
1962 metabolismo del calcio.
presunti
calo di fertilità (pesci, uccelli e rettili)
maturazione sessuale precoce (pesci)
scarsa espressione caratteri sessuali secondari (pesci)
Guillette, 1995; Lund, 1999; Jimenez, 1997; Solomon 2000
IE: effetti sull’uomo…
presunti
malformazioni, disfunzioni e tumori
dell’apparato riproduttore (DES, Tamoxifen, kepone, pesticidi)
disfunzioni alla tiroide (TCDD, PCB)
disturbi del sistema immunitario (TCDD)
declino della conta e della qualità spermatica (composti organoclururati)
contradditori
tumore al seno (PCB, DDE, composti organoclorurati, triazina e fitoestrogeni)
declino della capacità riproduttiva maschile
declino della conta spermatica
Carlsen, 1992; Pajarine, 1997; Jorgensen, 2002; Safe, 2005
N. di casi
Geni
Solo x Solo
Geni Ambiente Ambiente
5 95
Contributo relativo dell’ambiente
Ciascun gene può interagire con molti fattori di rischio ed essere associato
Maggiore (o minore)
Terapie farmacologiche suscettibilità individuale
a effetti tossici e stati
patologici ad etiologia
Es. 1
ambientale
Assenza di effetto
terapeutico Es. 2
Comparsa di effetti
collaterali
Identificazione di gruppi a
rischio nella popolazione
esposta e predisposizione
di adeguati piani di
Es. 3 prevenzione
BIOMARKER di SUSCETTIBILITA’
→ rivelano le differenze interindividuali nella risposta agli xenobiotici e
riflettono la capacità variabile nella riparazione del DNA, nell’attivazione
metabolica dei procancerogeni e nei meccanismi di detossificazione
dell’organismo. Questi marker sono indicatori della presenza di fattori
genetici che esistono indipendentemente dall’esposizione, ma che possono
influenzare la probabilità che la malattia sia il risultato dell’esposizione.
Polimorfismi metabolici: prime osservazioni N-AcetylTransferasi-2
PRIMA EVIDENZA ANNI ‘40: gravi effetti collaterali comparsi dopo
somministrazione di dosi standard di isoniazide,
isoniazide un farmaco antitubercolare:
3 volte 16 volte
Acetilatore lento minore maggiore
Vineis et al., 1994. Genetically based N-acetyltransferase metabolic polymorphism and low-
level environmental exposure to carcinogens – Nature.
PARTE 1
L’approccio
ecotossicologico nella
valutazione del rischio
chimico
XENOBIOTICI
“estranei ai viventi”
“molecole di sintesi,
prevalentemente organiche e
alogenate (con Cl, Br),
non presenti nell’ambiente naturale”
• DDT
PCB
PCB/Polychlorinated Biphenyls (1)
2,2',5,5'-Tetrachlorobiphenyl (PCB 52),
2,3',4,4'-Tetrachlorobiphenyl (PCB 66)
2,4,4',5-Tetrachlorobiphenyl (PCB 74),
3,4,4',5-Tetrachlorobiphenyl (PCB 81)
2,2’,3,4,5’-Pentachlorobiphenyl (PCB 87)
2,2',4,4',5-Pentachlorobiphenyl (PCB 99)
2,2',4,5,5'-Pentachlorobiphenyl (PCB 101)
2,3,3',4,4'-Pentachlorobiphenyl (PCB 105)
2,3,3’,4’,6-Pentachlorobiphenyl (PCB 110)
2,3',4,4',5-Pentachlorobiphenyl (PCB 118)
3,3',4,4',5-Pentachlorobiphenyl (PCB 126)
2,2',3,3',4,4'-Hexachlorobiphenyl (PCB 128)
2,3,3’,4,4’,6-Hexachlorobiphenyl (PCB 138&158)
2,2',3,4',5,5'-Hexachlorobiphenyl (PCB 146)
2,2’,3,4’,5’,6’-Hexachlorobiphenyl (PCB 149)
2,2’,3,5,5’,6-Hexachlorobiphenyl (PCB 151)
2,2',4,4',5,5'-Hexachlorobiphenyl (PCB 153)
PCB/Polychlorinated Biphenyls (2)
2,3,3',4,4',5-Hexachlorobiphenyl (PCB 156)
2,3,3',4,4',5'-Hexachlorobiphenyl (PCB 157)
2,3',4,4',5,5'-Hexachlorobiphenyl (PCB 167)
3,3',4,4',5,5'-Hexachlorobiphenyl (PCB 169)
2,2',3,3',4,4',5-Heptachlorobiphenyl (PCB 170)
2,2',3,3',4,5,5'-Heptachlorobiphenyl (PCB 172)
2,2',3,3',4,5',6'-Heptachlorobiphenyl (PCB 177)
2,2',3,3',5,5',6-Heptachlorobiphenyl (PCB 178)
2,2',3,4,4',5,5'-Heptachlorobiphenyl (PCB 180)
2,2',3,4,4',5',6-Heptachlorobiphenyl (PCB 183)
2,2',3,4',5,5',6-Heptachlorobiphenyl (PCB 187)
2,3,3’,4,4’,5,5’-Heptachlorobiphenyl (PCB 189)
2,2’,3,3’,4,4’,5,5’-Octachlorobiphenyl (PCB 194)
2,2’,3,3’,4,4’,5,6-Octachlorobiphenyl (PCB 195)
2,2’,3,4,4’,5,5’,6-Octachlorobiphenyl (PCB196&203)
2,2’,3,3’,4,5,5’,6-Octachlorobiphenyl (PCB 201)
2,2’,3,3’,4,4’,5,5’,6’-Nonachlorobiphenyl (PCB 206)
Phthalates
Mono-methyl phthalate
Mono-ethyl phthalate
Mono-n-butyl phthalate
Mono-iso-butyl phthalate
Mono-benzyl phthalate
Mono-cyclohexyl phthalate
Mono-2-ethylhexyl phthalate
Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate
Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate
Mono-(3-carboxypropyl) phthalate
Mono-n-octyl phthalate
Mono-isononyl phthalate
Phytoestrogens
Daidzein, Enterodiol
Enterolactone, Equol
Genistein, O-Desmethylangolensin
Polycyclic Aromatic Hydrocarbons
(PHA/IPA)
1-Hydroxybenz[a]anthracene
3-Hydroxybenz[a]anthracene and 9-
Hydroxybenz[a]anthracene
1-Hydroxybenzo[c]phenanthrene
2-Hydroxybenzo[c]phenanthrene
3-Hydroxybenzo[c]phenanthrene
1-Hydroxychrysene, 2-Hydroxychrysene
3-Hydroxychrysene, 4-Hydroxychrysene
6-Hydroxychrysene,
3-Hydroxyfluoranthene
2-Hydroxyfluorene, 3-Hydroxyfluorene, 9-
Hydroxyfluorene
1-Hydroxyphenanthrene,2-Hydroxyphenanthrene,3-
Hydroxyphenanthrene
4-Hydroxyphenanthrene, 9-Hydroxyphenanthrene
Polychlorinated Dibenzo-p-dioxins &
Dibenzofurans
1,2,3,4,6,7,8,9-Octachlorodibenzo-p-dioxin (OCDD)
1,2,3,4,6,7,8-Heptachlorodibenzo-p-dioxin (HpCDD)
1,2,3,4,7,8-Hexachlorodibenzo-p-dioxin (HxCDD)
1,2,3,6,7,8-Hexachlorodibenzo-p-dioxin (HxCDD)
1,2,3,7,8,9-Hexachlorodibenzo-p-dioxin (HxCDD)
1,2,3,7,8-Pentachlorodibenzo-p-dioxin (PeCDD)
2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)
1,2,3,4,6,7,8,9-Octachlorodibenzofuran (OCDF)
1,2,3,4,6,7,8-Heptachlorodibenzofuran (HpCDF)
1,2,3,4,7,8,9-Heptachlorodibenzofuran (HpCDF)
1,2,3,4,7,8-Hexachlorodibenzofuran (HxCDF)
1,2,3,6,7,8-Hexachlorodibenzofuran (HxCDF)
1,2,3,7,8,9-Hexachlorodibenzofuran (HxCDF)
1,2,3,7,8-Pentachlorodibenzofuran (PeCDF)
2,3,4,6,7,8-Hexachlorodibenzofuran (HxCDF)
2,3,4,7,8-Pentachlorodibenzofuran (PeCDF)
2,3,7,8-Tetrachlorodibenzofuran (TCDF)
U.N. = United Nations
POPs = Persistent, Organic Pollutants
(Sostanze Organiche Inquinanti Stabili)
PBTs = Persistent, Organic and
Bioaccumulative Pollutants
POPs: “Dirty Dozen” = DDT, Aldrin,
Dieldrin, Endrin, Clordano, Eptacloro,
Esaclorobenzene, Mirex, Toxafene, PCB,
Diossine e Furani.
Tabella 7-2 Inquinanti organici persistenti (POPs), o “sporca dozzina”, secondo le Nazioni Unite (U.N.) e loro situazione in vari paesi
Esaclorobenze X X X Fungicida
ne
Mirex X X R R Formiche,termiti
Diossine* BP BP BP BP BP BP
Furani* BP BP BP BP BP BP
Codici: * non pesticidi; X = bandito o usi non segnalati; R = solo uso rigidamente limitato (ingl. restricted);
OK = non vietato; BP = sottoprodotto (ingl. by-products), non prodotto volutamente.
L’UOMO E I CONTAMINANTI
•L’inquinante che viene a contatto con l’uomo è lo stesso che era stato
immesso nell’ambiente?
• In che quantità arriva all’uomo? Quale è la principale via di assorbimento?
ECOTOX
•Degradabilità
•Mobilità
•Bioaccumulo
Bioconcentrazione
Biomagnificazione
DESTINO DELLE MOLECOLE SINTETICHE
NELL’AMBIENTE
ADSORBIMENTO BIOACCUMULO
DEGRADAZIONE
ACCUMULO
DISTRIBUZIONE DEGLI INQUINANTI
NELLE MATRICI
propagazione
deposizione
deposizione
volatilizzazione volatilizzazione
deflusso superficiale
assorbimento diffusione
drenaggio
dilavamento
PRINCIPALI CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE
CHE DETERMINANO LA DIFFUSIONE DELLE
MOLECOLE NELL’AMBIENTE
Densità
Punto di fusione
Peso molecolare
Solubilità in
acqua o in
altri solventi Punto di ebollizione
Tensione di vapore
Coefficienti di ripartizione
C1
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE =
C2
IDROFOBICITA’
n-ottanolo/acqua (KOW )
AFFINITA’ PER SUOLO E
SEDIMENTI
carbonio organico/acqua (KOC )
AFFINITA’ PER ARIA
aria/acqua (KAW )
BIOCONCENTRAZIONE FOGLIA/ARIA
n-ottanolo/aria (KOA )
VOLATILIZZAZIONE
aerosol/aria (KXA )
AFFINITA’ DELLE SOSTANZE PER DIVERSI COMPARTI AMBIENTALI
Affinità Comparti
Biodegradazione Metabolismo:
: trasformazioni
trasformazioni operate da
operate dai Presenza o assenza organismi superiori
Cometabolismo:
microrganismi di ossigeno
Degradazione avviene
solo in presenza di
altre sostanze
Metabolismo CO2
ossidativo
o riduttivo
CH4
BIODEGRADAZIONE DEL TRINITROTOLUENE
La degradazione può portare alla formazione di
tossici diversi da quelli di partenza: es. IL CICLO
DEL MERCURIO
dieta
Branchia Tratto
Foglia gastro-
respirazione Superficie intestinale
respiratoria
Fluidi circolanti
metabolismo
accumulo
escrezione
altre vie
BIOCONCENTRAZIONE e BIOMAGNIFICAZIONE DEI
PCB
FATTORE DI BIOCONCENTRAZIONE
Esprime il fattore di arricchimento organismo/acqua o
organismo/aria conseguente a fenomeni reversibili di scambio
per via respiratoria
Fattore di bioconcentrazione (BCF) del DD
Organismo BCF
Lombrico 73
BCF = CA/ CW Lumaca 2,8
Verdura 0,008
CA=concentrazione di un
Ostrica 70.000
composto in un organismo
CW=concentrazione di un Plancton 16.600
composto in acqua o in aria Pesce 829.000
Piante 100.000
acquatiche
Fagiani 2,9
Aquila (grasso) 36
accumulo
volatilizzazione
rilascio
Idrolisi
Fotolisi
precipitazione rilascio Ossidazione
Reattività chimica
BIOMASSA accumulo
rilascio Biodegradazione
adsorbimento
Metabolismo
accumulo
rilascio
rilascio
SEDIMENTO
accumulo Ossidazione
Reattività chimica
Modelli regionali:
regionali ChemCAN
Modelli planetari
mbientale su scala globale dei contaminanti organici p
PARTE 2
Valutazione e gestione dei
rischi sanitari da
xenobiotici
Cooperano varie discipline:
• Tossicologia (T. ambientale, Ecotox)
• Chimica ambientale
• Epidemiologia
ambientale (patologie esposti VS pat. non-esposti)
• Igiene ambientale
• Matematica & Statistica (modelli predittivi)
Differenze fra: pericoli e rischi, effetto e danno
The Role of Human Exposure Studies
Epidemiologic Studies
Human
Animal Studies Exposure
Studies
PERICOLI & RISCHI
• Pericolo (hazard): qualsiasi agente chimico,
fisico o biologico, o condizione, avente il
potenziale di provocare un effetto avverso per la
salute
• Rischio (risk): una funzione della probabilità
di accadimento di un evento avverso e della
gravità di tale evento conseguenziale alla
presenza di un pericolo
• (rischio percepito/rischio reale)
Sostanza
con alta X esposizione breve = basso rischio
tossicità (occasionale/intermittente/minima)
Sostanza
con bassa X espos. elevata/costante = alto rischio
tossicità
Quando il rischio è accettabile…
Ecotossicologia
Altri Criteri
Criterio
Criterio Scientifico
Scientifico (scientifici e non)
Autorità di Governo
Regolamentazione
Organi di Controllo
DIFFERENTI STRATEGIE
PER DIFFERENTI OBIETTIVI
TOSSICOLOGIA
ECOTOSSICOLOGIA
CLASSICA
Protezione di popolazioni
Protezione di individui
Protezione di comunità
Protezione di popolazioni
Protezione di ecosistemi
TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA
CLASSICA AMBIENTALE
Estrapolazione Estrapolazione a
a una singola specie ecosistemi e biosfera
Carichi Proprietà fisico-chimiche
Modalità di
Modelli Studi di
Uso e di
Scarico Valutativi Laboratorio
Saggi di Tossicità Acuta
Processi
Ambientali QSAR
Monitoraggio
Proprietà delle Ambientale
Matrici
Ambientali
Studi di Campagna
Valutazione Valutazione
dell’Esposizione degli Effetti
Studi sui Sistemi
Valutazione Biologici a Rischio
del Pericolo Potenziale
Dinamica di Popolazioni,
Struttura e Funzioni di
Stima Comunità ed Ecosistemi
del Rischio
Tossicologia
• Test di valutazione della tossicità acuta e
cronica (a breve e a lungo termine, selettiva,
locale e sistemica, riproduttiva e sviluppo)
• Relazione/Curva dose-risposta
• Tossicocinetica
Introduzione e Assorbimento (Intake, Uptake)
Distribuzione, Biotrasformazione,
Bioattivazione, Eliminazione (Clearance)
Biomarkers
• Tossicodinamica
Azione nell’organismo (Apparati e organi bersaglio,
Recettori)
Valutazione del rischio
RISPOSTA/EFFETT DOSE-RISPOSTA
SOSTANZE
NON
O
CANCEROGENE
(CON SOGLIA) SOSTANZE
CANCEROGEN
E
(SENZA
SOGLIA)
DOSE
NOAEL LOAEL
NOAEL: la più alta concentrazione a cui non si sono osservati effetti
avversi
LOAEL: la più bassa concentrazione a cui è stato osservato un
effetto avverso
ACCETTABILITA’ DEL
Come si evidenzia la
Transizione SALUTE MALATTIA
Fonti di
Esposizione MALATTIA
Ambientali
BIOMARKER
…qualsiasi parametro che possa
evidenziare le alterazioni indotte
da xenobiotici, individuabili a
diversi livelli, da quello subcellulare
a quello ecosistemico…
BIOMARKER
Livelli dei biomarker
10-1
Metaboliti urinari
10 -2
10-3
Addotti molecolari all’albumina
10-4
10-5
Addotti molecolari all’emoglobina
10-6
Addotti molecolari al DNA
10-7 Addotti espulsi con l’urina
0 1 10 100 1000
Tempo dopo l’esposizione (giorni)
Relazioni tra i diversi biomarker di esposizione riguardo ai loro livelli di tempo di manifestazione
dopo una singola dose (IPCS, ‘1993)
Come si evidenziava in passato
la Transizione SALUTE MALATTIA
PREVENZIONE
Alterazioni
Fonti di Esposizione Dose
Ambientale
Funzionali MALATTIA
Esposizione Interna Strutturali
Aria Sostanze o
Acqua metaboliti
Alimenti in tessuti
Lavoro sangue e
urina
PREVENZIONE
SUSCETTIBILITA’
Pro-cancerogeno
cancerogeno
Addotto DNA-cancerogeno
Riparazione Bersaglio non
Divisione cellulare pertinente
Mutazione genica Mutazione puntiforme
Danno letale
Mutazione
Iniziazione
silente
Promozione
Progressione
Reazioni di BIOTRASFORMAZIONE
• aumentano la idrosolubilità
• evitano l’accumulo negli organismi
ORGANISMO • favoriscono l’escrezione
Farmaco/Tossic … degli xenobiotici
o
Reazioni di fase I (CYP, citocromi)
inseriscono o smascherano
gruppi funzionali (-OH, -NH2)
Metaboliti con
attività >
del composto parentale:
bioattivazione
Xenobiotico
Variabilità indotta da Variabilità indotta
fattori socio-ambientali da fattori genetici
Variazioni geniche
Dieta
Fumo ORGANISMO
Alcol Farmaco/Tossic Sistemi di difesa
Modificati
Farmaci o Recettori (DNA-Repair)
Inquinanti Modificati
Stati patologici
Espressione
RISPOSTA Polimorfica di
Induzione Effetto Terapeutico enzimi del
Inibizione metabolismo
Tumore
Tossicità
Testai, ISS 2004
La prevenzione dei rischi sanitari e ambientali da
xenobiotici pone nuove sfide che richiedono nuovi
strumenti
Problemi emergenti:
- le matrici ambientali sono ormai intrise di contaminanti chimici di sintesi : il
“rischio zero” per le popolazioni è una utopia
3 2
VALUTAZIONE DEI VALUTAZIONE DELLA
LIVELLI ESPOSITIVI DOSE-RISPOSTA
ADI = DGA X 70 KG
(La ADI viene espressa in mg/uomo/giorno)
•IPCS
International Programme on Chemical Safety
REVIEWS
Of Environmental Contamination and
Tpxicology
IPCS/OMS: ENVIRONMENTAL HEALTH
CRITERIA FOR CHEMICALS (1)
1. Identity and physical/chemical properties/analytical methods
REACH
REACH: New Policy Chimica Europea
2007-2018
Registration Evaluation Approval
of CHemicals
REACH (2)