RECEPTORES

Os fármacos com excepção dos anestésicos têm

especificidade estrutural, isto é, exercem o seu
efeito ao actuarem em macromoléculas
biológicas e iniciando um processo que conduz à
acção farmacológica.
• Define-se RECEPTOR como uma
macromolécula ou complexo macromolecular ao
qual se unem de um modo selectivo, diversos
ligandos, que provocam um efeito biológico
específico.
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• Esta defnição pressupõe que:
• 1) Qualquer ligando que estimule
selectivamente o receptor chama-se agonista.
• 2) A selectividade do estímulo leva a considerar
que de todas as moléculas que podem interagir
com o receptor só os agonistas são
reconhecidos e conduzem à acção biológica
• C) A existência de agonistas leva à noção de
existem outras formas de interacção, entre o
ligando e o receptor, como sejam os
antagonistas.
 RECEPTORES
• ANTAGONISTAS, ligandos que se unem ao
receptor sem desencadear os efeitos biológicos
que são característicos dos agonistas.
• Tem de se considerar que esta ideia de
receptor-efeito biológico associado, não
pressupõe que seja usado para fins
terapêuticos.
• Alguns receptores até hoje não têm tido
qualquer aplicação farmacêutica.
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• Deste modo o conceito de receptor deve estar
associado a processos biológicos alargados que
incluam o funcionamento normal do organismo.
• Esta noção leva-nos a considerar que muitos
ligandos têm origem interna.
• Sabe-se que compostos tais como fármacos,
neurotransmissores, hormonas, toxinas, o
sistema imunitário, a luz e outros têm a
capacidade de actuar como activadores
• ou bloqueadores dos efeitos associados aos
receptores.
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• Com base em dados experimentais, alguns
autores calcularam que existe cerca de 106 a
107 receptores/célula no organismo humano.
• O receptor existe em dois estados
conformacionais:
• activo e inactivo, independentemente do
fármaco estar a ele ligado.
• Os fármacos actuam ou como agonistas ou
como antagonistas, de acordo com sua
afinidade relativa para uma ou outra
conformação.
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• A ideia de Receptor está intimamente ligada à
dos seu(s) agonista(s) e antagonista(s),
permitindo a sua classificação.
• Ex: O sistema adrenérgico, resposta do sistema
nervoso mediada pela noradrenalina, apresenta
cinco respostas biológicas diferentes,
associadas a cinco receptores distintos, α 1,
α 2, β 1, β 2 e β 3, cujos agonistas selectivos
são respectivamente metoxamina,clonidina,
xamoterol, procaterol e o BRL 37344
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• Os seus antagonistas específicos são a prazosina,
idazoxán, atenolol e o ICI 118.551, não se tendo
reconhecido até hoje o antagonista do receptor β 3.

• MÉTODOS PARA ESTUDAR RECEPTORES

• Para obter informação sobre o processo de ligação entre
um fármaco e o seu receptor podem usar-se as
técnicas:
• A) Farmacológicas empregando animais, orgãos
isolados ou tecidos
• B) Bioquímicas usando ligandos marcados com
radioisótopos
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• A) TÉCNICAS FARMACOLÓGICAS
• CURVAS DOSE-RESPOSTA
• Estas técnicas baseiam-se na medição do
efeito final de um agonista (fármaco)
sobre um organismo completo, um orgão
isolado ou um tecido, em função da dose
do agonista (fármaco) empregue.
• O efeito obtido por um agonista
representa-se pela curva dose-efeito.
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• Curva dose-efeito
em escala
decimal, onde DE50
é a Dose Eficaz
50 (dose que
produz um efeito
observável em
50% dos tecidos
em ensaio).
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• Esta mesma curva
pode apresentar uma
distribuição semelhante
a uma isotérmica de
Langmuir usando uma
escala semi-logarítmica
da dose, onde o ponto
de inflexão da curva
representa o log de
DE50 .
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• Outro tipo de
representação é
por meio de
Probits, o que
permite uma
relação linear
com o log da
dose, muito mais
simples e
favorável.
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• Na teoria da probabilidade e estatística a
função Probit é o inverso cumulativo da
função de distribuição ou função quantil
(sim ou não) associada à distribuição
normal.
• Este tipo de análise de regressão é
apropriado para conjuntos de dados em
que a variável dependente é medida em
unidades do tipo Sim ou Não.
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TABELA DE RELAÇÃO ENTRE PERCENTAGENS E PROBITS

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• POSTULADOS:
• 1-Pode-se aceitar que o efeito de cada receptor
é independente do obtido para os outros
receptores
• 2-O número de receptores por unidade de
volume de tecido deve ser limitado, o que é
explicado pela curva hiperbólica
• 3-A resposta biológica pode ser interpretada
como uma função do número de receptores
ocupados pelo fármaco.
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• O valor log de DE50 na escala
semilogarítmica pode ser dado pelo pD2
• pD2=-log DE50
• O valor DE50 ou pD2 para qualquer agonista
é comparável desde que as condições se
mantenham constantes.
• O efeito tóxico de um qualquer agonista
tem uma curva comparável à do efeito
eficaz o que permite definir DL50 .
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• DEFINIÇÃO DE DL50
• Concentração para a qual se produz a morte de
50% dos seres, orgãos ou tecidos usados no
ensaio.
• O DL50 não pode ser determinado nos seres
humanos mas pode ser comparado com as
determinações deste mesmo parâmetros
noutros animais com metabolismo comparável
ao dos humanos.
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• ÍNDICE TERAPÊUTICO
• Define-se como a relação entre DL50 e DE50
• IT=DL50/DE50
• E representa o risco que implica o uso de um
fármaco.
• O Índice terapêutico deve ser elevado
dependendo do benefício que vai originar.
• Ex: os fármacos antitumorais têm um índice
terapêutico muito pequeno mas o benefício
produzido é muito grande
 RECEPTORES
• O estudo experimental da relação dose-efeito
permite determinar a existência de outras
formas de interacção entre o ligando e o
receptor.
• 1-Compostos que não produzem efeito mas
bloqueiam a resposta dos agonistas
• 2-Compostos que funcionam como antagonistas
competitivos
• 3-Compostos que funcionam como antagonistas
não competitivos
• 4-Agonistas parciais
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• 2-Compostos que
funcionam como
antagonistas
competitivos
• Não há diminuição do
efeito máximo mas
depende das
concentrações do
agonista e do
antagonista.
 RECEPTORES
• 3-Compostos que
funcionam como
antagonistas não
competitivos
• Dá-se uma diminuição
do efeito máximo que é
proporcional à
concentração do
antagonista.
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• 4-Agonistas parciais
• Estes agonistas produzem
efeitos inferiores aos
observados com outros
agonistas. Estes agonistas
parciais têm a mesma
afinidade química para o
receptor mas originam um
efeito inferior ao esperado.
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• Estes processos são semelhantes aos
que acontecem na competição a nível
enzimático.
• TEORIAS LIGANTE-RECEPTOR
• A)-Teoria Ocupacional de Clark
• B)-Teoria Ocupacional de Ariëns
• C)-Teoria de Sthepheson e Furchgott
• D)- Teoria da velocidade de Paton
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• E)-Teoria de encaixe induzido
• F)-Teoria da Perturbação Macromolecular ou de Belleau
• G)-Modelo operacional de Black e Leff
• H)-Teoria do receptor móvel
• A)-Teoria Ocupacional de Clark
• Nesta teoria clássica considera-se que a formação do
complexo agonista (fármaco)-receptor responde à
equação bimolecular reversível

Equação 1
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• Neste modelo a resposta biológica ou farmacológica é
proporcional ao número de receptores ocupados (FR) e
ao número de receptores totais por unidade de volume
RT que é limitado.
• Ao aceitar a proporcionalidade entre a resposta e o
número de receptores ocupados, a relação entre o efeito
observado quando se usa a dose Ex e o efeito máximo
(Emax) é definida pela equação

Equação 2

Ex [R x]
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• Se se considerar a constante de dissociação do
complexo KD obtém-se uma equação de uma relação
hiperbólica

Equação 3

Ex provoca um efeito metade do efeito

• Para uma dose que
máximo = [F] KD + [F]
Emax
• DE50 =KD
• Esta teoria não permite uma explicação lógica para o
antagonismo competitivo.
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• B)-Teoria Ocupacional de Ariëns
• Este autor considerou que a resposta
farmacológica é um processo com duas
etapas
• a) Afinidade que conduz à formação do
complexo FR
• b) Actividade intrínseca que mede a
tendência do complexo para originar uma
resposta biológica
 RECEPTORES
• A equação 3 transforma-se na equação 4 em
que α está relacionado com o tipo de acção do
fármaco.
• Se α =0, o fármaco é antagonista
• Se 0<α <1, o fármaco é um agonista parcial
• Se α =1, o fármaco é um agonista de efeito
máximo

Equação 4
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• C)-Teoria de Sthepheson e Furchgott
• Para estes investigadores, o antagonismo
resulta sempre de uma diminuição do efeito
máximo, porque dá-se a diminuição do número
de receptores capazes de se associarem ao
agonista (fármaco). Estes autores consideraram
que o efeito máximo não resultava da ligação a
todos os receptores disponíveis e por isso a
resposta biológica ou farmacológica não era
directamente proporcional ao número de
receptores ocupados.
 RECEPTORES
• Para explicar o antagonismo competitivo
admitiram que os tecidos biológicos têm mais
receptores do que os que necessitam para obter
o efeito máximo, isto é apresentam receptores de
reserva.
• A eficácea é dada pela equação 5 onde ε
representa a eficácea intrínseca

Equação 5
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• A relação efeito/efeito máximo é dado pela
equação 6

Ex ε [RT][F]
= Equação 6
Emax KD+[F]
 RECEPTORES
• D)- Teoria da velocidade de Paton
• Actividade farmacológica é função somente
da velocidade de associação e dissociação
entre as moléculas do fármaco e os
receptores e não da formação do complexo
fármaco-receptor.
• Não consegue explicar, a nível molecular, por
que é que um fármaco actua como agonista e
outro, estruturalmente análogo, como
antagonista.
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• E)-Teoria de encaixe induzido
• Nesta teoria admite-se que o centro activo
de uma enzima cristalina isolada não
precisa ter necessariamente topografia
complementar à do substrato, pois
adquire essa topografia após interagir
com o substrato, que lhe induz uma
modificação conformacional
 RECEPTORES
• A modificação conformacional não se
restringe só a proteínas, mas também a
fármacos, que como todas as substâncias
químicas pode sofrer modificações
conformacionais quando se aproximam do
local de acção ou centro receptor.
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• F)-Teoria da Perturbação Macromolecular de Belleau
• É uma teoria semelhante à do encaixe induzido mas
considera que se geram dois tipos de perturbação no
complexo FR
• 1º-Perturbação conformacional específica (ou
• ordenamento específico), que condiciona a adsorção
• de certas moléculas relacionadas com o substrato,
• como é o caso do agonista;
• 2º Perturbação conformacional inespecífica (ou
• desordenamento inespecífico), que pode servir para
• acomodar outras classes de moléculas estranhas
designadas por antagonistas.
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• G)-Modelo operacional de Black e Leff
• Neste modelo existe um transduçor que permite
a comunicação entre o agonista e o receptor.
• Black e Leff formularam a relação dose-efeito por
meio da equação 7.
ρ = coeficiente de transducção que representa o
número de receptores que devem ligar-se ao
agonista para obter metade do efeito máximo.

Equação 7

E ρ[F]
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• O coeficiente de transdução ou eficácea é dado
pela equação 8.

Equação 8

RT um efeito metade
• KE=valor de [FR] queρ=origina
do efeito máximo. Nestas KEcondições DE50 é
dada pela equação 9.

Equação 9

KD
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• A relação dose-efeito no modelo
operacional de Black e Leff é dada pelo
gráfico
 RECEPTORES
• H)-Teoria do receptor móvel
• Nesta teoria considera-se que para um agonista
(fármaco) actuar, tem em muitos casos, de
atravessar membranas e uma das maiores
dificuldades é compreender como estão
estruturados num plano os constituintes das
membranas.
• O conceito de receptor móvel introduziu a noção
de que os receptores proteicos se podem mover
rapidamente dentro das membranas.
 RECEPTORES
• Por exemplo no caso dos receptores das
proteínas-G, no sistema da adenilato-ciclase,
esta teoria leva à hipótese das hormonas
actuarem estimulando a ligação entre os
receptores e as proteínas-G.
• ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DE
RECEPTORES
• O isolamento e identificação de receptores está
sendo possível graças ao emprego de fármacos
marcados com isótopos.
• Nos estudos de ligação com radioligantes pode
medir-se a radioactividade do complexo F*R.
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• A partir da medição da radioactividade pode
determinar-se a concentração do fármaco unido
ao receptor.
• No método incuba-se um tecido rico em
receptores que se ligam ao radiofármaco e
determina-se a radioactividade específica
devida ao complexo F*R e a não específica
associada ao armazenamento do fármaco em
depósitos inertes, proteínas não específicas e
membranas. Isso consegue-se eliminando o
radiofármaco não unido por várias técnicas de
lavagem.
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• Os radiofármacos permitem localizar
anatomicamente ou histologicamente os
receptores mediante a técnica de auto-
radiografia.
• Na caracterização de receptores utilizam-
se técnicas de fluorescência porque
muitas biomoléculas activas e muitos
fármacos possuem esta característica.
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• O uso de RMN também permite o estudo da
interacção fármaco-receptor a partir das
pequenas diferenças que se podem observar
quando não se sobrepõem os sinais do fármaco
e do receptor, após a incubação.
• O RPE é usado para observar as interacções
fármaco-receptor usando sondas de spin que
são radiciais livres estáveis.
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• Bibliografia
• Introducción a la Química farmacéutica, C.
Avendaño, 2ª edição, McGrawHill
Interamericana, Madrid, 2001
• The organic chemistry of drug design and drug
action, Richard B. Silverman, 2ª edição, Elsevier,
Amsterdam, 2004
• http://www.cemusach.cl/vademecum/Metilfenidato.ht
 RECEPTORES
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Receptores_adren%C3%A
Receptores adrenérgicos
• http://www.portalfarmacia.com.br/farmacia/principal/c
receptores adrenérgicos
• G:\Licenciatura Farmácia\Quimica-farmaceutica-
I\Teóricas 08-09\Neurotransmissores
Diversidade e Funções.mht
• http://en.wikipedia.org/wiki/Probit Probit
• http://www.ufv.br/saeg/saeg31.htm Probit
 RECEPTORES
• www.farmabio.com.br-Teorias da ligação
receptor-ligante
• http://www.nucleodeaprendizagem.com.br/rec
receptores