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• SI DICE CHE UN FARMACO E’

ASSORBITO SOLO QUANDO DAL SITO


DI INTRODUZIONE ESSO HA
RAGGIUNTO LA CIRCOLAZIONE
SISTEMICA
• CONSIDERANDO CHE LA GRANDE
MAGGIORANZA DEI FARMACI HA UN
PESO MOLECOLARE COMPRESO FRA
200 E 1000, SE SUFFICIENTEMENTE
IDROSOLUBILI, QUESTI PASSANO IN
QUOTA LIBERA, L’ENDOTELIO
La diffusione acquosa è passiva (o
semplice), è regolata dalla legge di Fick
dM = (ci-co) P
dT
La quantità di sostanza che passa nel tempo
è proporzionale alla differenza di
concentrazione fra i due lati della
membrana e al coefficiente di permeabilità
(P) che è simile al coefficiente di diffusione
in acqua (D)
• FENESTRATURE DEI CAPILLARI 30 A 6 nm

• PORI CELLULARI ( acquaporine sono


glicoproteine che possono essere bloccate
da reagenti mercuriali) 8A 0.4 nm
PASSANO SOSTANZE FINO AL PESO
MOLECOLARE DI 200 COME ACQUA, UREA,
SOSTANZE GASSOSE COME L’ANIDRIDE
CARBONICA, GIA’ IL GLUCOSIO 180 DI
PESO MOLECOLARE NON PASSA
La diffusione passiva (o semplice) è regolata dalla
legge di Fick
dM = (ci-co) P
dT
La quantità di sostanza che passa nel tempo è
proporzionale alla differenza di concentrazione fra i
due lati della membrana e al coefficiente di
permeabilità (P)

Il coefficiente di permeabilità dipende:


dalla liposolubilità che si misura con il coefficiente
di ripartizione olio/acqua
CONCENTRAZIONE NELLA FASE ORGANICA
CONCENTRAZIONE NELLA FASE ACQUOSA
• Nel caso di una diffusione acquosa o filtrazione come
avviene attraverso le fenestrature dei capillari o i pori
cellulari, il coefficiente di permeabilità (P) corrisponde
al coefficiente di diffusione in acqua (D) che è
strettamente dipendente dal Peso Molecolare

• Nel caso di una diffusione attraverso lipidi come una


membrana cellulare, il coefficiente di permeabilità (P) è
grandemente funzione della liposolubilità delle
sostanza (che si misura con il coefficiente di
ripartizione olio-acqua).

• Il coefficiente di permeabilità si riferisce alla porzione


diffusibile nei lipidi (porzione apolare=non carica).
• I FARMACI PASSANO LE MEMBRANE SOTTO
FORMA NON IONIZZATA CIOE’ NON POLARE

• I FARMACI, SONO GENERALMENTE BASI E ACIDI


DEBOLI, CIOE’ ELETTROLITI CHE POSSONO
ESSERE IONIZZATI O MENO IN FUNZIONE DEL pH
AMBIENTALE. QUINDI IL COEFFICIENTE DI
RIPARTIZIONE E’ DIPENDENTE DAL pH.

• NEL CASO DI FARMACI CHE NON SONO


ELETTROLITI IL COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
OLIO- ACQUA NON E’ DIPENDENTE DAL pH.
• IL VALORE DI pKA (COSTANTE DI
DISSOCIAZIONE) DI UN ACIDO O BASE
E’ DATO DA QUEL VALORE DI pH A CUI
META’ DEL FARMACO E’ DISSOCIATO
E META’ INDISSOCIATO
IL FENOMENO DELL’INTRAPPOLAMENTO IONICO

• VIA VIA CHE UN FARMACO PASSA DA UN COMPARTIMENTO


IN CUI E’ IN BUONA PARTE INDISSOCIATO, COME AD
ESEMPIO L’ASPIRINA NELLO STOMACO, AD UN
COMPARTIMENTO A pH PIU’ ALTO COME ALL’INTERNO
DELLE CELLULE, IL FARMACO TENDE A DISSOCIARSI E COSI’
A RIPASSARE LA PARETE CELLULARE PIU’ LENTAMENTE

• QUESTO FENOMENO PUO’ RENDERE CONTO DELLA


TOSSICITA’ GASTRICA DELL’ASPIRINA PER CUI LA
PERMANENZA PROTRATTA NELLE CELLULE PERMETTE DI
INIBIRE EFFICIENTEMENTE LE CICLOSSIGENASI E COSI’ LA
PRODUZIONE DI PROSTACICLINE CHE SONO PROTETTIVE
DELLA MUCOSA GASTRICA
QUESTO CONTRIBUISCE AGLI EFFETTI COLLATERALI
DELL’ASPIRINA CHE SONO NEGLI USERS CRONICI: GASTRITI
CON EROSIONI FOCALI DELLA MUCOSA GASTRICA
I FARMACI SONO ACIDI E BASI DEBOLI
PERCHE’ ACIDI E BASI FORTI NON
TROVANO NELL’ORGANISMO VALORI DI pH
TALMENTE ALTI PER CUI UNA BASE SIA
SUFFICIENTEMENTE INDISSOCIATA O
VALORI COSI’ BASSI PER CUI UN ACIDO SIA
SUFFICIENTEMENTE INDISSOCIATO DA
PASSARE LE MEMBRANE CELLULARI
TRASPORTO SPECIALIZZATO

E’ MEDIATO DA CARRIERS (proteine)


SONO RESPONSABILI DEL
TRASPORTO DI MOLECOLE POLARI
(cariche)

• DIFFUSIONE FACILITATA
• TRASPORTO ATTIVO
CARATTERISTICHE DELLA DIFFUSIONE
FACILITATA DA CARRIERS)

• VA PER GRADIENTE DI
CONCENTRAZIONE
• NON E’ DIRETTAMENTE ENERGIA-
DIPENDENTE
• E’ UN TRASPORTO SPECIFICO
• E’ SATURABILE
• E’ INIBITO DA INIBITORI COMPETITIVI
Esempi di diffusione facilitata

• Glucosio
• Colina componente dei fosfolipidi di
membrana e precursore di acetilcolina
• Aminoacidi
• Adenosina
• nucleotidi
CARATTERISTICHE DEL TRASPORTO ATTIVO
• Va contro gradiente di concentrazione
• E’ direttamente o indirettamente energia dipendente
• E’ un trasporto specifico
• E’ saturabile
• E’ inibito da inibitori competitivi

Esempi di trasporto attivo:


• di trasporto attivo direttamente energia dipendente:
pompa sodio-potassio
• di trasporto attivo indirettamente energia dipendente:
trasporto di aminoacidi e del glucosio dal lume intestinale
nelle cellule epiteliali della parete intestinale
• di trasporto attivo nel rene e fegato: sostanze endogene
e farmaci (penicillina a livello renale) possono essere
trasportate attivamente (secrete) nel liquido tubulare e
nella bile
• trasporti attivi di aminoacidi attraverso la barriera emato-
encefalica
Farmaci il cui meccanismo d’azione è
attribuito alla inibizione di trasporti attivi:
• Glicosidi cardioattivi: ouabaina e digossina,
utilizzati nel trattamento dello scompenso
cardiaco e fibrillazioni atriali
Ouabaina: inibisce la defosforilazione del
carrier e il legame con il K+
Digossina: agisce come ouabaina e
compete con il sito del carrier che lega il K+
• UABAINA NON PASSA NEL S.N.C., LA
DIGITALE PASSA POCO
• EFFETTI SULLE CELLULE NERVOSE
PERIFERICHE PER INIBIZIONE DELLA
POMPA NON SONO RILEVANTI SE NON A
LIVELLO DEL CENTRO DELL’EMESI DOVE
L’ACCUMULO DI SODIO E’ RESPONSABILE
DI UN AUMENTO DELLA SCARICA NERVOSA
PER PARZIALE DEPOLARIZZAZIONE.
POSSONO INDURRE NAUSEA E VOMITO
• UABAINA E’ UTILIZZATA
SPERIMENTALMENTE PER INDURRE
DEPOLARIZZAZIONE
• Da qui in poi non presentate
• Talora le caratteristiche fisico-chimiche
della porzione apolare la rendono meno
diffusibile e così il coefficiente di
permeabilità è funzione anche del
coefficiente di diffusione.
• Un esempio è quello della streptomicina
dove la molecola non carica non è
sufficientemente solubile nei lipidi per la
presenza di gruppi ossidrili che la
rendono relativamente idrofila