UNIDAD IV

Inmunologa
Contenidos: temas y subtemas
(Sistema de Conocimiento)
4.1 Origen del sistema inmune
- Origen de todas las estructuras del sistema inmune.
-Histologa del sistema inmune
4.2. Celulas del Sistema
-Tipo anafilctico.-Tipo citotxico y dependiente de Ac. -
Mediada por complejos inmunes.
-Mediada por clulas.
4.3.Antigenos de histocompatibilidad (Z=es)
- Antgenos clase LII,III. -Significado del complejo HLA.
4.4.Mecanismos inmunologicos de lesin tisular
- Hipersensibilidad tipo I Hipersensibilidad tipo II
Hipersensibilidad tipo Ill. Hipersensibilidad tipo IV.

4.5.Enfermedades autoinmunes
- Lupus eritematoso generalizado, Artritis Reumatoide,
espondiloartropatias, Sndrome de Sjorgren, Esclerosis
sistmica, Angiopatas inflamatorias. Enfermedad mixta
del tejido conectivo
4.6. Enfermedades de Inmunodeficiencia
- Agammaglobulinemia.
-Deficiencia aislada de IgA.
-inmunodeficiencia variable comn.
-Hipoplasia del timo.
-Inmunodeficiencia combinada grave.
-Deficiencias del sist. De complemento.
-Sndrome de inmunodeficiencia adquirida
4.7. Amiloidosis

4.1. Origen del sistema Inmunologico

Origen de todas las estructuras del
sistema inmune.
Histologa del sistema inmune

Introduccin
Es vital para la supervivencia, aporta
proteccin contra microorganismos
patgenos infecciosos en nuestro
entorno. Pero tambin demasiada
reactividad imunitaria causa
enfermedades producidas por el SI.

Respuesta Inmunitaria Normal
Funciona como defensa frente a patgenos
infecciosos, que es la definicin clsica de
inmunidad.
Los mecanismos de proteccin estan relacionados
a 2 categoras:
1. Inmunidad innata (natural o nativa):
mecanismos de defensa que estn presentes
incluso antes de la infeccin y evolucionan para
reconocer nuevos microorganismos y proteger
a los individuos frente a las infecciones.
2. Inmunidad adaptativa (adquirida o
especifica): formada por mecanismos que
son estimulados (se adaptan) a los
microorganismos y permiten reconocer
sustancias microbianas y no microbianas. Es
la primer liniea de defensa para prevenir y
erradicar las infecciones.
Aparece dspues del nacimiento, a la primera
exposicin con MOs y es ms potente que la
inmunidad innata al combatir contra
infecciones. El termino respuesta inmunitara
corresponde a la inmunidad adaptativa
Inmunidad Innata
Principales componentes de la In. Innata son la
barreras epiteliales que bloquean la entrada de
MOs, las clulas fagocticas (neutrfilos y
Macrfagos), clulas dendrticas, linfocitos citolticos
naturales (NK) y varas protenas plasmaticas
(sistema de complemento).
2 reacciones importantes de la In. Innata:
Inflamacin: proceso de atraccin y activacin de
leucocitos fagocticos para destuir MOs.
Defensa Antivrica: medida por CDs y linfocitos NK
Los leucocitos y celulas epiteliales reconocen
componentes de MOs que son necesarios para cuasar
infecciones patgenas. Estas estructuras microbianas
son deniminadas patrones moleculares asociados al
patgeno. Los receptores que reconocen estos
patrones son los TLR receptores tipo seuelo o Toll, que
son especificos para diversos componentes bacterianos
y virales. Cuando reconocen desencandena diferentes
respuestas celulares, que activan diferentes vas de
sealizacin y stas por su parte activan diferentes
factores de transcripcin, como el NF-kB (Factor
nuclear), que activa la produccin de citocinas y
protenas que estimulan la actividad microbicida de
diversas clulas, sobre todo Fagocitos.
Otros receptores celulares se unen a MOs
para iniciar la fagocitosis; como receptores
de manosa, tipicos de las glucoprotenas de
los microbios, pero no del anfitrin, y
receptores para opsinas, como anticuerpos
y protenas del complemento que recubren
los MOs.
Los epitelios de la piel, aparato respiratorio
y digestivo son barreras mecnicas a la
entrada de MOs desde el medio externo.
Las epiteliales priducen moleculas
antimicrobianas, defensinas, y los linfocitos
localizados en los epitelios combaten a los
MOs. Si los MOs atraviesan las barreras
epiteliales se activan se activan otros
mecanismos de defensa.
Los monocitos y neutrfilos son fagoctos de la
sangre que son atrados a los focos de
infeccin; los monocitos que entran en los
tejidos y maduran son los macrfagos.
Las clulas dendrticas producen interferones
tipo 1, citocinas antivricas que inhiben la
infeccin y replicacin virca.
Los linfocitos citoliticos o asesinos naturales
ofrecen proteccin temprana frente a virus y
bacterias intracelulares.
Las protenas del complemento son las
protenas plasmaticas ms importantes del
sistema inmunitario innato, ya que son
activadas vas alternativas y la de lectina,
mientras que en la adaptativa es activada
por anticuerpos que utilizan la va clsica.
Inmunidad Adaptativa
Este sistema adaptativo est formado por
linfocitos y sus productos, como los
anticuerpos. Los receptores de los linfocitos
son variados y son capaces de reconocer
diversas sustancias extraas.
Existen 2 tipos de inmunidad adaptativa:
1. Inmunidad humoral, que protege frente a
los MOs extracelulares y sus toxinas
2. Inmunidad celular, que es responsable de
la defensa frente a MOs intracelulares.
La inmunidad humoral est mediada por
linfocitos B (derivados de la mdula sea) y
sus productos, los anticuerpos
(inmunoglobulinas Ig).
La inmunidad celular esta mediada por
linfocitos T (derivados del Timo).
Ambas clases de linfocitos expresan
receptores muy especificos para una amplia
variedad de sustancias Antgenos.
Componentes del Sistema Inmunitario:
Clulas, Tejidos y Moleculas
Seleccionadas

Clulas del sistema inmunitario
La diferencia entre linfocitos es la
heterogenicidad y su especializacin en
cuanto a sus propiedades moleculares y
funciones.

Los linfocitos y otras clulas que participan en
las respuestas inmunitarias son capaces de
migrar entre los tejidos linfticos y otros tejidos
y entre circulaciones vascular y linftica. Los
linfcitos maduros que no han entrado en
contacto con el antgeno para el que son
especificos son L. vrgenes. stos se activan por
el reconocimiento de antgenos y otras seales.
Los linfcitos se diferencian en linfocitos
efectores, que realizan la funcin de eliminar
Mos y linfocitos de memoria, que viven en un
estado d alerta estiumulada y tiene mejor
capacidad de combatir al Mo en el caso de que
vuelva.
Diferenciacin de clulas inmunitarias
Linfocitos T
Se forman apartir de precursores en el Timo. Las
clulas maduras se encuentran en la sangre y
constituyen el 60-70% de los linfocitos y en las
zonas de linfocitos T de los rganos linfticos
perifricos. Cada linfcito T reconoce antgenos
especficos mediante el receptor TLR o RLT. El TLR
esta formado por un heterodmero unido por
enlaces disulfuro y formado por una cadena
polipeptdica y . Cada una de las clulas tiene
una regin variable (de unin de antgeno) y una
regin constante.
El TLR reconoce antgenos que son presentados por
la molculas del complejo principal de
histocompatibilidad (CPH MHC) sobre la superficie de
las clulas presentadoras de antgenos CPA.
La diversidad de los TLR est generada por
reordenamientos somticos de los genes que codifican
las cadenas y de los TLR. Todas las clulas del
cuerpo, incluyendo los progenitores de los linfocitos,
contienen genes del TLR en la configuracin de la lnea
germinal, que no se puede expresar como protenas del
TLR. Durante el desarrollo de los linfocitos T en el Timo,
los genes del TLR se organizan para formar muchas
combinaciones diferentes que se pueden transcribir y
traducir en receptores antignicos funcionales.
La enzima que reordena lo genes de los receptores
antignicos son RAG-1 y 2; defectos en estas
protinas RAG imposibilitan la generacin de
linfocitos maduros. Los genes del TLR no
reordenados (de la lnea germinal) estn presentes
en todas las clulas del cuerpo y slo los linfocitos T
contienen lo genes TLR reorganizados. Adems,
como cada linfocito T y su progenie clonal tienen
un reordenamiento nico del DNA (un TLR nico),
es posible distinguir las prolliferaciones
monoclonales (neoplsicas) de los linfocitos T. El
anlisis del reordenamiento de los genes del
receptor antignico es un anlisis til para detectar
tumores llinfocticos.
Cada TLR est unido no covalentemente a cinco
cadenas polipeptdicas, que forman el complejo CD3
y el dmero de cadenas . El CD3 y las protenas son
identicas en todos los linfocitos T. Participan en la
traduccin de seales hacia el linfopcito T despus
de la unin del TLR al antgeno. Junto al TLR, estas
protenas forman el complejo TLR.
El TLR reconoce peptidos, lpidos y molculas
pequeas sin necesidad de su presentacin por las
molculas del MHC. Los linfocitos T tienden a
agregarse en las superficies epiteliales (piel, mucosa
de aparato digestivo y urogenital). Su funcin es
desconocida.
Otras subpoblacin de linfocitos T son los T-NK, que
expresan una diversidad muy escasa de TLR y
reconocen glucolpidos que son presentados a la
molcula CD1, similar a MHC. Funcin no bien
definida.
Otras protenas que colaboran con los TLR en las
respuestas funcionales son CD4, CD8, CD2, integrinas y
CD28. CD4 y CD8 se expresan en dos subpoblaciones
de linfocitos mutuamente. CD4 se expresa aprox.
60% en los linfocitos T CD3+ maduros, que acutuan
como linfocitos T cooperadores secretores de citocinas
que ayudan a los macrfagos y linfocitos B a combatir
frente a infecciones. Y los CD8 se expresan aprox. 30%
en los linfocitos , que actan como linfocitos T
citotoxicos (lticos) (LTC) para destruir las clulas del
anfitrin que contienen Mos.
CD4 y CD8 actan como correceptores en la
activacin de los linfocitos T, ayq eu colaboran con
el receptor antignico en las respuestas contra el
antgeno. Durante la presentacin antgenica,las
molculas CD4 se unen a las molculas del MHC de
clase II y las molculas CD8 se unen a las molculas
de MHC clase I. Cuando el receptor antignico de
un linfocito T reconoce el antgeno, el correceptor
CD4 y CD8 inicia vas de transduccin de seales
que son necesarias para la activacin de los
linfocitos T. Para responder, los linfocitos T tienen
que reconocer no slo los complejos antgeno-
MHC, sino tambin seales adicionales que ofrecen
las CPA.
Linfocitos B
Se desarrallon a partir de precursores de la mdula
sea. Los linfocitos B maduros constituyen del 10 al
20 % de la poblacin de linfocitos prerifricos
(ganglios linfticos, bazo y tejidos linfticos
asociados a mucosas. Los B-cells reconocer
antgenos mediante el complejo del receptor
antignico de los linfocitos B. Anticuerpos unidos a
la membrana IgM e IgD, presentes en la superficie
de todos los linfocitos B ,maduros vrgenes, son el
componente de unin al antigno del complejo del
recpetor de los linfocitos B.
Cada receptor de los B-cells tiene una especificidad
antignica nica, derivada de reordenamientos de los
genes de las Ig mediados por RAG. El anlisis de los
reordenamientos de los genes de las Ig es til para
identificar tumores monoclonales de linfocitos B.
Despus de la estimulacin por un antgeno o por otra
seal, los linfocitos B se transforman en clulas
plasmaticas que secretan anticuerpos, los mediadores
dela inmunidad celular. El complejo del receptor de las B-
cells contiene un heterodimero de dos protenas
invariantes llamadas Ig e Ig, que son esenciales para la
transduccin de seales mediada por el receptor
antignico. Los B-cells expresan otras molculas
esenciales para la respuestas, incluyendo receptores para
complemento, receptores para Fc y CD40.
El receptor del complemento de tipo 2 (CR2 o
CD21) es tambin el receptor del virus de
Epstein-Barr (VEB), por lo que el VEB infecta
fcilmente a los linfocitos B.
Clulas Dendrticas
Hay 2 tipos de clulas con morfologa dendrtica,
que son funcionalmente diferentes. El 1er tipo son
las clulas dendrticas interdigitadas o simplemente
clulas dendrticas, que son las CPAs ms
importantes para iniciar las principales respuestas
de los linficitos T frente a los antgenos proteicos.
Su 1era funcin es capatar antgenos denajo de los
epitelios, el lugar habitual de entrda para Mos y los
antgenos extraos y en los intersticios de los
tejidos, donde se pueden producir antgenos. Las
CD inmaduras del epidermis se llaman clulas de
Langerhans.
Su 2da funcin es expresar receptores para la
captacin y la respuesta a Mos y otros
antgenos, como TLR y receptores de manosa.
Su 3era funcin es viajar a las zonas de los
linfocitos T de los rganos lifticos, donde
tiene lugar la presentacin de antgenos a los
linfocitos T, como respuesta a los Mos.
La 4ta funcin es expresar concentraciones
elevadas de las molculas necesarias para
presentar a los antgenos a los llinfocitos T
CD4+ y activarlos.
Otro tipo de clula con morfologa dendrtica est
en los centros germinales de los folculos linfticos
del bazo y de los ganglios, por lo que se llama clula
dendrtica folicular, que poseen receptores Fc para
IgG y receptores para Cd3, y pueden atrapar
antgenos unidos a anticuerpos o a protenas del
complemento. Participan en las respuestas
inmunitarias presentando antgenos a los linfocitos
B y seleccionando los linfocitos B, que tienen la
maxima afinidad por el antigeno, mejorando la
calidad de los antigenos producidos.
Macrfagos
Forman parte del sistema fagoctico
mononuclear. Sus funciones en las fases
induccin y efectora de las respuestas
inmunitarias adaptativas son:
Los macrfagos que fagocitan Mos y
antgenos proteicos procesan los antgenos y
presentan fragmentos peptdicos a los
linfocitos T. As, los macrfagos actan como
CPA en la activacin de los linfocitos T.

Son clulas efectoras en algunas formas de
inmunidad celular, la reaccin que sirve
para eliminar los Mos intracelulares. En
este tipo de respuesta los linfocitos T,
activan a los amcrfagos y potencian su
capacidad de destruir los Mos ingeridos.
Tambin participan en la fase efectora de la
inmunidad celular, ya que fagocitan de
forma eficiente y destruyen Mos que estn
opsonizados por IgG o C3b.

Linfocitos citolticos naturales
Los linfocitos NK constituyen aprox. 10 a 15% de los
linfocitos en la sangre perifrica. No expresan TLR ni
Ig. Contienen abundantes grnulos azurfilos, por lo
cual se denominan linfocitos granulares grandes. Los
NK destruyen diversas clulas infectadas y tumorales,
y por esa razn son la primera linea de defensa frente
a las infecciones vricas y quiza frente algunos
tumores. Se identifican por la expresion de las
molculas CD16 y CD56. CD16 es un receptor de Fc
para la Ig y confiere a los NK la capacidad de destruir
clulas diana recubiertas por IgG. Este fenomeno se
conoce como citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos CCDA.
La capacidad funcional de los NK esta
regulada por un equilibrio entre seales de
receptores activadores e inhibidores.
Hay 2 tipos de receptores activadores de la familia
NKG2D, que reconocen molculas de superficie que son
inducidas por diversos tipos de agresin, como infeccin
o dao del DNA. Los receptores inhibidores de los NK
reconocn molculas del MHC clase I propios, que se
expresan en todas las clulas sanas. Estos receptores
pertenecen a 2 familiar principales: receptores de tipo Ig
de clulas asesinas naturales y familia CD94 de lectinas.
Los receptores inhibidores impiden que los NK destruyan
clulas normales. Las infecciones viricas o neoplasicas
inducen la expresin de ligandos para lo receptores de
activacin y al mismo tiempo reducen la expresin de las
molculas del MHC-I. Como consecuencia, el equilibrio
se desplaza hacia la activacin y se produce la muerte de
la clula infectada o tumoral.
Los NK secretan citocinas, como IFN-gama,
que activa a los macrfagos para que
destruyan Mos ingeridos. La actividad de
los NK est regulada por muchas citocinas,
como las interleucinas IL-2, IL-5 e IL-12 e IL-
15 estimulan la proliferacin de los NK,
miestras que IL-12 activa la destruccin y
la secrecin de IFN-y.
Tejidos del sistema inmunitario
Los tejidos del sistema inmmunitario estn
formados por los rganos linfticos generados
(primarios o centrales), en los que los
linfocitos T y B maduran y se hacen
competentes para responder a los antgenos,
y los rganos linfticos perifericos
(secundarios), en los que se inician las
respuestas inmunitarias adaptativas frente a
Mos.
rganos linfticos generadores
Son el TIMO, en el que se desarrollan los
linfocitos T y la mdula sea, el lugar en el que
se producen todas las clulas de la sangre y en
el que maduran los linfocitos B.
rganos linfticos perifricos
Son los ganglios linfticos, el bazo y los tejidos
linfoides mucosos y cutneos, que estn organizados
para concentrar los antgenos, las CPA y los linfocitos
de tal forma que se optimicen las interacciones
entre estas clulas y la generacin de respuestas
inmunitarias adaptativas.
Los ganglio linfticos son agregados nodulares de
tejido linftico localizados a los largo de los
conductos linfticos de todo el cuerpo. Cuando la
linfa atraviesa los ganglios, las CPA de los ganglios
pueden obtener muestras de los antgenos de los
mos que entran a travs de los epitelios hacia los
tejidos y que son transportados por la linfa.
Las CDs captan y transportan antgenos de
mos desde los epitelios a travs de los vasos
linfticos hasta los ganglios linfticos. As,
los antgenos de los mos que entran por los
epitelios o que colinizan los tejidos se
concentran en los ganglios linfticos de
drenaje.
El bazo es un rgano abdonimal que tiene la misma
funcin en las respuestas inmunitarias frente
antgenos transportados por la sangre que los
ganglios linfticos en las respuestas frente a los
antgenos transportados por la linfa. La sangre que
entra al bazo fluye por una red de sinusoides. Los
antgenos transportados por la sangre son atrapados
por las CDs y macrfagos en el bazo. Los sistemas
linfticos cutneo y mucoso estn localizados debajo
de los epitelios de la piel y de los aparatos digestivo
y respiratorio, que responden a antgenos que
entran por aberturas del epitelio.
Las amgdalas farngeas y las placas de
pleyer del intestino son tejidos linfticos
mucosos definidos anatmicamente
Ms de la mitad de los linfocitos del cuerpo
est en los tejidos mucosos y muchos de
ellos son linfocitos de memoria.
En los rganos linfticos perifricos, los linfocitos
T y B estn separados en regiones diferentes
En los ganglios linfticos, los B-cells se localizan en
los foliculos, localizados en la periferia, o corteza,
de cada ganglio. Si los B-cells de un folculo han
respondido a un antigeno, este folculo puede
contener una regin central llamada centro
germinativo. Los T-cells se concentran en la zona
paracorticalm adyacente a los folculos. Los
folculos contienen las clulas dendrticas
foliculares que participan en la activacin de los
linfocitos B y la zona paracortical contiene las
clulas dendrticas que presentan los antgenos a
los T-cells.
En el bazo, los T-cells estn concentrados en las
vainas linfticas periarteriolares que rodean a las
arterioals pequeas y los B-cells residen en los
folculos. Cuando los linfocitos son activados por
antgenos, alteran su expresin de receptores de
quimiocinas. En consecuencia, los B- y T-cells salen
de sus focos de migracin dirigida, migran unos
hacia otros y se renen en el borde de los
fol+iculos, donde los T-cells cooperadores
interactan con los B-cells y los ayudan a
diferenciarse en clulas productoras de
anticuerpos.
Recirculacin de los linfocitos
Los linfocitos recirculan constantemente entre los
tejidos y migran selectivamente a localizaciones
particulares; los linfocitos vrgenes atraviesan los
rganos linfticos perifricos en los que se inician las
respuestas inmunitarias,y los linfocitos efectores
migran hasta los focos de infeccin e inflamacin. Este
proceso tiene su mxima importancia para los
linfocitos T, porque los T-cells efectores deben
localizar y eliminar los mos en cualquier foco de
infeccin, al contrario de las clulas plsmaticas, que
permanecen en los rganos linfaticos y no tienen que
migrar a los focos de infeccin, porque secretan
anticuerpos que son transportados hasta tejidos
distantes.
Los T-cells vrgenes que salen del TIMO migran
hasta los ganglios linfticos y entran en las zonas de
T-cells por la vnulas poscapilares especializadas,
llamadas vnulas de clulas endoteliales altas
(VCEA). En el ganglio linftico, un linfocito T vrgen
puede entrar en contacto con un antgeno al que
reconoce especificamente sobre la superficie de
una CPA, y es activado. En este proceso, los
linfocitos alteran su exresin de molcular de
adhesin y receptores de quimiocinas. Y lo T-cells
efectores diferenciados salen de los ganglios, entran
a la circulacin y migran hasta los tejidos en los que
estn los mos.
Molculas del complejo principal
histocompatibilidad (CPH o MHC):
Sistema de presentacin de pptidos
de la inmunidad adaptativa.
Las MHC son fundamentales para el
reconocimiento de los antgenos por los
linfocitos T y estn asociadas a muchas
enfermedades inmunitarias. Las MHC se
descubrieron como productos de genes que
provocan el rechazo de rganos trasplantados
y su nombre se debe a la compatibilidad
tisular entre individuos. Su funcin es
presentar fragmentos peptdicos de protenas
para su reconocimiento por linfocitos T
especficos de antgeno.
Los genes que codifican la molculas de
histocompatibilidad estn agregados en un
el cromosoma 6, el complejo principal de
histocompatibilidad, o complejo de los
antgenos leucocticos humanos (HLA). El
sistema HLA contiene muchos alelos para
cada gen del MHC en la poblaci, y cada
individuo hereda un conjunto de estos
alelos, que es diferente a los alelos dela
mayora de loa dems individuos.
Hablando de su estructura, funcin y
distribucin, los productos de los genes del
MHC se clasifican en 3 grupos:

Molculas del MHC de clase I, que se expresan en
todas las clulas nucleadas y en las plaquetas. Se
codifican por tres loci muy relacionados, llamados
HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada molcula del MHC
clase I es un heterodmero formado por una cadena
polimorfa pesada, unida no covalentemente a un
pptido no polimorfo de menor tamao llamado 2
microglobulina, que no est codificada por el MHC.
La regin extracelular de la cadena se divide en
tres dominos: 1, 2, 3. Los dominios 1 y 2
forman una hendidura, o surco, al que se unen los
pptidos. Los residuos polimorfos tapizan los lados
y la base del surco de unin al pptido; la variacin
de esta regin explica por qu diferentes alelos de
clase I seunen a pptidos diferentes.
Las molculas del MHC clase I presentan
pptidos derivados de protenas, como
antgenos vricos, que estn localizados en
el citoplasma y habitualmente se producen
en la clula, y los pptidos asociados a la
clase I son reconocidos por los linfocitos T
CD8+.
Las protenas citoplamatticas son degradadas en
proteosomas, y los pptidos son transportados
hacia el RE, en el que los pptidos se unen a
moleculas de clase I recien sintetizadas. Las
moleculas del MHC cargadas con pptidos se
asocian a la 2-microglobulina para formar un
trmero estable que es transportado hasta la
superficie celular. El domino 3 no polimorfo de
las molculas del MHC de clase I tiene un punto
de unin para CD8 y por lo tanto, los complejos
pptido-clase I son reconocidos por linfocitos T
CD8+, que actan como TLC.
Aqu el TLR reconoce el complejo MHC-pptido, y la
molcula CD8, que acta como correceptor, se une
a la cadena pesada de clase I. As los T-cells
citotoxicos CD8+ reconocen pptidos que son
producidos por mos citoplasmticos (vrus) o por
tumores y destruyen las clulas. Los T-cells CD8+
reconnocen pptidos slo si se presentan en forma
de complejo con molculas del MHC clase I propio.
Molculas del MHC clase II: son codificadas por
una regin llamada HLA-D, que tiene tres
subregiones: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Cada
molcula de clase II es un heterodmero formado
por una cadena y una asociadas en forma
covalente, siendo ambas polimorfas. La regiones
extracelulares de las cadenas y tiene dos
dominios cada una: 1, 2, 1 y 2. la molcula
clase II tiene hendiduras de unin para los
pptidos y est formada por una interaccin de los
dominos 1 y 1 y esta en la porcin en la que
difiere la mayora de los alelos de clase II.

Las molculas MHC clase II presentan
antgenos que son interiorizados en la
vesiculas, y que proceden de mos
extracelulares y protenas solubles.
Las protenas interiorizadas son digeridas
proteoliticamente en endosomas o lisosomas. Los
pptidos resultantes se asocian a los heterodimeros de
clase II en las vesculas, y los complejos pptido-MHC
estables son transportados a la superficie celular. El
domino B2 de clase II tiene un punto de unin para CD4,
por lo que el complejo clase II-pptido es reconocido por
los linfocitos T CD4+, que actan como linfocitos
cooperadores. La molcula CD4 acta como correceptor.
Ya que los T-cells CD4+ reconocen antgenos en contexto
molculas clase II propias, se les considera como
restringidas por el MHC clase II. Las MHC clase II se
expresan en clulas presentadoras de antgenos ingeridos
y respondnen a la cooperacin de los T-cells (macrfagos,
B-cells o CDs).
El locus del MHC contiene genes que codifican
algunos componentes del complemento y las
citocinas factor de necrosis tumoral (TNF) y
linfotoxina, y otras protenas que no tienen
ninguna funcin evidente en el sistema
inmunitario. El locus de clase II tiene genes que
codifican muchas protenas que participan en el
procesamiento y la presentacin de los
antgenos, como componentes del proteosoma,
transportadores pptidicos y una molecula
similar a la clase II llamada DM, que faciliata la
unin del pptido a las molculas de clase II.
La combinacin de los alelos HLA de cada
individuo se denomina haplotipo HLA.
Cualquier indivuduo hereda un conjunto de
genes HLA de cada uno de los progenitores y
normalmente expresa dos molculas
diferentes para cada locus. Debido a este
polimorfismo de los loci HLA, hay
innumerables combinaciones de molculas en
la poblacin y cada individuo expresa un perfil
de MHC en su superficie celular que es
diferente a los haplotipos de la mayora de los
dems individuos.
Las molculas del MHC tienen funciones
fundamentales en la regulacin de las
respuestas inmunitarias mediadas por los
linfocitos T de diversas formas.
1. Como diferentes pptidos antegnicos se
unen a diferentes molculas del MHC, se
deduce que un individuo organiza una
respuesta inmunitaria frente a un antgeno
proteico nicamente si hereda los genes
para las molculas MHC que se unen a los
pptidos derivados del antgeno y
presentarlos a linfoctios T.
2. Mediante la capacidad hereditaria de unirse
a un pptido bacteriano puede ofrecer
resistencia a la infeccin evocando una
respuesta humoral protectora.
3. Por la segregacin de los antgenos
citoplsmaticos e interiorizados, las
molculas MHC garantizan que se genere la
respuesta inmunitaria correcta frente a
diferentes mos: LTC contra mos
citoplsmaticos, y anticuerpos y macrfagos
frente a mos extracelulares.
HLA y asociacin con enfermedades
Las ms llamativas son: espondilitis anquilosante y
HLA-B27. Pero las enfermedades que se asocian al
locus HLA se pueden agrupar, a grandes rasgos, en las
categoras siguientes:
1. Enfermedades inflamatorias, como espondilitis
anquilosante y varas artropatas postinfecciosas,
todas ellas asociadas a HLA-B27.
2. Enfermedades autoinmunitarias, como la
endocrinopatas autoinmunitarias, asociadas
principalmente a alelos del locus DR.
3. Errores hereditarios del metabolismo, como la
deficiencia de 21-hidroxilasa (HLA-BW47) y la
hemocromatosis hereditaria (HLA-A).
Citocinas: molculas mensajeras del sistema
inmunitario
La induccin y la regulacin de las respuestas
inmunitarias tienen interaciones entre
linfocitos, clulas dendrticas, macrfagos,
otras clulas inflamatorias (p.j. neutrfilos) y
clulas endoteliales. Algunas interacciones
dependen de un contacto intercelular directo;
sin embargo, muchas interacciones y funciones
efectoras de los leucocitos estn mediadas por
mediadores secretados de accin corta
llamados citocinas.
La clasificacin de citocinas en diferentes clases
funcionales pertencen a multiples categorias.
Las citocinas de la inmunidad innata se producen
rpidamente en respuesta a los mos y otros
estmulos, son sintetizadas por macrfagos, CD y
linfocitos NK, y median lainflamacin y defensa
antivrica; TNF, IL-1, IL-2, IFN-1 y gamma y
quimiocinas.
Las citocinas de las respuesta inmunitaria adaptativa
son sintetizadas por linfocitos T CD4+ en respuesta a
los antgenos y otras seales, y actan favoreciendo
la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos t
activando a las clulas efectoras, como IL-2, IL-4, IL-5,
IL-7 e IFN-y.
Dentro de sus funciones de la citocinas es estimular
la hematopoyersis y se denominan factores
estimuladores de las colonias, porque tienen la
capacidad de estimular la formacin de colonias
celulares sanguineas a partir d progenitores de la
mdula sea.
Sus funciones son aumentar los numeros de
leucocitos durante las respuestas inmunitarias e
inflamatorias y sustituir a los leucocitos que se
consumen durante dichas respuestas. Se pueden
administrar citocinas recombinantes para ptenciar la
inmunidad frente al cncer o frente a infecciones
microbianas (inmunoterapia).
Visin de conjunto de la activacin linfoctica y de
las respuestas inmunitarias
Todas las respuestas inmunitarias adaptativas se
realizan por pasos:
Reconocimiento del antgeno
Activacin de linfocitos especficos para que
proliferen y se diferencien en linfocitos efectores y
de memoria
Eliminacin del antgeno
Disminucin de las respuestas, de modo que los
linfocitos de memoria son los supervivientes de la
vida ms prolongada.
Presentacin y reconocimiento de los
antgenos
Hay linfocitos especificos para un gran nmero
de antgenos antes de la exposicin al
antgeno, y cuando entra un antgeno
selecciona los linfocitos especficos y los activa.
De acuerdo a la hiptesis llamada, hiptesis de
la seleccin clonal, los clones de linfocitos
especficos de antgeno se desarrollan antes
de la exposicin al antgeno e
independientemente de la misma.
Las clulas que constituyen cada uno de los clones
tienen receptores antignicos idnticos, que son
diferentes de los receptores de las clulas de todos los
dems clones. Se estima que linfocitos T adultos del
sistema inmunitario adaptativo pueden reconocer
aprox. 1012 de antgenos con diferentes
especificidades. Pero el sistema inmunitario tiene
mecanismos para captar antgenos y presentarlo a los
linfocitos.
Los mos y sus antgenos protecos son captados por
CD que residen en los epitelios y tejidos, que
transportan a los antgenos hasta los ganglios
linfaticos de drenaje. Aqu se procesan los antgenos
y se presentan formando complejos con las
molculas MHC de la superficie celular.
Los linfoctios B utilizan sus receptores antignicos
(molculas de anticuerpos unidas a la membrana)
para reconocer antgenos de muchos tipos qumicos
diferentes, como protenas, polisacridos y lpidos; al
momento de que los antgenos de un mo son
reconocidos por los B- y T-cells, el mo provoca una
respuesta inmunitaria innata; en el caso de la
inmnizacin con un antgeno proteico, la respuesta
inmunitaria es induciada por el adyuvante que se
administra con el antgeno. Durante esta respuesta
innata, el mo activa a las CPA para expresar
coestimuladores y para que secreten citocinas que
estimulan la proliferacin y la diferenciacin de los
linfocitos T.
Los principales coestimuladores de T-cells son las
protenas B7 (CD80 y CD86), que se expresan en las
CPA y que son reconocidas por el receptor CD28 de
los linfoctios T vrgenes. As, el antgeno (seal 1) y
las molculas coestimuladoras producidas durante
las respuestas inmunitarias innatas frente a los mos
(seal 2) actan de forma cooperativa para activar
linfocitos especficos de antgeno.
Las reacciones y las funciones de los linfocitos T y B
difieren en aspectos importantes, y se consideraran
por separado.
Inmunidad celular; activacin de los linfoctios T y
eliminacin de mos intracelulares
Los linfoctios T vrgenes son activados por antgenos
y coestimuladores en los rganos linfticos
perifricos, y proliferan y se diferencian hasta
clulas efectoras que migran a cualquier lugar en el
que est presente el antgeno. Una de las 1eras
respuestas de los T-cells cooperadores CD4+ es la
secrecin de la citocina IL-2 y la expresin de
receptores de alta afinidad para IL-2. IL2=factor de
crecimiento, acta sobre los T-cells y estimula la
proliferacin, aumentando el nmero de linfoctios
especficos de antgeno.
Las funciones de los T-cells cooperadores son
mediadas por acciones combinadas del ligando CD40
(CD40L) y de las citocinas.Cuando los linfoctios Th
CD4+ reconocen los antgenos presentados por
macrfagos o los B-cells, los T-cells expresan CD4+,
que se une a CD40 de los macrfagos o de los
linfocitos B y activa estas clulas.
Parte de la progenie de los linfoctios T expandidos se
diferencia a clulas efectoras que pueden secretar
diferentes conjuntos de citocinas y de esta forma
realizar diferentes funciones.
Los linfoctios CD8+ activados se diferencian a
LTC que destruyen clulas que albergan mos en
su citoplasma. Al destruir las clulas infectadas,
los LTC eliminan los reservorios de la infeccin.
Inmunidad humoral: activacin de los
linfocitos B y eliminacin de mos
extracelulares
Tras su activacin, las B-cells proliferan y
despus se diferencian en clulas plasmticas
que secretan diferentes clases de anticuerpos
con diferentes funciones. Muchos antgenos
polisacridos y lipdicos tienen mltiples
determinantes antignicos (eptopos) idnticos
que pueden unirse a muchas molculas de
receptores antignicos de cada linfocito B e
iniciar el proceso de activacin de los B-cells.
Los antgenos proteicos globulares no se
pueden unir a muchos receptores antignicos,
y la respuesta de los B-cells a los antgenos
proteicos necesita la cooperacin de los
linfocitos CD4+. Las B-cells ingieren los
antgenos proteicos en el nterior de vesculas,
los degradan y presentan los pptidos unidos a
molculas del MHC para su reconociemiento
por los linfocitos Th. Los T-cells helper
expresan CD40L y secretan citocinas, que
actan juntas para ctivar a las B-cells.
Los antgenos proteicos interactuan con CD40L de
los linfocitos Th y otras citocinas, que generarn
diferentes anticuerpos (IgG, IgE, IgA). Las citocinas
que inducen el cambio de isotipo son IFN-y e IL-4.
Los T-cell helper estimulan la produccin de
anticuerpos con afinidades elevadas por el antgeno,
proceso llamado, maduracin de la afinidad, que
mejora la calidad de la respuesta inmunitaria
humoral.
La respuesta humoral combate a los mos de muchas
formas: vease fig. 6-12

Los anticuerpos tiene funciones especiales:
IgA se secreta en los epitelios mucosos y
neutraliza los mos de las luces de los aparatos
respiratorio y digestivo.
IgG se transporta de forma activa a travs de la
placenta y protege al recen nacido hasta que
madura su sistema inmune.
IgE y los eosinofilos cooperan para destruir
parsitos, mediante la liberacin del contenido de
los grnulos de los eosinofilos, que es txico para
los helmintos.
Hipersensibilidad y trastornos
autoinmunitarios

Mecanismos de las reacciones de
Hipersensibilidad
La exposicin repetida al mismo antgeno
desencadena una reaccin patolgica; estas
reacciones se definen como hipersensibilidad,
lo que indica una respuesta excesiva a un
antgeno. Los trastornos de hipersensibilidad
tienen varias caractersticas generales
importantes:
1. Antigenos tanto exgenos como endgenos
pueden desencadenar reacciones de
hipersensibilidad. Los antgenos exgenos,
polvo, pole, etc. pueden adoptar diversas
formas, que varan desde sntomas molestos,
pero triviales, como prurito cutneo, hasta
enfermedades potencialmente mortales, como
asma bronquial y anafilaxia. Las respuestas
inmunitarias frente antgenos propios, o
autolgos, producen las enfermedades
autoinmunitarias.
2. La aparicin de enfermedads por
hipersensibilidad (trastornos tanto alrgicos
como autoinmunitarios) con frecuencia se
asocia a la herencia de determinados genes de
suceptibilidad. Genes de los antgenos HLA y
otros genes del sistema HLA en diferentes
enfermedades.
3. Se ha planteado el principio general de que la
hipersensibilidad refleja un desequilibrio entre
los mecanismos efectores de las respuestas
inmunitarias y los mecanismos de control que
normalmente limitan dichas respuestas.
Los principales tipos de reacciones de hipersensibilidad
son:
En la hipersensibilidad inmediata (hps tipo 1) la
respuesta inmune est mediada por linfocitos Th2,
anticuerpos IgE y mastocitos, y da lugar a la liberacin
de mediadores, que actan sobre los vasos y el
msculo liso, y de citocinas proinflamatorias, que
atraen clulas inflamatorias.
En los trastornos mediados por anticuerpos (hps tipo
2) los AC IgG e IgM secretadas participan
directamente en la lesin de las clulas, favoreciendo
su fagocitosis o lisis, y en la lesin de los tejidos,
induciendo inflamacin. Los AC pueden interferir con
funciones celulares y producrir enfermedad sin lesin
tisular
En los trastornos inmunitarios mediados por
clulas (Hps tipo IV) los linfoctios T
sensibilizados (linfocitos Th1 y Th17 y LTC) son la
causa de la lesin celular tisular. Los linfocitos
Th2 inducen lesiones que forman parte de las
reacciones de hipersensibilidad inmediatas, y no
se considera que sean un tipo de
hipersensibilidad de tipo IV.
Dentro de las reacciones de hipersensibilidad
encontramos los siguientes tipos:
En la hipersensibilidad inmediata (hps tipo I), la
respuesta es mediada por los linfocitos Th2,
anticuerpo IgE y mastocitos, y da lugar a la liberacin
de mediadores, que actan sobre vasos y msculo liso,
y de citocinas proinflamatorias, que atraen clulas
inflamatorias.
En los trastornos mediados por anticuerpos (hps tipo
II), los IgM e IgG secretados participan directamente
en la lesin de las clulas, favoreciendo su fagocitosis
o lisis, y en la lesin de los tejidos, induciendo
inflamacin. Los anticuerpos pueden interferir con
funciones celulares y producir enfermedad sin lesin
tisular.
En los trastornos mediados por inmunocomplejos (hps
tipo III), los IgG e IgM se unen a antgenos de la
circulacin, y los complejos antgeno-anticurpo se
depositan en los tejidos e inducen inflamacin. Los
leucocitos atrados a los focos de lesin (neutrfilos y
monocitos) producen lesin tisular por la liberacin de
enzimas lisosmicas y la generacin de radicales libres
txicos.
En los trastornos inmunitarios mediados por clulas
(hps tipo IV), los linfoctios T sensibilizados (linfocitos
Th1 y Th17 y TLC) son la causa de la lesin celulat
tisular. Los linfocitos Th2 inducen lesiones que forman
parte de las reacciones de hipersensibilidad inmediatas,
y no se considera que sean un tipo de hipersensibilidad
de tipo IV.
Hipersensibilidad inmediata tipo I
Es una reaccin inmunitaria rpida que se
produce pocos min. Despus de la combinacin
de un antgeno con un anticuerpo unido a los
mastocitos en pacientes sensibilizados
previamente al antgeno. Las reacciones se
deniminan alergia y los antgenos son
alergenos. P.ej. Tras inyectar un antgeno a un
individuo sensibilizado, pocos min despus
entra en estado de shock, que puede ser
mortal. Este tipo de hps tiene 2 fases definidas:
1. Reaccin inmediata o inicial: caracterisida
por vasodilatacin, aumento de
permeabilidad vascular y espasmo del
msculo liso o secrecin glandular (ej. Rinitis
alrgica y asma beonquial).
2. Reaccin tarda: en 2 o 24hrs, sin exposicin
adicional al antgeno, y puede durar varios
das. Caracterizada por infiltracin de los
tejidos por eosinfilos, neutrfilos, basfilos,
monocitos y linfoctios T CD4+, destruccin
tisular (mayormente clulas epiteliales
mucosas.
La mayora de las reacciones de hps inmediata
estn mediadas por la activacin de los mastocitos
y otros leucocitos dependientes de los AB IgE.
Los linfoctios Th2 rienen un aparticipacin central
en el inicio y la propagacin d elas reacciones de
hps inmediata mediante la estimulacin de la
produccin de IgE y el fomento de la inflamacin.
Los mediadores de los mastocitos, tras su
activacin, liberan diversas clases de mediadores
que son responsables de las reacciones inmediata
y tarda. ECF, factor quimitctico de eosinfilos;
NCF, factor quimiotctico de neutrfilos; PAF,
factor activador de plaquetas.
Los mediadores contenidos en el interior de los los
granulos de los mastocitos son los primeros que se
liberan y se dividen en 3 categorias:
1. Aminas vasodilatadoras: es la histamina que
produce contraccin del musculo liso, aumento
de permeabilidad vascular y secrecin de moco
por las glandular nasales, bronquiales y gastricas.
2. Enzimas: contenidas en lo granulos como
proteasas neutras (triptasa, quimasa) e hidrolasas
cidas, que producen lesin tisular.
3. Proteoglucanos: como heparina, un
anticoagulante y sulfato de condrotina. Los
proteoglucanos sirven para envolver y almacenar
las aminas en los granulos.
Los mediadores lipdicos de los mastocitos llevan a la
activacin de la fosfolipasa A2, que acta sobre los
fosfolipidos de la membrana para dar cido
araquidnico.
1. Leucotrienos C4 y D4: agentes vasoactivos y
espasmgenos, que aumentan la permeabilidad
vascular y produccin de contraccin del musculo
liso bronquial.
2. Prostaglandina D2: producido por los mastocitos
por la va de la ciclooxigenasa. Produce
broncoespasmo y aumento de la secrecin de
moco.
En resumen, la hps inmediata tipo I es un compleo
trastorno debido a la activacin de los mastocitos
mediada por la IgE y la posterior acumulacin de clulas
inflamatorias en los focos de depsito del antgeno. Estos
fenmenos estn regulados por la induccin de T-cells
cooperadores Th2, que estimulan la produccin de IgE
(que favorece la activacin de los mastocitos), producen
acumulacin de clulas inflamatorias (eosinfilos) y
desencadenan la secrecin de moco Las caracteristicas
clnicas se deben a la liberacin de los mediadores de los
mastocitos asc omo a la inflamacin rica en eosinfilos.
Y la suseptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad
inmediata est mediada genticamente.
Enfermedades mediadas por IgE
Anafilaxia sistmica
Caracterizada por shock vascular, edema generalizado y
dificultad respiratoria. En hospitales aparecen al
suministrar sueros, hormonas, enzimas, polisacridos y
frmacos (penicilina), tambin al ingerir mariscos,
nueces, etc. o picaduras de insectos como antgenos del
veneno de abejas. Tras la exposicion se produce
prurito, habones y eritema cutneo seguido de
contracciones bronquiales y dificultad respiratoria.
Edema laringeo produce ronquera, ms tarde produce
vomito, dolor abdominal, clico, diarrea y obstruccin
larngea y el paciente puede entrar en shock e incluso
morir.
Hipersensibilidad mediada por
anticuerpos tipo II
Est producido por anticuerpos que
reaccionan con antgenos presentes en las
superficies celulares o en la matriz
extracelular, como el metabolito de un
frmaco, que queda adsorbido a la superficie
celular o a la matriz. Los mecanismos
dependientes de anticuerpos que producen
lesin tisular y enfermedad son:
1. Opsonizacin y fagocitosis
2. Inflamacin mediada por el
complemento y el receptor
de Fc
3. Disfuncin celular mediada
por anticuerpos
Opsonizacin y fagocitosis
La fagocitosis es responsable de la deplecin de
clulas recubiertas de anticuerpos. Las clulas
opsonizadas por anticuerpos IgG son reconocidas
por receptores Fc de los fagocitos, que son
especficos para las porciones de FC de algunas
clases de IgG. Cuando se depositan anticuerpos IgM
e IgG sobre las superficies de las clulas, pueden
activar el sistema del complemento por la va clasica
que produce C3b y C4b sobre las celulas y son
reconocidos por fagocitos. El resultado neto es la
fagocitosis y destruccin de las clulas opsinizadas.
La activacin del complemento da lugar a la
formacin del complejo de ataque a la
membrana, que altera su integridad taladrando
agujeros a travs de la bicapa liddica,
produciendo lisis osmtica en la clula. La
destruccin de la clula puede ser mediada
tambin por anticuerpos, citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos CCDA. Las clulas
recubiertas por IgG son destruidas por clulas
efectoras mediante la unin de los fragmentos
de sus receptores Fc de la IgG produciendo lisis
celular sin fagocitosis.
La destruccin y fagocitosis celular mediada por
AB resulta por las siguientes situaciones:
1. Reacciones transfunsionales, en las que
clulas de un donante incompatible
reaccionan con los AB preformados del
anfitrin y son opzinisadas por los mismos
2. Enfermedad hemoltica del recin nacido
(eritroblastosis fetal), hay una diferencia
antgenica entre la madre y el feto, y los AB
(IgG) procedentes de la madre atraviesan la
placenta y producen destruccin de los
eritrocitos fetales
3. Anemia hemoltica, agranulocitosis y
trombocitopenia autoinmunitarias, los
pacientes producen AB frente a sus propias
clulas sanguneas, que despus son
destruidas
4. Algunas reacciones medicamentosas, un
frmaco acta como hepteno, uniendose a
las molculas de la superficie d los
eritrocitos, y se producen AB frente al
complejo frmaco protenas de membrana
Inflamacin
Los AB se dpositan en tejidos fijos (membrana basal y
matriz extracelular), la lesin resultante se debe a
inflamacin. Los AB activan al complemento generando
productos intermediarios (C5a), que dirigen la
migracin de leucocitos polimorfonucleares y
monocitos, y anafilatoxinas C3a y C5a, que aumentan la
permeabilidad vascular. Adems esto da lugar a la
liberacin o la generacin de diversas sustancias
proinflamatorias (prostaglandinas, pptidos
vasodilatadores y sustancias quimitcticas). Las enzimas
lisosomicas como proteasas que digierren la membrana
basal, el colgeno, la elastina y el cartilago lesionan los
tejidos.
Disfuncin celular
En algunos casos, AB dirigidos contra receptores de la
superficie celular reducen o alteran la regulacin de
la funcin sin producir inflamacin o lesin celular. Ej.
En la miastenia grave, AB reactivos con receptores de
acetilcolina en las placas terminales motoras de los
msculos esquelticos bloquean la transmisin
neuromuscular y de esta forma producen debilidad
muscular. Lo opuesto(estimulacin de la funcin
mediada por Abs) es la base de la enfermedad grave.
Aqu los receptores dirigidos hacia el receptor de la
tirotropina de las clulas epiteliales tiroideas
estimulan a las clulas, lo que da lugar a
hipertiroidismo.
Hipersensibilidad mediada por
inmunocomplejos (tipo III)
Los complejos antgeno-anticuerpo
(inmunocomplejos) producen lesin tisular
principalmente generando inflamacin en los lugares
de depsito. Todo inicia cuando al AG se combina con
AB dentro de la circulacin (inmunocomplejos
circulantes), y los inmunocomplejos se depositan en
paredes vasculares. A veces estos se forman en
regiones extravasculares donde los AG se siembran
(inmunocomplejos in situ). Los AG formadores de
inmunocomplejos pueden ser exgenos, como
proteinas extraas inyectadas o producidas por un
mo infeccioso, o endgenos, si el individuo produce
AB fente a componentes propios (autoinmunidad.
Las enfermedades mediadas por inmunocomplejos
son sistemicas o locales. En las sitemicas los
inmunocomplejos se forman en la circulacin y se
depositan en muchos rganos. En las locales se
forman en rganos como riones (glomerunefritis),
articulaciones (artritis) o vasos sanguineos de la piel.
Enfermedad sistmica por inmunocomplejos
La enfermedad del suero aguda es prototipo de una
enfermedad sistmica por inmunocomplejos causada
por administracin de sueros de caballos o humanos
contra difteria. La patogena de la enfermedad
sistmica por imc=inmunocomplejos se divide en 3
fases:
1. Formacin de los complejos AG-AB en la
circulacin
2. Depsito de los imc en diversos tejidos lo que
inicia
3. Una reaccin inflamatoria en los lugares de
depsito de los imc
Si la enfermedad se debe a una nica
exposicin intensa a un antgeno (ej.
Enfermedad del suego aguda y
glomerulonefritis postestreptoccica aguda),
las lesiones tienden a resolverse mediante el
catabolismo de los imcs. Se produce una forma
crnica de la enfermedad del suero por la
exposicin repetida o prolongada a un
antgeno ej. en enfermedades humanas como
lupus eritematoso sistmico (LES) asosiado a
respuestas humorales frente a autoantigenos.
Enfermedad local por inmunocomplejos (reaccion de
Arthus)
La reaccin Arthus es una zona localizada de necrosis
tisular debida a una vasculitis aguda por imcs y que
afectan a la piel. Reaccin producida por inyeccin
itracutnea de un AG en un animal inmuizado que
contiene AB contra el AG. Cuando al AG difunde hacia
la pared vascular, se une con el AB y se forman
grandes imcs locales, que pueden precipitar en la
pared vascular y generar necrosis fibrinoide, y la
trombosis superpuesta empeora la lesin isqumica.
Hipersensibilidad mediada por linfocitos T
(tipo IV)
Iniciada por linfocitos T activados po AG, como T-
cells CD4+ y CD8+. Esta es inducida por AG
ambientales y por AB propios que puede causar
enfermedad inflamatoria crnica. Muchas
enfermedades autoinmunes son producidas por
reacciones inflamatorias generadas por T-cells CD4+
y otras por T-cells CD8+, que en las enfermedades
causadas por virus son clulas efectoras
dominantes.
Reacciones de linfoctios T CD4+:
hipersensibilidad e inflamacin inmunitaria
Se caracterizan por la presencia de una
hipersensibilidad retardada (HSR) contra AG
administrados por va exgena. Los T-cells Th1 y Th17
participan en las enfermedades especficas de
rganos donde la inflamacin es un aspecto
importante. La reaccin inflamatoria asociada a los
Th1 es denominada por macrfagos activados, y la
reaccin desencadenada por linfocitos Th17 tienen un
mayor componente neutrofilico.
Los fenomenos celulares de la Hps mediada por los
llinfoctios T incluyen una serie de reacciones en las
que las citocinas tienen funciones importantes. Estas
reacciones se dividen en:
1. Proliferacin y diferenciacin de los T-cells CD4+.
Los T-cells CD4+ vrgenes reconocen los pptidos
que presentan las clulas dendrticas y secretan IL-
2, que acta como factor de crecimiento autocrino
para estimular la prolioferacin de los T-cells
sensibles al AG. Su diferenciacin esta estimulada
por citocinas producidad por las CPAs en el
momento de la activacin de los T-cells. Si las CPAs
producen IL-12 inducen la diferneciacin de
Th1,amplificando la reaccin.
Si producen IL-1, IL-6 e IL-23, estas interaccionan con TNF-
B para estimular la diferenciacin de los linfocitos T a la
subpoblacin Th17.
2. Respuestas de linfocitos T efectores diferenciados. Tras
la exposicin repetida a un AG, los T-cells activados
reconocen el AG que presentan las CPA y responden al
mismo. Los T-cells secretan IFN-y, que son
responsables de muchas de las manifestaciones de la
hps retardada. Los macrfagos activados por IFN-y
estn alterados en diversas formas: su capacidad de
fagocitar y destruir mos est potenciada; expresan
ms moculas del MHC clase II en la superficie
facilitando la presentacin de antigenos; secretan TNF,
IL-1 y quimicinas, que favorecen a la inflamacin y
producen ms IL-12, que amplifica la respuesta de los
Th1.
As, los macrfagos activados sirven para
eliminar el AG agresor; si la activacin es
mantenida, se produce inflamacin continua y
lesin tisular.
Reacciones mediadas por linfoctios T CD8+:
citotoxicidad celular
Esta reacciones son mediadas por CTL CD8+, que
destruyen clulas diana portadoras de AG. Los CTL
dirigidos contra AG de histocompatibilidad de la
membrana celular tienen una participacin importante en
el rechazo de los injertos, participan en reacciones contra
virus, donde los pptidos vricos son presentados por las
molculas del MHC clase I, y el complejo es reconocido
por el RLT d los CD8+. LA destruccin de las clulas
infectadas lleva a la eliminacin de la infeccin, y es
responsable de la lesin celular que acompaa a la
infeccin (p.j. hepatitis vrica). Los AG tumorales se
presentan en la superficie celular, y los CTL participan en
ell rechazo tumoral.
El principal mecanismo de la destruccin de las dianas
mediada por los T-cells incluye las perforinas y las
granzimas, mediadores preformados contenidos en
los grnulos similares a lisosomas de los TLC. Los TLC
secretan un complejo formado por perforina,
granzima y serglicina, que entra en las clulas diana
mediante endocitosis. Dentro de la clula diana, la
perforina facilita la liberacin de las granzimas desde
el complejo. Las granzimas son proteasas que
escinden y activan las caspasas, que inducen la
apoptosis de las clulas diana. Los LTC secretan
tambin Fas, que une al FAS expresado sobre las
clulas diana y desencadenar apoptosis.
Enfermedades
Autoinmunitarias
Las enfermedades inmunes frente Ags propios
(autoinmundad) afecta al menos al 1-2 % de la
poblacin americana. La causa de estas
enfermedades tiene una base molecular y
tiende a inclinarse por un malfucionamiento
fisiologico para eliminar productos de
degradacin tisular en individuos de edad
avanzada. Pero entonces, Cmo se define la
autoinmunidad patolgica? De forma ideal, se
deben cumplir al menos tres requisitos antes
de considerar que un trastorno se debe
verdaderamente a autoinmunidad:
1. Presencia de una reaccin inmunitaria
especfica para algn AG o tejido propio
2. Datos de que dicha reaccin no es
secundaria a la lesin tisular, sino que
tiene un significado patognico primario
3. Ausencia de otra causa bien definida de
la enfermedad
Respecto al tipo de trastorno se pueden clasificar
en los siguientes:
1. Enfermedades inflamatorias de mecanismo
inmunitario, relacionado con inflamacin
crnica.
2. Enfermedades especficas de rgano , donde la
respuesta inmune se dirige frente a un nico
rgano o tejido.
3. Enfermedades sistmicas o generalizadas, donde
las reacciones autoinmunitarias se dirigen a
antgenos generalizados.
Ej. De autoinmunidad especfica del rgano
son las diabetes mellitus tipo 1, en la que los
T-cells y los anticuerpos autoreactivos son
especficos para las clulas B de los islotes
pancreaticos, y la esclerosis mltiple, en la
que los T-cells autorreactivos reaccionan con
la mielina del SNC.
Es evidente que la autoinmunidad se debe a la
prdida de la autotolerancia, y se plantea la
pregunta de cmo ocurre esto.
Tolerancia Inmunitaria

La tolerancia inmunitaria es el fenmeno de
ausencia de respuesta a un antgeno como ausencia
de la exposicin de los linfocitos al mismo. La
autotolerancia se refiere a la ausencia de respuesta
a los antgenos propios de un individuo, y subyace a
nuestra capacidad de vivir en armona con nuestras
clulas y tejidos. Constantemente se producen
linfocitos con receptores capaces de reconocer los
antgenos propios y se deben eliminar e inactivar
tan pronto como reconocen los antgenos para
evitar que produzcan daos. Los mecanismos de
autotolerancia se dividen en: telerancia central y
periferica.
Tolerancia Central
Aqu lo clones de los linfocitos B y T autoreactivos
inmaduros que reconocen antgenos propios en su
maduracin en los rganos linfticos centrales (el
timo para linfocitos T y mdula sea para linfocitos
B) son destruidos o se vuelven inofensivos. Los
mecanismos de la tolerancia central en los
linfocitos T y B tienen similitudes y diferencias.
Los linfocitos T en desarrollo, reordenamientos gnicos
somticos aleatorios generan diversos TLR. Aqu se
generan muchos linfocitos que expresan receptores de
elevada afinidad por antgenos propios. Cuando los
linfocitos inmaduros entran en contacto con los
antgenos en el timo, las clulas mueren por apoptosis,
en el proceso llamado seleccin negativa o eliminacin,
que es responsable de eliminar linfocitos autorreactivos
del reservorio de T-cells. Antgenos proteicos autolgos
son procesados y presentados por CPA timicas que
estan asociadas a MHC propios,y por lo tanto, puede
ser reconocida por los T-cells potencialmente
autorreactivos. La protena AIRE (regulador
autoinmunitario) estimula la expresin de algunos
antgenos propios en el timo. Las mutaciones del gen
AIRE causan poliendocrinopatia auntoinmunitaria.
En la linea de los linfocitos T CD4+, algunos linfocitos que
entran en contacto con antgenos propios en el timo no
mueren, sino que se transforman en T-cells reguladores.
Cunado los linfoctios B en desarrollo reconocen de
forma intensa antgenos propios en la mdula sea,
mucnhos de ellos reactivan la maquinaria de
reordenamiento del gen receptor antignico y
comienzan a expresar nuevos receptores antignicos,
no especficos de los antgenos propios. Este proceso se
llama edicin del receptor; se estima que entre la
cuarta parte y la mitad de todos lo linfocitos B del
cuerpo han experimentado edicin del receptor
durante su maduracin. Si no hay edicin del receptor,
los B-cells autorreactivos mueren, eliminandolos del
reservorio de linfocitos maduros peligrosos.
Tolerancia perifrica
Varios mecanismos linecian a los linfocitos T y B
potencialmente autorractivos en los tejidos
perifricos; estos mecanismos son:
Anergia: es lainactivacin funcional prolongada o
irreversible de los linfocitos, inducida por el
contacto con AGs en determinadas condiciones. La
activacin de linfocitos precisa de 2 seales: 1)
reconociemiento del AG peptdico asociado a
molculas del MHC propio en la superficie de la CPA
y 2) conjunto de seales coestimuladoras
procedentes de las CPA.
Estas segundas seales proceden de molculas
asociadas a los linfocitos T, como CD28, que se unen a
sus ligandos (los coestimuladores B7-1 y B7-2) sobre
las CPA. Si el antgeno es presentado por clulas sin
coestimuladores, se presenta una seal negativa y la
clula se hace anergica. Hay 2 mecanismos de anergia
de linfocitos T:
1. Perdida de la capacidad de desencadenar seales
bioquimicas desde el complejo TLR, en parte
debido a la activacin de ubicuitina ligasas y por
degranulacin proteoltica de las protenas de
transduccin de seales asociadas al receptor.
2. Los linfocitos T que reconocen antgenos
propios reciben una seal inhibidora
procedente de receptores que son
estructuralesmente homlogos a CD28,
pero que tienen funciones contrarias.
Es interesante sealar que algunos tumores y
virus pueden haber evolucionado para utilizar
las mismas vas de regulacin inmunitaria para
escapar al ataque inmunitario.
Supresin por linfoctios T reguladores: tienen la
funcin de prevenir las respuestas inmunitarias
frente a los antgenos propios. Se desarrollan
principalmente en el timo por el reconocimiento de
los antgenos propios o se induce su desarrollo en
los tejidos linfticos perifricos. Los linfocitos T
reguladores son los linfocitos CD4+ que expresan
CD25, la cadena del receptor de IL-2 y un factor
de transcripcin de la familia forkhead o Foxp3.
alteraciones en los genes CD25 esta asociado a
esclerosis multiple y otras enfermedades
autoinmunitarias, as que un defecto en los
linfocitos T reguladores puede generar diversad
enfermedades autoinmunes.
Eliminacin mediante muerte celular inducida por
la activacin: los CD4+ que reconocen antgenos
propios pueden recibir seales que favorecen su
muerte por apoptosis (muerte celular inducida por
activacin), ya que son activados los T-cells. Hay
dos mecanismos de muerte celular por activacin:
1) T-cells reconocen AG propios expresan Bim, una
molcula proapoptotica de la famila Bcl. Bim
induce apoptosis por la va mitocondrial; 2) muerte
por activacin de linfoctios T CD4+ y lB-cells
relacionados con el sistema Fas-ligando de Fas, que
indice la apoptosis de los linfocitos T activados por
la va del receptor de muerte celular.
Los linfocitos B autorreactivos tambin se pueden
eliminar por launin de FasL de los linfocitos T a Fas
de los linfocitos B. La importancia de este
mecanismo es la eliminacin perifrica de los
linfocitos autorreactivos, mutaciones en el gen Fas
conlleva a la generacin de la enfermedad llamada
sindrome linfoproliferativo autoinmunitario.
Mecanismos de la autoinmunidad:
principios generales
La autoinmunidad se origina por una
combinacin de herencia de genes de
susceptibilidad, que pueden contribuir a la
desaparcin de la autotolerancia, y
desencadenantes ambientales, como infecciones
y lesin tisular, que favorecen la activacin de
linfoctios autoreactivos.

La influencias genticas y ambientales
conspiran para crear un desequilibrio entre
los mecanismos de control que actan
previniendo la autorractividad y las vas
que llevan a la generacin y la activacin
de linfocitos efectores patognicos.
Importancia de los genes de susceptibilidad
La autoinmunidad tiene un componente gentico.
La mayora de las enfermedades autoinmunitarias
son trastornos miltignicos complejos. La mayor
contribucin se la llevan los genes del sistema HLA y
tambin a los alelos del MHC, que afectan a la
seleccin negativa de linfocitos T en el timo o al
desarrollo de los linfocitos T reguladores. Otro gen
es el PTPN-22, que codifica una tirosina fosfatasa de
protenas asociadas a la artritis reumatoide,
diabetes tipo 1 y otras ms; se dice que PTPN-22 es
el gen que est implicado con ms frecuencia en la
autoinmunidad. Otros NOD-2, CTLA4, PD1, Fas, FasL.
Participacin de las infecciones
Muchas enfermedades autoinmunitarias estn
asociadas a infecciones y los empeoramientos clnicos
con frecuencia estn precedidos por sndromes
infecciosos. 2 mecanismos explican la asociacin
entre las infecciones y la autoinmunidad.
1. Las infecciones pueden activar la expresin de
coestimuladores en las CPA, si ests presentan
antgenos propios, la consecuancia es la
desaparicin de la anergia y la activacin de
linfocitos T especficos para los antgenos propios.
2. Algunos mos expresan antgenos que tienen las
mismas secuencias de aa que los antgennos
propios.
Las respuestas inmuunes frente antgenos
microbianos pueden llevar a la activacin de
linfoctios autoreactivos = mimetismo molecular. Ej.
La cardiopata reumtica en la que AB frente a
protenas estreptococicas dan reaccin cruzada con
protenas miocrdicas y producen miocarditis.
Caractersticas generales de las enfermedades
autoinmunitarias
Las enfermedades producidas por autoinmunidad
presentan caractersticas generales:
Un enfermedad autoinmune desencadenada
tienede a ser progresiva, en ocasiones con recaidas
y remisiones espordicas, y la lesin se hace
inexorable. La razn es que el sistema inmune tiene
muchos bucles de amplificacin intrnsecos que
permiten que nmeros pequeos de linfocitos
especficos de antgeno realicen su tarea de
erradicar infecciones complejas.

Cuando la respuesta se dirige de forma inadecuada
contra los tejidos propios, los propios mecanismos de
amplificacin empeoran la lesin. Otro motivo es el
fenmeno de propagacin del eptopo. La respuesta
inmune inicial puede lesionar el tejido, liberar
antgenos propios y exponer eptopos de antgenos
que normalmente estn ocultos al sistema inmune. La
consecuancia es activacin de linfocitos que
reconocen estos eptopos, ya que estos no se
expresaban previamente, los linfocitos se hacen
tolerantes al mismo. As que la activacin de linfocitos
T autorreactivos se llama propagacin del eptopo,
porque la respuesta inmune se propaga a eptopos
que inicialmente no se haban reconocido.
Las manifestaciones clnicas y
anatomopatolgicas de enfermedaes
autoinmunes determinan la respuesta
inmune subyacente.
Diferentes enfermedades autoinmunes
tienen importantes superposiciones clnicas,
anatomopatolgicas y serolgicas. Por este
motivo, con frecuencia es dificl una
clasificacin fenotpica precida de estos
trastornos.
Grupo 1
E1:Lupus-LES, Artritis,
sindrome de Sjgren,
Esclerosis sistmica
E2: Miopatias
inflamatorias,enfermedad
mixta del tejido conjuntivo
E3: polieritis nudosa y
vasculitis, rechazo de los
transplantes de rganos
E4: sindromes de
inmunodeficiencia,
primarias:
inmunodeficiencia variavle,
deficiencia aislada IgA
E5: sindrome de hiper-IgM,
sindrome de Digeorge,
inmunnodeficiencia
combinada,
trombocitopenia
E6: inmunideficiencias
secundarias: SIDA
E7: Amiloidosis

EXPOSICIONES