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Tecnologia de
Fabricao de Injetveis
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Definio de termos
Esterilizao: destruio ou eliminao
total dos m.o.
Sanitizao: procedimento que
envolve diferentes processos, visando
obter o grau de higiene e limpeza
adequados, (m.o presentes -
comptivel ao produto
Desinfeco: processo para eliminar os
m.o. patognicos, sem
necessariamente eliminar, todas as
bactrias e esporos.

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Processos de esterilizao
Processos fsicos.

Mtodos trmicos.
Calor seco.
Calor mido.

Mtodos no-trmicos.
Luz ultravioleta.
Radiao ionizante.
Filtrao.

Processos qumicos.

Esterilizao por gases.
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Calor seco
Para substncias que resistem
degradao acima de 140C.
Em processos de envase de vidro
180C: esterilizao
300C: despirogenizao
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Autoclavao
Calor mido saturado sob presso
Mais eficaz que o seco
Temperaturas entre 121-135C
No destri os pirognios
Tempo de latncia
1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a
121C
6L (uma garrafa): 60minutos

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Filtrao
Remoo de partculas, m.o., de
solues/gases sem aplicao de calor

No pode ser considerada mtodo absoluto
de esterilizao de uma soluo
2 filtros de 0,2m.
1 filtro de 0,1m: velocidade de fluxo.
Solues com elevado contedo de slidos
(macromolculas deformveis) - passagem
por pr-filtros.

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Limpeza e desinfeco
Limpeza - Remover matria orgnica e
arrastar m.o. das superfcies aplicadas
Deve prever a remoo de at 10
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1o. Pr-lavagem - gua: potvel + cloro
Aplicao em jatos ou com escovas ou
escoves
2o. Aplicao do sanitizante
3o. novo enxge (gua e detergente)
4o. Aplicao de sanitizantes

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Desinfetantes
Fenlicos
Cresol, xilenol, fenol,
clorocresol, triclosan
Quaternrios de
amnio
cido peractico
cido peractico +
perxido de
hidrognio



lcool (60 e 90%)
Glutaraldedo
Hipoclorito de sdio
Hexaclorofeno
Perxido de hidrognio




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Desinfetantes
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gua para Injeo (API)
Processos Aceitos
Osmose Reversa Duplo Passo
Osmose Reversa com ultrafiltrao
Ultrafiltrao
Destilao

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Especificaes
WFI (USP27)
Condutividade (menor que
1,2MS)
TOC (menor que 0,5 PPB)

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Produtos estreis
Isentos de M.O. viveis
Parenterais, oftlmicos e
irrigaes
Isento de componentes txicos
Isento de pirognio
Nvel excepcional de pureza
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Componentes
Veculo gua para injetveis
Controle em linha condutncia
(ons) e TOC (no dissociadas
pirognios)
Despirogenizao limpeza e
aquecimento adequados
210oC 3 a 4 horas
Autoclavagem no destroe

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Componentes
Solventes no aquosos no sejam
irritantes, txico, ou sensibilizante
Co-solventes
Miscveis dimetilacetamida, PEG 400
e 600, propilenoglicol, glicerina e
lcool etlico
Imiscveis leos fixos, oleato de
etila, miristato de isopropila.
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Aditivos
Aumentar
estabilidade do
ativo
Atxicos na
quantidade
administrada
No interferir
com eficcia
teraputica e
doseamento

Solubilizantes
Antioxidantes
Quelantes
Tampes
isotonizantes
Agentes antibacterianos
Agentes antifngicos
Inibidores de hidrlise
antiespumantes
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Aditivos
Conservantes Antibacterianos
lcool benzlico, cloreto de
benzalcnio, metil e propilparabeno,
fenol, timerosal (bacteriostticas)
Solubilizante, Molhantes, ou
emulgentes
Co-solventes, polisorbatos,
monopalmitato de sorbitano

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Aditivos
Antioxidantes - Proteger ativo da
oxidao, princ. na esterilizao
Se oxidando (agentes redutores)
c. Ascrbico, metabissulfito de sdio
Bloqueio da cadeia oxidativa
BHT e tocoferis
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Aditivos
Quelantes
Sais de c. Etilenodiaminotetrcetico
(EDTA)
Complexam com catalisadores de reao
oxidativa
Tampes
Ajuste de pH, afeta reaes de
degradao
c,. actico, ltico, carbonato de sdio,
citrato de sdio, fosf. de potssio


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Aditivos
Isotonizantes

Minimiza dor de injeo em reas
com terminaes nervosas
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Recipientes

+ usados - Recipientes de vidro + tampa de
borracha
Recipientes de plstico polmeros
termoplsticos + plastificantes
plastificantes podem migrar para o produto
Autoclavao ou outro mtodo trmico
Menor quantidade de plastificante
Maior permeabilidade ao vapor e gases


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Recipientes

Recipientes de vidro
Tipo I Vidro borossilcico alt.
Resistente
Tipo II Vidro sdico-clcico
tratado
Tipo III - Vidro sdico-clcico
Tipo IV Vidro sdico-clcico
para utilizao geral
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Recipientes

Vidro Tipo I solues aquosas
autoclavagem

Tipo II e III Produto com veculo no
aquoso ou ps
Sensveis luz vidro mbar (xido
de Ferro) cedido ao produto
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Tampas
Borrachas natural (ltex) +
agentes de vulcanizao + carga

Aderncia, elasticidade,
porosidade

Boa vedao
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Formulaes - Ajustes
Convenincia, aceitabilidade, ou
eficcia de um produto
P liofilizado (quando no consegue
forma lquida estvel
Sistemas de solventes:
Exemplo: gua + etanol glicosdeos
cardiotnicos
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Formulaes - Ajustes
Metabissulfito de sdio 0,1% + sulfato
de atropina reduz hidrlise (3,5-
4pH)
Pentobarbital sdico hidrlise em
gua, pH baixo
Veculo: + 60% de PEG400, 10%
etanol em pH 8
Veculos oleosos /+ viscosos, + dor
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Formulaes - Ajustes
Quelantes na forma no ionizvel,
quantidade trao de metais pesados
Sal dissdico ou clcio-dissdico EDTA
a 0,05%
Ex. Estabilizar timerosal
(bacteriosttico) em Vac. de
poliomielite reage com ons de cobre
Metais pesados - borrachas
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Formulaes - Ajustes
Cloridrato de procana +
benzilpenicilina procana efeito on
comum
Estabiliza tamanho de cristais de
benzilpenicilina
NaHCO3 CO2 + H20
estabiliza com CO2
Isotonia fundamental Via intratecal
(circulao lenta)

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Formulaes - Ajustes
Formulao depot controlada pela
dissoluo
Tamanho de partcula
Maior viscosidade absoro + lenta
Vacinas + gel de hidrxido de
alumnio liberao controlada (c
gordos, fosfolipdeos, gelatina
Difuso da matriz
29
Lei de Stockes
V= 2r2 (d1 -d2) g
-------------------
9
Maior viscosidade
(varia linearmente com a fase
externa)
Tamanho da gotcula/ partcula
Densidade das fases
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Suspenses
0,5 a 5% at 30% (antibiticos)
Teor de slidos e veculo (viscosidade)
Tamanho de partcula (pequena e uniforme)
caking sedimentos irredispersveis
Tensoativos floculado (redispersvel)
Reduz tenso interfacial
Tensoativo + hidrocolide (CMC sdica)
Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga
de superfcie das partculas, repelncia da
gua e, tendncia a aglomerar


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Suspenses
Colide metilcelulose, PVP,
gelatina

Adio de ons selecionados que
aumentam a carga de superfcie
das partculas slidas
agregados pouco compactos
(monocitrato de sdio)

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Exemplo de formulao
Acetato de cortisona(micronizada) 25mg
Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mg
CMC sdica (colide protetor) 5mg
Cloreto de sdio (isotonizante) 9mg
lcool benzlico (antibacteriano) 9mg
gua para injetveis, para perfazer 1ml
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EMULSES
sistemas termodinmicamente
instveis - dois lquidos imiscveis
elevada tenso interfacial
Sua obteno se d por agitao e
ao de tensoativos
Tamanho uniforme de gotculas de
leo e dimenses (1 a 5 microns


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EMULSES
Ex. Vitamina K1 + lecitina

Alimentao endovenosa
Fase dispersa menor que 1micra
Resistente a autoclavagem
Temperatura elevada tendem a
provocar coalescncia da fase
dispersa
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Preparaes oftlmicas
+/- da mesma maneira que as
parenterais
Olhos sensveis irritao
Geralmente veiculadas na forma
de solues
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Salas limpas
Em repouso Em operao
Nmero mximo permitido de partculas de tamanho
maior ou igual ao indicado, por m de ar
CLASSE
DA
SALA
0,5 5 0,5 5
A
3.500 0 3.500 0
B
3.500 0 350.000 2.000
C
350.000 2.000 3.500.000 20.000
D
3.500.000 20.000 No definido


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Produto envasado no recipiente
primrio com esterilizao final
Preparao
Ambiente C (ou D reator
fechado)

Envase
parenterais Ambiente A (sala C)
Outros Ambiente C
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Produtos com filtrao
esterilizante e envase com
recipiente esterilizado

Preparao
Ambiente C (ou D reator
fechado)

Envase
parenterais Ambiente A (sala B)
Outros Ambiente B (sala C)

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Produto de matrias-primas estreis e
envasado em condies asspticas em
recipientes previamente esterilizados
Todas

parenterais Ambiente A (sala B)
Outros Ambiente B (sala C)

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Linha de enchimento
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Ampolas e Frascos ou
Vials
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Lavagem e sopro
Utilizar WFI (gua para injetveis)
Ideal Lavagem Externa e Interna
Usar Banho de ultra-som
Sopro ar (filtros absolutos
0,22micra)
43
Esterilizao e
despirogenao
Realizada em estufa
ou Tnel
Temperatura maior
que 220oC

44
Enchimento
Sob Fluxo
laminar
Maior parte da
peas inox
(mais fcil
limpeza)
Sistema de
nitrogenao
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Sistema dosador
Mais preciso evita
gerao de
partculas
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Ampolas e Frascos
Fechamento
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Codificao
Envase e rotulagem (evitar misturas)

Alternativas
Ampolas Cdigos de anis
Frascos Tampas Flip-off

48
Codificao
Cdigos de anis e Tampas Flip-off
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Inspeo visual
Automtica (cmeras) ou manual
Detectar partculas provenientes de
solda ou vidro
Nvel alto ou baixo
50
Automtica X manual
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Manual X Automtica
Baixo custo de
implementao
Alto custo de
produo
(mo-de-obra)
Baixa preciso

Inverso
Recomendvel
para grandes
volumes de
produo
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Testes de Vazamento
Leak-Test
Soluo de azul de metileno para
verificar infiltrao
Demorado
Risco de contaminao
Baixo custo
53
Testes de Vazamento
Pinhole Inspeo
eletrnica
Detectar fissuras
nas paredes de
vidros
Alta produtividade
Alto custo
54
Rotulagem