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Dengue

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche ,


UO Malattie Infettive,
Alma Mater Studiorum
Universit di Bologna
Dengue
Malattia infettiva acuta ad eziologia virale
causata da un flavivirus, trasmesso alluomo
dalle zanzare, che si manifesta con febbre
elevata, dolori artro-muscolari marcati, talvolta
accompagnata da grave sindrome emorragica
Virus Dengue
Causa dengue classica e dengue
emorragica
Trasmesso da zanzare Aedes (A.aegypti,
A. albopictus, A.scutellaris)
Appartenente alla famiglia Flaviviridae e
al genere Flavivirus
Virus ad RNA singola catena
4 sierotipi (DEN-1, 2, 3, 4)
Dengue Viruses
Ogni sierotipo determina immunit specifica, e per
breve periodo cross-immunit
Tutti sierotipi possono causare malatttie severe e
letali
Variazioni genetiche tra i sierotipi
Alcune varianti genetiche tra ciascun sierotipo
sembrano essere pi virulente o a maggiore
potenziale epidemico
Replicazione e Trasmissione
del virus Dengue (1)
1. Virus trasmesso
alluomo con saliva
zanzara
2. Virus replica
negli organi target
3. Virus infetta globuli
bianchi e tessuto
linfatico
4. Virus si diffonde nel
sangue
3
4
1
2
Replicazione e Trasmissione
del virus Dengue (2)
5. Seconda zanzara
ingerisce virus con
sangue
6. Virus replica nello
stomaco della zanzara
e in altri organi,
infetta ghiandole salivari
7. Virus replica nelle
ghiandole salivari
6
7
5
Aedes aegypti Mosquito
Aedes aegypti
Dengue transmessa dalla
zanzara femmina infetta
Principalmente ore diurne
Vive attorno alle abitazioni
Depone le uova e produce
le larve preferenzialmente
in contenitori artificiali

Annualmente 20 milioni di casi in oltre 100 paesi
24,000 morti e 2.5 bilioni di persone a rischio
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55-59 60-69 70-79 80-89 90-99 '00-05
DENGUE
casi/anno
Fattori di rischio rilevati per DHF
Ceppo Virus
Pre-esistente presenza anticorpi anti-dengue
precedente infezione
Anticorpi materni nei bambini
Fattori genetici dellospite
Et
Fattori di rischio rilevati per DHF
Maggior rischio nelle infezioni secondarie

Maggior rischio nei luoghi con due o pi
sierotipi che circolano simultaneamente ad
alti livelli (trasmissione iperendemica)
Aumentata Probabilit di DHF
Iperendemicit
Aumentata circolazione
dei virus
Aumentata probabilit
di infezione secondaria
Aumentata probabilit di
presenza ceppi virulenti
Aumentata probabilit di
alterata immunit
Aumentata probabilit di DHF
Gubler & Trent, 1994
Ipotesi sulla patogenesi della
DHF (1)
Persone che hanno superato linfezione
sviluppano anticorpi che possono essere
neutralizzanti per il virus dengue dello
stesso sierotipo (omologo)
Ipotesi sulla patogenesi della
DHF (2)
In una infezione sequenziale, gli Abs pre-
esistenti eterologhi formano
immunocomplessi con nuovo sierotipo
virale, ma non neutralizzano il nuovo virus
Ipotesi sulla patogenesi della
DHF(3)
Immunocomplessi infettano pi
facilmente cellule monocito-
macrofagiche
Aumento delle cellule infettate e
attivazione massiva del sistema del
complemento e delle chinine
Ipotesi sulla patogenesi della
DHF(4)
Monociti infettati rilasciano mediatori
vasoattivi -> aumentata permeabilit
vascolare ed emorragie
Linfociti T CD8 riconoscono i recettori
virali sulle membrana dei monociti infetti si
attivano -> produzione citochine ( TNF IL-
1, IL-2) danno endoteliale, CID, shock
ipovolemico
DENGUE
Infezione cellule dendritiche
T-cellule attivazione
Precedente infezione = aumento carica
virale e diminuisce periodo incubazione
ADE un problema per 20aa dopo 1
infezione
ADE= Antibody dependent enhancement
DENGUE
Invasione sistema circolatorio,
causando:
- permeabilit vascolare
- Coagulazione intravasale
disseminata (CID)
- Morte potenziale
http://www.ehu.es/biomoleculas/PROT/blood-clot.gif
Dengue e Dengue emorragica
Ceppo Virale (genotipo)
Potenziale Epidemico: livelli viremia,infettivit
Sierotipo Virale
DHF rischi maggiore per DEN-2, seguito da
DEN-3, DEN-4 e DEN-1
Dengue: quadri clinici
Febbre indifferenziata
Dengue classica
Dengue emorragica
Dengue shock sindrome
Periodo Incubazione: 5-8 giorni
Febbre indifferenziata
Pu essre la pi comune manifestazione
della Dengue
Studi prospettici 87% asintomatici o
lievemente sintomatici
Studi prospettici rilevano trasmissione
silente
DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections
in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.
Manifestazioni Cliniche
della Dengue classica
Febbre (andamento bifasico)
Cefalea
Dolori osteo-articolari-muscolari febbre
spaccaossa
Nausea/vomito
Esantema maculo papuloso morbilliforme o
scarlattiniforme pruriginoso (tronco>volto> arti>
regione palmo-plantare)
Linfoadenomegalie diffuse
Manifestazioni emorragiche (2-5gg dopo esordio)
Manifestazioni Cliniche
della Dengue classica
Epatosplenomegalia
Leucopenia
Linfocitosi relativa
Aumento transaminasi

Febbre regredisce spontaneamente
per lisi dopo 8-10gg dallesordio

Segni e Sintomi di
Encefalite/Encefalopatia
Associati con Dengue
Diminuzione livello coscienza: letargia,
confusione, coma
Convulsioni
Rigidit nucale
Paresi
Dengue emorragica
1 Fase manifestazioni Dengue classica
4-5 giorni dallesordio manifestazioni emorragiche
Emorragie cutanee: petecchie, porpora, ecchimosi
Sanguinamenti gengivali
Epistassi
Emorragie gastro-intestinali: ematemesi, melena
Ematuria
Metrorragia
Definizione clinica di Dengue emorragica
Febbre, o recente storia di episodio acuto di
febbre
Manifestationi emorragiche
Piastrinopenia (100,000/mm
3
o meno)
Evidenza obiettiva di fragilit capillare:
Ematocrito elevato (aumento maggiore del 20% )
Ridotti livelli albumina
Versamenti pleurici o altri versamenti
Necessari 4 Criteri :
Definizione clinica di
Dengue Shock Sindrome
4 criteria per Dengue emorragica
Evidenza di insufficienza circolatoria:
Polso rapido e debole
Ipotensione
Cute fredda e sudata, stato coscienza alterato
Shock franco diretta evidenza di insufficienza
circolatoria
Quattro gradi di Dengue emorragica
Grado 1
Febbre e sintomi costituzionali non specifici
Tourniquet test Positivo unica manifestazione
emorragica
Grado 2
Grado 1 + sanguinamenti spontanei
Grado 3
Segni di insufficienza circolatoria
Grado 4
Shock severo (polso non rilevabile )
Tourniquet Test
Inflate blood pressure cuff to a point
midway between systolic and diastolic
pressure for 5 minutes
Positive test: 20 or more petechiae per
1 inch
2
(6.25 cm
2
)
Pan American Health Organization: Dengue and Dengue
Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control.
PAHO: Washington, D.C., 1994: 12.
Positive Tourniquet Test
Petecchie
P O R P O R A
http://www.pediatrics.wisc.edu/education/derm/tutb/85m.jpg
Vasta emorragia sottocutanea nel braccio di un
paziente con febbre dengue emorragica
Dengue: Segni di pericolo per Shock
Quando pts sviluppa DSS:
3 a 6 gg dopo insorgenza
sintomi
Iniziali segni di pericolo:
Scomparsa febbre
Caduta piastrine
Aumento ematocrito
Segnali Allarme:
Dolori addominali severi
Vomito persistente
Da febbre ad ipotermia
Modifica stato coscienza
(irritabilit o sonnolenza)
quattro Criteri per DHF:
Febbre
manifestazioni emorragiche
Ecessiva permeabilit capillare
100,000/mm
3
piastrine
Quadri clinici severi della
Dengue
Encefalopatia
Insufficienza epatica
Cardiomiopatia
Emorragia gastrointestinale severa
Diagnosi differenziale della Dengue
Influenza
Morbillo
Rosolia
Malaria
Febbre tifoide
Leptospirosi
Meningococciemia
Rickettsiosi
Sepsi batteriche
Altre febbri emorragiche
Diagnosi Dengue
Anamnesi
Quadro clinico
Laboratorio
Globuli bianchi, piastrine, ematocrito
Albumina
Tests funzionalit epatica
Urine- ricerca ematuria
Tests specifici per Dengue
Isolamento Virus
Sierologia (Ag, PCR, Abs)
Isolamento del virus:
Colture cellulari
Isolamento del virus:
Colture cellulari
Isolamento del virus:
Inoculazione zanzare
Isolamento del virus:
Antiocorpi immunoflorescenza
Test ELISA per
Diagnosi Sierologica
ELISA
Temperatura, Virus Positivit e
IgM Anti-Dengue, giorni Febbre
Dengue IgM Media Max. Temperatura Virus
Adapted from Figure 1 in Vaughn et al.,
J Infect Dis, 1997; 176:322-30.
Giorni febbre
0
20
40
60
80
100
%
V
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r
u
s

P
o
s
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i
v
o

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
39.5
39.0
38.5
38.0
37.5
37.0
T
e
m
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M

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A

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)

300
150
0
75
225
Trattamento
Nessuna paziente ben idratato: trattamento
domiciliare
Manifestazioni emorragiche o idratazione
borderline: osservazione accurata o
ospedalizzazione
Segni di pericolo (anche senza shock):
ospedalizzazione

Trattamento Dengue (1)
Liquidi
Riposo
Antipiretici (evitare aspirina)
Monitorare PA, ematocrito, PLT, stato di
coscienza
Indicazioni per dimissione
No febbre per 24 ore (senza tx antipiretica) a
ripresa alimentazione
Visibile miglioramento clinico
Ematocrito stabile
3 giorni dopo risoluzione shock
Piastrine 50,000/mm
3

Non distress respiratorio da versamento
pleurico/ascite
Pan American Health Organization: Dengue and Dengue
Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control.
PAHO: Washington, D.C., 1994: 69.
Emilia Romagna a settembre 2013 20 casi
Periodo sorveglianza 8 casi (Bologna 6 casi)
DENGUE
casi/anno
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Preparazione per epidemie
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ChimeriVax-Dengue?
20% sieroconversione
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http://www.lung.ca/pneumonia/images/doc2.gif