4579-AINEs - Perfil Farmacologico

AINEs
Perfil farmacológico
Rubén F. Iannantuono
Médico Especialista en Farmacología
1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA
De la farmacognosia a la farmacoeconomía. AINEs Perfil farmacológico
• Inflamación y dolor
• Mecanismo de Acción de los AINEs
• Acciones Farmacológicas
• Farmacocinética
• Tolerabilidad y seguridad
Inflamación y dolor AINEs Perfil farmacológico
 La inflamación es un conjunto de eventos

vasculares y del tejido conectivo que pueden
desencadenarse por numerosos estímulos (noxas
químicas, físicas, mecánicas, biológicas, por
interacciones antígeno-anticuerpo, por procesos
isquémicos, etc.).
 La inflamación es esencial para la supervivencia;

pero, ...
 ... puede ser perjudicial para la salud cuando es

exagerada y/o se perpetúa en el tiempo sin una
razón reparadora aparente.
 El dolor se presenta en cada individuo con caracte-

rísticas neuropsicológicas variables según las
situaciones e imbuido de una gran carga afectiva.
 El dolor, producto de complejas interacciones bio-
químicas, neurológicas y psicológicas, es una
“percepción” y, a la vez, un “alerta” necesario para
conservar la vida.
 El dolor es una experiencia (de desagradable a into-
lerable), personal, única, privada, consciente,
intransferible, subjetiva y difícil de valorar tanto
cuantitativamente como cualitativamente.
La eficacia depende de:

Tipo de dolor (de origen inflamatorio o
derivado de procesos degenerativos con
escasa inflamación)
AINE (ácido o básico)
Mecanismos celulares de la Inflamación

• LEUCOCITOS • PLAQUETAS
– L-selectina (receptor de la – Selectina P
Integrina E selectina)
– Integrinas
– Glicoproteínas y
carbohidratos de superficie
• CÉLULAS ENDOTELIALES
– Targeting de células móviles
– E-selectina
– ICAM
– VCAM
Mediadores inflamatorios.
Quimiokinas: C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP
Citokinas: IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6
Autacoides: PGE2; PGF2α ; Histamina;
Bradikinina.
Neurotransmisores: Sustancia P
- -
Radicales libres: NO; O2 ; HOCl
Q U I M I O K I N A ? C I T O K I N A
A ?
B
G L U C O C O R T I C O I D E N Fκ - B
A M P c2 + - C Pa K C - M A
N
P K
I K s e c u e ys t r o
N Fκ - B r e p r e s A i ó Pn - 1
P K A - C a M P G J G R
A I N E ? C R E B
i N O S C i t o e s q u e l Ae t P o - 1 G Ri n d u c c i ó n
N O F L2 A
F L2 A C R E B P P Aγ R -
E ic o s a n o i d e s
L O X R X R
R L O
P A F N A D P HD i a p é d e s I in s d u c c i ó n
o x i d a sF a a g o c i t o s i s i n h i b i c i óI κ
n B ,
L i p o c o r t in a
I L - 2 , I L 2 - 6 , F L A , C O X - 2 , i N O S ,
m o l é c u l a s d e a d h e s i ó n c e lu la r
Señalización intracelular de las citokinas que produce la inducción de moléculas proinflamatorias

(A), los antagonistas fisiológicos de estos procesos mejor caracterizados hasta hoy son los
glucocorticoides y la PGJ a través de sus receptores específicos GR y PPAR- γrespectivamente
(B).
A c t i v a c i ó n d e l e n d o t e l i o
e x p r e s i ó n d e I C A M
N O X A y s e l e c t i n a s
L i b e r a c i ó n d eR e c l u t a m i e n t o
A c t i v a c i ó n2 d e l a F L A Q u i m i o k i n a s d ye m á s c é l u l a s
I n d u c c i ó n d e C O X - 2 Cd i et o k i n a s
A c t i v a c i ó n b l a n c a s
y p r o d u c c i ó n d e
E i c o s a n o i d Me sa c r ó f a g o s y P M
A c t i
N
v a c i ó n d e l
c o m p l e m e n t o
F A G O C I T O S I S
P G L T
E n z i m a s l i s o s ó m i c a s
R L O
A c t i v a c i ó n d e M a s t o c i t o s
y B a s ó f i l o s
L i b e r ad ce i : ó n
H i s t a m i n a ,
B r a d i k i n i n a ,
P A F
r e f l e j o a n t e r ó g r a d o
T e r m i n a l e s l i b r e s :
S u s t a n c i a P
I N F L A M A C I O N
Esquema general de la fase catabólica de la inflamación que muestra la participación de los fenómenos
celulares, humorales (mediadores), vasculares y nerviosos. La activación de los macrófagos (inmunidad
inespecífica) para fagocitar la noxa, libera radicales libres del oxígeno (RLO), metaloproteinasas y me-
diadores (preformados, histamina y no preformados, eicosanoides, PAF). Estos activan el endotelio
vascular (expresión de moléculas de adhesión) tras lo cual hay vasodilatación (RUBOR, CALOR) y re-
clutamiento de más células (EDEMA). La participación celular activa a las terminales nerviosas libres o
nociceptores polimodales (DOLOR) que, mediante el reflejo anterógrado potencian aún más el fenóme-
no.
A D H E S I O N : G I R O :
I n t e g r i n aP M N E - s e le c t i n a
c i r c u l a n t e
L - s e l e c t i n a
R e c e p t o r e s p a r a m o lé c u la s I C A M
d ea d h e c s e i ló u n l a r P - s e l e c t i n a
C é l u l a e n d o C t eé ll iu a l l a e n d o t e l i a l
e nr e p o s o a c t i v a d a E x p o s ic ió n E n g a n c h e
d e la s
m o lé c u la s
d e a d h e s ió n
C i t o k i n a s
F o c o i n f l a m a t o r i o
D E T E N C I O N Y A P L A N A M I E N M T OI G : R A C I O N A L F O C O :
A c t i v a c ió n d e la s
i n t e g r in a s
Activación endotelial y papel de las moléculas de adhesión en la diapédesis.

G rá n u lo s
A z u r ó f il o s
F a g o s o m a
D a ñ o a l o s
H O · l í p i d o s
N A D P H -
o x id a s a O 2
2+
F e M i e lo p e r o x id a s a
- = D a ñ o a l a s
O 2 O 2 O 2 C l- O p r o t e í n a s
-
e -
S u p e r ó x id o
C l
d i s m u t a2 s a
O P e r o x id a s a
H
G l u t a t i o2 n G l u t a t i o n O
r e d u c i d o o x i d a d o
El estallido respiratorio.
(B).
P i r e t ó eg ex nó og se n o s : P i r e t ó ge en nd oó sg e n o s :
L i p o p o l i s b a ac cá t r ei d r oi a n o C i t o k i n a s , I L - 1 , T N F
N T R O C E
T E R M O R R E G U L A D O
N O X A O r g a n o H I P O T A L A M I C O
v a s c u l o s o N u e v o p u n t o d e a j u s t e
d e l a l á m i n+a E s t í m u lo d e l a
t e r m o g é n e s is
L E U C O C I T t Oe r S m i n a l
I n d u c c i ó n d e C O X - 2 :
s í n t e d s e Pi s G 2 E
D e s c a r g a s i m p á t i c a :
V a s o c o n s c t u r t i cá cn ie ó a n
F I E B R E ( m e np oé rr d d i de c a a l o r ) ,
t e m bm l ou r s c yu l al i rp ó l i s i s
( m a yp or ro d u c c i ó n
d ec a l o r )
Mecanismo de producción de fiebre.

Los AINEs:
• Sólo disminuyen la temperatura si esta se
encuentra elevada, retornando el “set point”
al nivel normal.
• Descienden la temperatura sólo hasta el
nivel basal.
• No son útiles en la fiebre de origen
medicamentoso.
Mecanismo de acción AINEs Perfil farmacológico
c i t o k i n Ra 5
+
P I2 P
D A G
C 2+
a
3
F L C +
I P3
G q + +
C A L C I S O M A S
G e n e s d e p r o t e í n a s
p r o i n f la m a t o r ia s :
q u i m i o k Ri n a 1 + F L 2 CA O , X - 2 , F L A P ,
iN O S , c o la g e n a s a , e t c .
2+
C a
C A M
G s
C
2+
a
m R N A s 4
C o r t is o l o
+
c u a lq u i e r
c o r t ic o i d e
C A M
+
2 +
F L2 A
- F L2 A
7 G e n d e l a L ip o c o r t in a
m R N A p a r a
F G
L is o F G
L ip o c o r t i n a
L ip o c o r t in a
A I N E
-
8
6
R E L
Fenómenos que activan o inhiben la Fosfolipasa A2 (FLA2) paso limitante de la formación de autacoides li-
2+
pídicos. Estímulos proinflamatorios vía FLC, IP3, Ca -Calmodulina o CAM (1) rápidamente activan la FLA2
(2) y vía PKC-MAPK (3) generan su inducción (4) conjuntamente con la de otras proteínas de la inflama-
ción. Otros estímulos, vía NF-κB (5) también la inducen. La actividad de la FLA2 libera ácido araquidónico
o AA que es convertido en los distintos autacoides (6). El cortisol mediante sus receptores nucleares (7)
induce el gen de la lipocortina, una proteína inhibidora de la FLA2 y reprime los genes proinflamatorios
(este es uno de los mecanismos responsables de su acción antiinflamatoria). Los antinflamatorios no este-
roides (AINE) inhiben la ciclooxigenasa o COX ya funcionante (8). FG = fosfoglicérido;
FLAP = proteína activadora de la LOX; LOX = lipooxigenasa.
A A c id o a r a q u id ó n i c o
C O X 2 O
2
P r o s t a c i c l i n a T r o m b o x a n o
S i n t e t a s a S i n t e t a s a
P G2 I P G2 G 2 y P G H T x2 A
( e n d o p e r o x id o s
c í c li c o s )
S i n t e t a s a s
I s o m e r a s a s
P G2 J P G 2 D P EG 2 P G2 A
F 2α P G
B
A c id o a r a q u id ó n i c o
O 2
5 - L O X O 2
1 5 - L O XO 2
5 - H P E T
E 1 5 - H P E T E
G S H 1 2 - L O X
5 - L O X O 2
L T4 A
S i n t e t a s a 1 2 - H P E T E
L x4 B
L T 4 C L T 4 B
γ G T
L T 4 D
D i p e p t i d a s a
H e p o x3 i l i n a A
L T E 1 2 - L O X
4
L x4 A
γ G T 1 5 - L O X
L T 4 F
Figura 1-10. Síntesis de eicosanoides: A) Vía de las COX; B) Vía de las LOX.
Las ciclooxigenasas (COX).

COX-1 COX-2
Estructura:
pm 71.000 71.000
n ° de aminoácidos 599 604
Gen:
ubicación cromosoma 9 cromosoma 1
tamaño 22 kb 8,3 kb
Localización:
subcelular retículo endoplásmico retículo endoplásmico,
membrana nuclear
tisular plaquetas, endotelio vascular, próstata, tejido nervioso, macrófagos
mucosa gástrica, riñón activados, fibroblastos
Sustratos preferenciales AA AA, EPA, ácidos de 18C
Inhibidores selectivos Valeril salicilato Meloxicam, Nimesulida
Inhibidores altamente selectivos Celecoxib, MK 966, CGP 28238

F o s f a t i d i l c o l i n a
F L2 A
A c i d o e i c o s a t r i e n o i cA o c i d o e i c o s a p
A c i d o a r a q u i d ó n i c o
P G y T x s e r i e 1 P G y T x s e r i
L T s e r i e 3 P G y T x s e r i e
L T 2 s e r i e 5
L T s e r i e 4
Lipooxigenasas (LOX) y sus

correspondientes derivados.
5-LOX →
5-HPETE →
leucotrienos
12-LOX →
12-HPETE →
hepoxilinas
15-LOX →
15-HPETE →
5-y 12-LOX →
lipoxinas
P r o s t a n o i d e s r e l e v a n t e s :
O O H
A n i l l o d e l p r o s t a n o i d e
9
( e n t C r 8e y C 1 2 )
v a r i a s b e l ge eú ltn i p o
7 5 3 -
9 C O O
8 6 4 2 1
1 1
O
S e r i e 1
1 0
1 4
O H 1 6 1 8
P G A P G F P G J
2 0
1 5
( u n d o b l e e 1 n1 l a c e )
1 2
α
1 3 1 7 1 9
O H O H T o d co os n t i e n e n
u n O H e n C 1 5
e x c e P p G t qGo u e
9
O
t i e nu en O O H
9 9
O
6 5 1
O -
1 1 1 1 1 1 C O O
O
O S e r i e 2 1 4
2 0
P G D P G G y P GT Hx A ( d o s d o b l e s e n l a c e s )
1 3
O H
O O H
6
O
9 7 9 6 5 1
-
C O O
S e r i e 3
9
8
1 1 1 4
1 1
H O
1 1
O
( t r e s d o b l e s e n l a c e s ) 1 7 1 8 2 0
1 3
O H
P G E O H T x B O H
P G I
L e u c o t r i e n o s d e l a s e r i e 4 :
O H O H
O
- -
C O O C O
-
O C O O
5 1 6 5
5
6
2 0
1 2
S C y s G ly
H O
γG lu
L T 4 A L T 4 B L T 4 C
L a s e r i e 5 t i e n e u n L a a c c i ó n e n z i m á t i c a
d o b e l en l a c e s o b er lGe S gH e n e r a
a d i c i eo n e a lC l 1 7 o t r Lo Ts d e r i v a d o s a c t i v o s
H i d r o x i á c i d o s , l i p o x i n a s y h e p o x i l i n a s :
O H O H
- -
- C O O C O O
C O O 5
1 2 1 1
1 5
1 2
H O
O
O H
1 2 - H E T E L x 4A H e p o x i3 l i n a A
O H
A
R iñ ó An n g i o t e n s i n a I AI r b o l v e n o s o P u l m ó n R e d c a p i la r a r t e r i a l
P G + I K i n i n a s P G I
2 2 2 P G I
P 2G E P 2G E E n d o t e l i o
P 2 Gα F P G2α F P G2 α F
E f e c t o s lo c a l e s : A n t i a g r e g a n t e p l a q u e t a r
> N a t r i u r e s i s V e n o c o n s t r i c c ió n y v a s o d ia lt a d o r
> F lu jo S a n g u í n e o
O R I N A
B P G D
1 5 D H
1 3 d i h i d r o 1 5 c e t o P G
P G E ∆1 3 R e d u c t a s a β u 1ω 3O dx ii dh Oa i cd Ri ór onI N 1 A 5 c e t o P G
P G2α F 2 1 3 d ih id r o 1 5α c e t o P G
β o x id a c i ó n
c o- o
c o- o
ω o x i d a c i ó n
r e d u cO cH i ó o n x i d a c i ó n
O
P G2 I e s p o n t á n e o 1 α 6 c e t o P G F
T x2 A e s p o n t á n e o 2 T x B
L T 4 C γG T 4 4 γ GL TT D 4 L T E
A) Circulación de las PG. B) catabolismo de los eicosanoides.

Aspectos farmacodinámicos AINEs Perfil farmacológico
• Inhibición de la actividad de ciclooxigenasa

- Correlación “in vitro” - “in vivo”
- Idénticos requerimientos de estereoisomería
- Origen del preparado
- Concentración del sustrato
- Condiciones en que se efectúa el experimento y
tiempo de incubación
• Duración del efecto

El descubrimiento de COX-1 y COX-2 permitió

diferenciar:
Una aparente vía de inhibición
responsable de los efectos
antiinflamatorios y,
Una aparente vía de inhibición
responsable de los efectos adversos (GI y
renales).
1992: Los inhibidores selectivos de la COX-2 serían antiinflamatorios y

analgésicos sin los típicos efectos colaterales de los AINEs
convencionales.
1997/8: Se determinan los criterios para establecer especificidad COX-2:

♦ Inhibición selectiva tanto “in vitro” como “in vivo”.
♦ Efectos antiinflamatorios y analgésicos en el hombre.
♦ Evidencia objetiva de selectividad (GI y plaquetas) a dosis
mayores que las necesarias para alcanzar el efecto
antiinflamatorio.
2000 - 2008: ¿?
Clasificación AINEs Perfil farmacológico
• Ac. acetilsalicílico (aspirina), • Acidos antranílicos (fenamatos)

Salicilato de sodio, Diflunisal, – Acido mefenámico, Acido
Sulfasalazina, etc. meclofenámico.
• Para-aminofenoles • Acidos enólicos
– Paracetamol – Oxicanos (Piroxicam,
(Acetaminofeno) Tenoxicam, Meloxicam).
• Indoles y ác.indano acéticos – Pirazolidinadionas
– Indometacina, Etodolac (Fenilbutazona, Dipirona).
• Acidos heteroalil acéticos • Alcanonas
– Diclofenac, Ketorolac. – Nabumetona
• Acidos arilpropiónicos • Sulfonanilidas
– Ibuprofeno, Naproxeno, – Nimesulida
Flurbiprofeno,
Ketoprofeno,
Clasificación AINEs Perfil farmacológico
INHIBIDORES PREFERENCIALES COX-1 ? AAS a bajas dosis

? AAS a altas dosis
? Indometacina
INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX ? Piroxicam, tenoxicam
? Naproxeno, ibuprofeno
? Diclofenac
? Meloxicam
INHIBIDORES PREFERENCIALESCOX-2
? Nimesulida
? Celecoxib
? Etoricoxib
INHIBIDORES ESPECIFICOS DE LA COX-2 ? Lumiracoxib
(IEC-2) ? Rofecoxib
? Valdecoxib
(Adaptado de Frölich; 1997)
Acciones farmacológicas AINEs Perfil farmacológico
• Analgésicos
• Antiinflamatorios
• Antipiréticos
• Antiagregantes plaquetarios (aspirina)

Acciones farmacológicas AINEs Perfil farmacológico
• A nivel del S.N.C.

• Cardiovasculares
• A nivel del tubo digestivo
• Renales
• A nivel de la sangre
• Metabólicos
• Endócrinos
• Respiratorios
• Sobre el útero. Riesgo fetal y neonatal
Farmacocinética AINEs Perfil farmacológico
• Absorción y biodisponibilidad
• Unión a proteínas plasmáticas
• Eliminación
• Vida media de eliminación

100
Piroxicam (48)
Concentración relativa en %
Meloxicam (20)
Naproxeno (14)
10 Dipirona (7)
Nimesulida (5)
Diclofenac (1,1) Salicilatos 1 g (4)
Salicilatos 0,3
Ibuprofeno
1 Paracetamol (2)
Indometacina (2,4)
12 24
Horas
1 0 0 0 1 0 0 0
D O S I S : 3 0 0 m g D O S I S : 1 0 0 0 m g
( u n id a d e s a r b it r a r ia s )
( u n id a d e s a r b it r a r ia s )
S a lic ile m ia
S a lic ile m ia
1 0 0 1 0 0
1 0 1 0
0 4 8 0 4 8
t ie m p o ( h s ) t ie m p o ( h s )
C o n j u g a c ió n A c o nc . S a l i c i l ú r i c o C o n j u g a c i ó n A c co . nS a l i c i l ú r i c o
g li c i n a g li c i n a
d e s a c e t i l a c 7i ó 0 n % S a t u r a d a
A c . S a l i c i l A c . S a l i c i l
A S
1 5 ´ 5 0 %
A A S A S g l u c u r ó n i c o A
C o n j u g a c ió n c o n A S C o n j u g a c ió n c o n g l u c u r ó n i c o
á c i d o g lu c u r ó n ic o á c i d o g lu c u r ó n ic o
O x i d a c i 2 ó 9n % O x id a c ió n
p o Pr 4 5 0 p o Pr 4 5 0
1 % A c . G e n t í s i c o A c . G e n t í s i c o
Representación esquemática de la eliminación de AAS y de AS total con dos dosis diferentes de aspirina.
Mientras las pendientes del AAS son iguales las del AS total no. Abajo de cada curva se muestran las rutas
de biotransformación seguidas las drogas y el efecto de la cantidad administrada sobre
la conversión principal del AS a ácido salicilúrico (satur ación).
2 I n t o x i c a c i ó n
a g u d a l e t a l
S a lic ile m ia ( m g / m L )
I n t o x i c a c i ó n
a g u d a
s e v e r a
1 a
s
g
e
u
v e
d a d e
r i d a d
i n t e r m e d i a
a g u d a l e v e
E f e c t o s t e r a p é u t i c o s
y c o l a t e r a l e s
0
Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

Biodisponibilidad ∼ 95 % ∼ 99 % ∼ 74 %
Tmax 3 hs. 1 hs. 2 hs.
Unión a proteínas ∼ 97 % ∼ 92 % ∼ 95 %
CYP3A4
CYP2D6
Metabolismo CYP2C9 CYP2C9
CYP2C9
CYP2C19
Vida media β 11,2 hs. 22 hs. 4 hs.
Insuficiencia
↑ AUC 180 % ↑ AUC (30 %)
hepática
Edad (> 65 años) ↑ AUC 50 % ↑ AUC ↑ AUC (15 %)
Seguridad AINEs Perfil farmacológico
• INTOLERANCIA Y ULCERA GASTROINTESTINAL*.
• INHIBICIÓN DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA (INHIBICIÓN

DE LA SÍNTESIS DE TROMBOXANO).
• INHIBICIÓN DE LA MOTILIDAD UTERINA (PROLONGACIÓN DE
LA GESTACIÓN).
• INHIBICIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL MEDIADA POR
PROSTAGLANDINAS#.
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADƒ.
* Menor incidencia con salicilatos no acetilados y, especialmente, con derivados del
paraaminofenol
#
De especial importancia en pacientes con disminución del flujo sanguíneo renal: retención
de Na+, K+ y agua -edema-)
ƒ Mayor incidencia con aspirina que con salicilatos no acetilados.
Riesgos y Beneficios de los AINEs
Estímulo fisiológico Estímulo inflamatorio
COX-1 constitutiva COX-2 inducida
Funciones Fisiológicas Inflamación
AINEs
Efectos colaterales Acciones antiinflamatorias
Consecuencias del uso de AINEs según selectividad
ACCIÓN O EFECTO AINE AINE COX-2

PREFERENCIAL
IEC-2
NO SELECTIVO
ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA
+ + +
ACCIÓN ANALGÉSICA
+ + +
EFECTOS ADVERSOS #
GASTROINTESTINALES + +/- -
EFECTOS ADVERSOS #
RENALES + +/- -
EFECTOS A NIVEL DE LA #
HEMOSTASIA + +/- -
# Según dosis
(-) No se han demostrado hasta el presente.
C O X - 1
in h ib i d a
D i s b a l a n c e
I n h ib i c i ó n d e
P G2 I / L T e n
l a s í n t e s i s d e
m i c r o c i r c u l a c ió n
P G2 E
g á s t r i c a
F a ll a de l a A g r e g a c i ó n y A c t i v a c i ó n
C I T O P R O - O b
s t r u c c i ó n l e u c o c it a r i a
T E C C I O N c a p i l a r R L O
A u m e n t o d e l a I S Q U E M I A D A Ñ O M U C O S O
s e c r e c ió n d e
H C l
U L C E R A C I O N
Mecanismos responsables del daño y ulceración

de la mucosa gástrica.
E N D O T E L I O P L A Q U E T A S
A A S A A S
A A A A
i r r e v e r s i b l e i r r e v e r s i b l e
C O X - 1 C O X - 1
P G G P G G
P G H P G H
P G I S I N T E T A S A T x S I N T E T A S A
P G I T x A
V a s o d i l a t a c V i óa ns o c o n s t r i c c i ó n
A n t i a g r e g a cA i óg nr e g a c i ó n
Efectos dei AAS a nivel del endotelio vascular y de

las plaquetas (ver el texto
para explicación).
Conclusiones AINEs Perfil farmacológico
Los AINEs no selectivos
 SON EFICACES Y AMPLIAMENTE UTILIZADOS EN EL

TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION, DEL DOLOR Y DE
LA FIEBRE.
 PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES EFECTOS

ADVERSOS.
Lesiones a nivel de la mucosa gastrointestinal;
Antiagregación plaquetaria (que puede
potenciar las consencuencias de la toxicidad
gastrointestinal);
Toxicidad renal aguda y crónica (insuficiencia
renal aguda y nefropatía por consumo de
analgésicos).
 PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES INTERACCIONES

ADVERSAS
Con anticoagulantes orales;
Con metotrexato;
Con hipoglucemiantes orales;
Con antiepilépticos;
Con litio;
Con teofilina.
Los AINEs selectivos
¿Pueden producir eventos adversos a nivel

cardiovascular, renal y hepático?
¿Pueden tener interacciones adversas

clínicamente significativas?
Riesgos y Beneficios de los AINEs
Beneficios
Optimización de la relación
Beneficio/riesgo
Riesgos
Antiinflamatorios no Esteroides
Seguridad
R ie s g o re la tiv o d e H e m o rra g ia d ig e s tiv a s e c u n d a ria a la in g e s ta d e A IN E ´s e n p a c ie n te
m a y o re s d e 6 0 a ñ o s (N = 3 2 5 9 )
A IN E RIE S G ORE L A T IV O IN T E R V A L O S CDOEN F IA N Z A

D E L9 5 %
Ib u p ro fe n o 2 ,0 1 ,4 – 2 ,8
D ic lo fe n a c 4 ,2 2 ,6 – 6 ,8
N a p ro x e n o 9 ,1 5 ,1 – 1 5 ,1
In d o m e ta c in a 1 1 ,3 6 ,3 – 2 0 ,3
P iro x ic a m 1 3 ,7 7 ,1 – 2 6 ,3
K e to p ro fe n o 2 3 ,7 7 ,6 – 7 4 ,2
A z a p ro p a z o n a 3 1 ,5 1 0 ,3 – 9 6 ,9
A d a p ta d o d e L a n g m a n M J S e t a l. L a n c e t 1 9 9 4 ; 3 4 3 : 1 0 7 5 -1 0 7 8 .
Antiinflamatorios no Esteroides
Seguridad
Metanálisis de 15 estudios clínicos de toxicidad gastrointestinal
secundaria al uso de AINE´s
Ranking de seguridad de AINE´s
Comparación Ranking DS Ranking Ranking
medio mínimo máximo
Ibuprofeno 1,0 0 1 1
Diclofenac 2,3 0,5 2 3
Diflunisal 3,5 0,5 3 4
Fenoprofeno 3,5 1,2 2 5
Aspirina 4,8 0,5 5 5
Sulindac 6,0 0 6 6
Naproxeno 7,0 0 7 7
Indometacina 8,0 0 8 8
Piroxicam 9,0 0 9 9
Ketoprofeno 10,3 0,5 10 11
Tolmetina 11,0 0,9 10 12
Azapropazona 11,7 0,5 11 12
(Adaptado de Henry D. et al. Br Med J 1996; 312: 1563-1566)
Perspectiva histórica de la ulceración
GI asociada al uso de AINEs
• Prevalencia de úlceras endoscópicas: 10–

20%1
• Ulceras sintomáticas/Eventos GI serios: 2–
4% de los pacientes tratados por año2
• La mayoría de las hospitalizaciones
ocurren sin síntomas previos3
1
Lichtenstein et al. Arthritis Rheum. 1995;38:5–18;
2
FDA Drug Bull. 1989;19:3–4; 3Armstrong, Blower. Gut.
1987;28:527–532.
Daño de la mucosa gástrica asociada a los AINEs
convencionales
Estimación en la población estadounidense
Patología N° Expuestos Internaciones por año
AR 2 millones 30.000
AR probable 3 millones 21.000
OA/otras 8 millones 56.000
• Total de internaciones por año: 107,000

• Pacientes fallecidos por año debido a toxicidad de los
AINEs: 16,500
Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S.

1998;105(1B):31S-38S
Mortalidad GI asociada al uso de AINEs y otras
causas de muerte en los EEUU
N° de muertes (miles/año)
0 5 10 15 20 25
Enf. de Alzheimer
Cáncer de ovario
Toxicidad GI por AINEs

Melanoma
Asma
Cáncer de cuello
Ventura y col. Monthly Vital Statistics Report. 1997;46(1suppl 2).

Fries y col. Am J Med. 1991;91:213–222.
Eventos GI serios* asociados a los AINEs
La mayoría de los pacientes son asintomáticos
Asintomáticos
N = 141 N = 1,921
Sintomáticos
19%
58% 42% 81%
Armstrong, Blower. Singh y col.

Gut. 1987;28:527–532. Arch Intern Med.
1996;156:1530–1536.
*Hemorragia, perforación y obstrucción
Realidad
actual de los
COX-2
Rubén F. Iannantuono
Médico Especialista en Farmacología.
Ex. Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología.
1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA
Vicepresidente Comité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica (FEFyM).
Realidad actual
de los COX-2
• Historia
• Beneficios potenciales
• Riesgos
• Conclusiones
Realidad actual de los
COX-2
25000
N° de muertes
20197
Mortalidad 20000
1668516500
sobre 7 causas 15000
en USA durante 10503
1997 10000
5338 4441
5000
1437
0
Leucemia
Cáncer cervical
Enf. de Hodgkin
Toxicidad
Asma
Mieloma
múltiple
SIDA
AINEs
Datos del Centro Nacional de Estadísticas y del
Sistema de Información Médica de Artritis,
Reumatismo y Envejecimiento.
Datos tomados de Wolfe y col, 1999 y Singh y
col., 1999.
COX-2
• En Mayo de 1999, la FDA aprobó Rofecoxib.

• La base de datos original (de 5000 pacientes) no
mostró un incremento de riesgo CV asociado.
• El objetivo primario del estuio VIGOR no estuvo
relacionado con seguridad cardiovascular
• VIGOR mostró que el grupo Rofecoxib tuvo un
mayor número de ataques cardíacos en relación al
grupo naproxeno.
COX-2
• En Abril de 2002 se actualizó el prospecto de Vioxx

incorporando la nueva información de seguridad.
• El 30 de Septiembre de 2004, Rofecoxib es retirado
del mercado voluntariamente por Merck Co.
• El estudio APPROVe fue suspendido
prematuramente, ya que se observó un incremento
significativo del riesgo de ataques cardíacos y de
ACV en el grupo Rofecoxib respecto de placebo que
tomaron la medicación por más de 18 meses;
COX-2
• El 9 de Diciembre de 2004, la FDA publica un
“warning” sobre la seguridad de Valdecoxib;

• El 17 de Diciembre de 2004, el Instituto Nacional del
Cáncer anuncia el cierre prematuro del estudio APC
(Adenoma Prevention with Celecoxib) por haberse
registrado un exceso de muertes de origen
cardiovascular, infarto y ACV.

COX-2
• El 23 de Diciembre de 2004, la FDA establece que
sobre la base de información emergente en estudios
de prevención a largo plazo, el riesgo de eventos
cardiovasculares y cerebrovasculares puede estar
incrementado en paciente que toman naproxeno.
• El 7 de Abril de 2005, la FDA están requiriendo que
en los prospectos figure para todos los AINEs la
siguiente advertencia:
COX-2
El uso de AINEs puede estar asociado

a un incremento del riesgo de eventos
cardiovasculares y hemorragias
gastrointestinales que pueden poner el
riesgo la vida de las personas.
COX-2
Los inhibibidores de la COX-2,
Son vistos como una clase terapéutica

peligrosa que requiere ser escrutada
minuciosamente
COX-2
Los inhibibidores de la COX-2,
¿incrementan el riesgo de eventos

trombóticos cardiovasculares?
COX-2
 Mukherjee D, Steven NE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events

associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-8.
 Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors Parecoxib
and Valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-
1091.
 Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib
in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;
352:1092-1102.
 Graham DJ et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden
cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective
and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested
case-control study. Lancet 2005; 365:475-481.
COX-2
 Hudson M et al. Differences in outcomes of patients with congestive

heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-
inflammatory drugs: population based study. BMJ 2005; 330:1370-
1375.
 Hippisley-Cox J and Coupland C. Risk of myocardial infarction in
patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-
steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-
control analysis. BMJ 2005; 330:1366-1372.
 Jüni P et al. COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ
2005; 330: 1342-1343.
 Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a
clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005;
352: 1071-1080.
COX-2
Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a clinical trial for colorectal
adenoma prevention. N J Engl Med 2005; 352: 1071-1080.
COX-2
COX-2
El 17 de Diciembre de
2004, el Instituto
Nacional del Cáncer
anuncia el cierre
prematuro del
estudio APC
(Adenoma Prevention
with Celecoxib) por
haberse registrado
un exceso de
muertes de origen
cardiovascular,
infarto y ACV.
COX-2
Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors Parecoxib and Valdecoxib
after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-1091.
Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal COX-2
adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
COX-2
Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal
COX-2
Estructura química de los inhibidores de la COX-2
Sulfonas
Sulfonamidas
COX-2
¿Pueden explicar las distintas características
físico-químicas de los inhibidores de los COX-2,
diferencias observadas a nivel de la seguridad
cardiovascular?
COX-2
Fisiopatología de la Disfunción
Endotelial
Estrés oxidativo
Inflamación
Injuria celular
COX-2
Sulfonas alteran la membrana lipídica:
¿Efecto pro-oxidante?
COX-2
Se ha encontrado asociación entre la
susceptibilidad del plasma a la oxidación
y factores de riesgo cardiovasculares
Hábito de fumar
• Atherosclerosis 1997; 130: 223
• Free Radic Biol Med 2000; 28: 428
Diabetes
• Diabetes 1994; 43: 1010
• Diabetes 1997; 46: 1853
• Free Radic Biol Med 1998; 24: 580
Isquemia de miocardio
• J Am Coll Cardiol 2000; 35: 633
COX-2
Efectos comparativos de Rofecoxib y Celecoxib sobre
la capacidad antioxidante del plasma humano
COX-2
Se ha encontrado asociación entre la
susceptibilidad in vitro de la oxidación
LDL y factores de riesgo cardiovasculares
Hábito de fumar
• Clin Chim Acta 1998; 227: 25
Diabetes
• Eur Heart J 2001; 22: 2075
Isquemia de miocardio
• J Am Coll Cardiol 2000; 35: 633
Hipertensión
• J Hypertens 1993; 11: 1103
COX-2
Efectos de los Coxibs sobre la formación de

dienos conjugados de LDL
COX-2
La ateroesclerosis es
una enfermedad inflamatoria
COX-2
Asociación entre Artritis

y Enfermedad Cardiovascular
Osteoartritis
Artritis Reumatoidea
COX-2
¿Existe una asociación entre
inflamación y ateroesclerosis?
COX-2
Sustancias vasoactivas derivadas del endotelio

COX-2
Oxido nítrico – Una molécula pluripotencial
antiagregante
antiadhesiva
antiinflamatoria
antiproliferativa
antimigratoria
Vasodilatación
COX-2
COX-2 se expresa en la aterosclerosis
Coxibs y Homeostasis Cardiovascular:

¿Una historia inconclusa?
COX-2
Hemostasis endotelial
COX-2
Función endotelial
COX-2
PGI2
Seguridad Cardiovascular =
TXA2
¿Se puede explicar todo a través del

disbalance prostaciclina/tromboxano?
COX-2
Efectos cardiovasculares de los COX-2
Hipótesis
Inhibición de la síntesis vascular de prostaciclina
Y
Falta de efecto sobre la síntesis de tromboxano
DISBALANCE
Estado protrombótico
Incremento del riesgo de efectos cardiovasculares
COX-2
CLASS: AEs CV tromboembólicos
serios: No usuarios de aspirina
COX-2
VIGOR:
AEs CV tromboembólicos serios
COX-2
Riesgo de IAM y muerte súbita con el uso
regular de inhibidores de la COX-2 y con
AINEs no selectivos vs. uso remoto de AINEs
COX-2
Estudios farmacoepidemiológicos
 Sólo hay datos para celecoxib y rofecoxib

 No habría incremento del riesgo con celecoxib
 Ninguno de los estudios fueron realizados en
poblaciones de alto riesgo cardiovascular
 Sería conveniente realizar estudios
farmacoepidemiológicos en pacientes con
enfermedad cardiovascular
COX-2
Ensayos clínicos
 Rofecoxib y valdecoxib se asociaron a una

mayor frecuencia de eventos adversos CV
 La diferencia de rofecoxib con placebo se
observó a partir de los 18 meses de tratamiento
COX-2
Comentarios finales y conclusiones
 Estudios epidemiológicos muestran diferencias

de riesgo entre inhibidores COX-2, a pesar de
sus perfiles farmacológicos similares.
 Datos preclínicos y clínicos (estrés oxidativo,
liberación de NO y efectos sobre la función
renal y la hipertensión) avalarían las diferencias.
COX-2
 Según algunos autores sería conveniente

realizar ensayos clínicos comparativos entre
coxibs y paracetamol y/o placebo (si estuvieran
éticamente justificados) en pacientes con
enfermedad cardiovascular.
 Sería conveniente realizar estudios
farmacoepidemiológicos en poblaciones
vulnerables.
COX-2
 Hasta que estén disponibles nuevos datos, sería

aconsejable utilizar los coxibs con suma
precaución en pacientes con enfermedad
cardiovascular.
COX-2
ANMAT- COXIBS: ACTUALIZACIÓN COMUNICADO PARA
PROFESIONALES DE LA SALUD. 17/02/05
Los prospectos de las Especialidades Medicinales que contengan como principios activos
antinflamatorios no esteroides del grupo de los COXIB (celecoxib, valdecoxib, parecoxib,
etoricoxib), deberán incluir la siguientes restricciones de seguridad:
Contraindicación: No deberán indicarse en pacientes con cardiopatía isquémica
o accidente cerebrovascular.
Advertencias: se deberá tener especial cuidado al prescribir inhibidores de la
COX-2 en pacientes con factores de riesgo predisponentes para contraer eventos
cardiovasculares tales como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes, con
hábitos de fumar, así como en aquellos que presenten enfermedad arterial
periférica. En función de la asociación entre el riesgo cardiovascular y la
exposición a los inhibidores de la COX-2, se deberá indicar la menor dosis
efectiva en el menor tiempo posible de duración del tratamiento.
Contraindicación especial para el etoricoxib: el mismo está
contraindicado en pacientes con hipertensión que no tengan controlada su presión
sanguínea.
COX-2
 Los médicos estábamos pendientes del

riesgo gastrointestinal. Ahora, con los
inhibidores de la COX-2, se tendrá que
empezar a valorar también el
cardiovascular para cada uno de los
fármacos de la nueva clase.
COX-2
Los COXIBs,
no son inocuos.
AINES y Embarazo
Medicamentos y Embarazo
• Evaluación preclínica
• Evaluación clínica
• Clasificación de riesgo según FDA
• Efectos sobre la madre y el feto
• Embarazo y AINEs, corticoides, DMAEs y
nuevos medicamentos
• Conclusiones
Evaluación preclínica
Toxicidad sobre los procesos de la reproducción y
el desarrollo
• Segmento I: Fertilidad y capacidad
reproductiva general;
• Segmento II: Teratogénesis
• Segmento III: Periodos perinatal y
postnatal
Evaluación preclínica y clínica
• Estudios preclínicos de toxicidad fetal
– Semanas 1 y 2
– Periodo de organogénesis (semanas 3 a 12)
– Periodo de crecimiento y diferenciación
– Periodo prenatal
• A nivel clínico
– Ensayo clínico
– Estudios farmacoepidemiológicos
Clasificación FDA
Clase A: Estudios controlados no muestran
riesgos.
Clase B: No hay evidencia de riesgo en
humanos.
Clase C: No se puede descartar riesgo.
Clase D: Evidencia positiva de riesgo.
Clase X: Contraindicados en el embarazo.
Consecuencias
Sobre la madre
Sobre el feto
Sobre el feto y la madre
Sobre el desarrollo del embarazo

Antiinflamatorios no esteroides
Aspirina (C)
Observaciones (salicilatos durante tiempo
prolongado):
• Menor peso al nacer;
• Aumento del riesgo de mortalidad perinatal; anemia;
hemorragia pre y postparto; prolongación de la
gestación y partos complicados.
Paracetamol (A)
Droga de primera elección
(Migraine in pregnancy: what are the
safest treatment options? Drug Safety
1998; 19: 383-9)
(Migraine in pregnancy. Neurology
1999; 53:S26-28)
Hepatotoxicidad
• Diclofenac (B) • Etodolac (C)
• Flurbiprofeno (B) • Ibuprofeno (C)
• Indometacina (B) • Ketorolac (C)
• Meclofenamato (B) • Nimesulida (C)
• Naproxeno (B) • Piroxicam (C)
Mas C, et al. Premature in utero closure of the ductus arteriosus following
maternal ingestion of sodium diclofenac.Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999
Feb;39(1):106-7.
Rein AJ, et al. Contraction of the fetal ductus arteriosus induced by
diclofenac. Case report. Fetal Diagn Ther. 1999 Jan-Feb;14(1):24-5.
Zenker M, et al. Severe pulmonary hypertension in a neonate caused by premature
closure of the ductus arteriosus following maternal treatment with diclofenac:
a case report. J Perinat Med. 1998;26(3):231-4.
Adverse Drug Reactions Advisory Committee. Premature closure of the fetal
ductus arteriosus after maternal use of non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Med J Aust. 1998 Sep 7;169(5):270-1.
Aspirina e Ibuprofeno
El riesgo es considerado bajo si se
consumen en forma episódica y nunca en
el último trimestre del embarazo.
(Migraine in pregnancy: what are the safest treatment options?

Drug Safety 1998; 19: 383-9)
Nuevos medicamentos
Celecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib
Conclusiones
Para alcanzar el objetivo (asegurar el
matenimiento de la salud de la madre y
no producir efectos nocivos sobre el
feto) hay que:
Seleccionar y utilizar medicamentos con el
mejor perfil riesgo/beneficio, en la menor
dosis eficaz; durante el mínimo tiempo
necesario.

4579-AINEs - Perfil Farmacologico

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4579-AINEs - Perfil Farmacologico

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AINEs

 La inflamación es un conjunto de eventos

 La inflamación es esencial para la supervivencia;

 ... puede ser perjudicial para la salud cuando es

 El dolor se presenta en cada individuo con caracte-

La eficacia depende de:

Mecanismos celulares de la Inflamación

Señalización intracelular de las citokinas que produce la inducción de moléculas proinflamatorias

Activación endotelial y papel de las moléculas de adhesión en la diapédesis.

Mecanismo de producción de fiebre.

Las ciclooxigenasas (COX).

Inhibidores selectivos Valeril salicilato Meloxicam, Nimesulida

Inhibidores altamente selectivos Celecoxib, MK 966, CGP 28238

Lipooxigenasas (LOX) y sus

A) Circulación de las PG. B) catabolismo de los eicosanoides.

• Inhibición de la actividad de ciclooxigenasa

• Duración del efecto

El descubrimiento de COX-1 y COX-2 permitió

1992: Los inhibidores selectivos de la COX-2 serían antiinflamatorios y

1997/8: Se determinan los criterios para establecer especificidad COX-2:

• Ac. acetilsalicílico (aspirina), • Acidos antranílicos (fenamatos)

INHIBIDORES PREFERENCIALES COX-1 ? AAS a bajas dosis

• Antiagregantes plaquetarios (aspirina)

• A nivel del S.N.C.

• Unión a proteínas plasmáticas

• Vida media de eliminación

Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

• INTOLERANCIA Y ULCERA GASTROINTESTINAL*.

• INHIBICIÓN DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA (INHIBICIÓN

Riesgos y Beneficios de los AINEs

Estímulo fisiológico Estímulo inflamatorio

COX-1 constitutiva COX-2 inducida

Funciones Fisiológicas Inflamación

Consecuencias del uso de AINEs según selectividad

ACCIÓN O EFECTO AINE AINE COX-2

Mecanismos responsables del daño y ulceración

Efectos dei AAS a nivel del endotelio vascular y de

Los AINEs no selectivos

 SON EFICACES Y AMPLIAMENTE UTILIZADOS EN EL

Los AINEs no selectivos

 PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES EFECTOS

Los AINEs no selectivos

 PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES INTERACCIONES

Los AINEs selectivos

¿Pueden producir eventos adversos a nivel

¿Pueden tener interacciones adversas

A IN E RIE S G ORE L A T IV O IN T E R V A L O S CDOEN F IA N Z A

• Prevalencia de úlceras endoscópicas: 10–

Patología N° Expuestos Internaciones por año

• Total de internaciones por año: 107,000

Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S.

Toxicidad GI por AINEs

Ventura y col. Monthly Vital Statistics Report. 1997;46(1suppl 2).

Armstrong, Blower. Singh y col.

• En Mayo de 1999, la FDA aprobó Rofecoxib.

• En Abril de 2002 se actualizó el prospecto de Vioxx

• El 9 de Diciembre de 2004, la FDA publica un

“warning” sobre la seguridad de Valdecoxib;

Cáncer anuncia el cierre prematuro del estudio APC

(Adenoma Prevention with Celecoxib) por haberse

registrado un exceso de muertes de origen

cardiovascular, infarto y ACV.

• El 23 de Diciembre de 2004, la FDA establece que