Estabilidade de Medicamentos

Farmacotcnica
Especial
Profa.Ms.: Larissa Funabashi de Toledo Dias

ESTABILIDADE
DE
MEDICAMENTOS

ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
1 - Introduo
A evoluo histrica do controle de qualidade
teve incio no comeo do sculo com o produtor
e,
a partir de 1970 foi iniciada a fase do controle
total de qualidade.
Hoje h de considerar o espao de tempo e as
condies que ocorrem entre a preparao e a
utilizao do medicamento: transporte,
distribuidores e o manuseamento do mesmo pelo
paciente.

1 - Introduo

Atualmente se faz necessrio estudos
profundos respeito do comportamento da
preparao farmacutica,

Estabelecendo at que ponto ela eficaz e
incua ao seu usurio.

1 - Introduo
Ainda que a indstria farmacutica h
muito tempo, era consciente sobre a
importncia do estudo da estabilidade de
medicamentos no desenvolvimento de novos
produtos,
Somente por volta dos anos 60 que
comearam os avanos reais nessa rea de
conhecimento.
1 - Introduo
Esses estudos incluem anlise detalhada
dos motivos que podem levar modificao
da estabilidade,

Tanto dos frmacos contidos na frmula
farmacutica, como tambm da forma
farmacutica como um todo,
Incluindo-se todos os adjuvantes
farmacotcnicos.

2 - Definio

2.1- Estabilidade o espao de tempo
em que o referido produto apresenta suas
caractersticas fsicas, qumicas e
farmacolgicas dentro dos limites
estabelecidos por especificaes
determinadas, as quais garantem a sua
qualidade.
2 - Definio

2.2- Perodo til ou Prazo de Validade
aquele durante o qual as condies que
exigem as leis de medicamentos (pureza,
inocuidade, potncia e efetividade) se mantm
dentro de certos limites.


2.2.1 - Limites de Pureza: manuteno
da
(s)
concentrao
(es)
da
(s)
droga
(s).
At o mnimo de 90%, isto , o contedo
de cada princpio ativo no deve ser
inferior a 90% do valor declarado.

2.2.2 - Durante o perodo til (PV)
estabelece-se que o medicamento deve
conservar as seguintes condies:

oConcentrao da droga
oEficcia teraputica
oInocuidade
oCaractersticas organolpticas
oCaractersticas farmacotcnicas

2.2.2 Fatores a serem analisados para se
estabelecer o Prazo de Validade em
Formulaes Magistrais:
Propriedades fsica e qumicas dos ingredientes;
Uso de conservante;
Forma Farmacutica;
Natureza da droga e suas caractersticas de
degradao;
Material de Embalagem
Provvel temperatura de armazenamento;
Durao do tratamento.

3. MTODOS PARA DETERMINAO DE
ESTABILIDADE

3.1-Clssico medicamentos sob condies
ideais de armazenamento, observando-se de
tempo em tempo as alteraes de contedo de
ativo, caractersticas organolpticas, contedo
microbiano, etc.
Requer muito tempo.
3. MTODOS PARA DETERMINAO DE
ESTABILIDADE

3.2 Acelerado utiliza-se sobrecarga trmica,
procede-se aos mesmos testes anteriormente
citados, aplicando-se clculos onde atravs de
constantes de velocidade de degradao, projeta-
se o tempo de conservao e utilizao do
medicamento.

4. CAUSAS DA INSTABILIDADE

4.1 Fsicos

4.2 Qumicos

4.3- Biolgicos

4. CAUSAS DA INSTABILIDADE

4.1- Influncia dos Agentes Fsicos
O efeito dos agentes fsicos no tem uma
relao direta com frmula farmacutica e
inclui fatores como a temperatura de
armazenagem, luz, umidade e radiaes
ionizantes.

Temperatura

( 8,5 - 10C)
FRIO
pode ser excelente agente
protetor, principalmente para os casos
de soros, vacinas e opoterpicos.

Pode causar alteraes ( precipitaes ou
recristalizaes): leos

-Formas Farmacuticas susceptvel a fotlise:

Solues> xaropes> elixires> suspenses>
emulses> ps> comprimidos

-Alteraes:

Fsicas: frmaco conserva suas prop.
Farmacolgicas ou so reversveis.

EX: Alterao fsica da Eritrocentaurina

Qumicas:
EX: Isomerizao ceto-enlica do piroxicam
oOs mtodo de proteo contra as alteraes
provocadas pela luz esto diretamente relacionados
com a escolha correta do recipiente final do
medicamento.
o O recipiente deve proporcionar proteo contra a luz
ou ser resistente luz.
oRecipientes transparentes, coloridos ou translcidos,
podem tornar-se resistente luz, por meio de um
revestimento opaco que o coloque dentro dos limites
das exigncias de transmisso de luz.

Umidade: um dos principais fatores causadores de
alteraes em medicamentos.

GUA Solvente de 1 opo para
solubilizao

Meio natural para reaes de hidrlise.
( cido Acetilsaliclico, procana, cloranfenicol).

Radiaes Ionizantes:

A importncia das radiaes ionizantes est na
utilizao farmacutica como tcnica de esterilizao,
aplicveis a formas farmacuticas como injetveis e
oftlmicos.
Entretanto deve-se ressaltar que apesar do tempo de
exposio ser extremamente curto (cerca de 1
segundo), alguns frmacos como a insulina e
tetraciclinas so facilmente destrudas.
Por outro lado, a maioria dos antibiticos,
corticoesterides, soros e vacinas so resistentes.

-Ar atmosfrico: um dos importantes fatores de
alteraes de medicamentos.
Alguns de seus componentes so quimicamente
inertes, outros interferem isoladamente ou
associados.
O nitrognio e outros gases inertes no interferem
com a estabilidade de medicamentos.
O oxignio e oznio participam de reaes de
oxidao.
A umidade do ar atmosfrico, causa inmeras
alteraes, por hidrlise, considerando-se que a
umidade relativa do ar, em nosso Pas, por volta de
60 80 %.

- Fatores de natureza interna a formulao

Insolubilizao:

- frmacos com coeficientes de solubilizao
menores que as concentraes exigidas na frmula
para se obter efeito farmacolgico.
- EX: suspenses, utilizar intermedirios de
solubilizao (compostos anfiflicos) ou a
complexao molecular (AAS + lisina = 10 vezes
maior solubilidade / piroxicam + -ciclodextrina= 14
vezes maior a solubilidade).

Efeito de Solventes:

Os solventes so necessrios para a solubilizao
de substncias. Entretanto, eles podem acelerar ou
retardar reaes de decomposio.
Ex: propilenoglicol aumenta a estabilidade do AAS
(geralmente os polilcoois como polietilenoglicis,
propilenoglico ou glicerol funcionam como agentes
anti-hidrolticos em formulaes).

pH:

- o pH de fundamental importncia para a
estabilidade de frmacos contidos em solues
farmacuticas, dependendo de suas propriedades
fsico-qumicas, possui uma regio de pH de
mxima estabilidade, onde a velocidade de
decomposio mnima.

-Quando o pH de mxima estabilidade no se
ajusta solubilizao ou est numa faixa que
compatvel com o pH dos tecidos orgnicos, ser
necessrio decidir entre o comprometimento parcial
da estabilidade em favor do conforto do paciente ou
vice-versa.
-O exemplo clssico est nas solues de
vitaminas do complexo B, cuja acidez necessria
para manter a estabilidade provoca uma ardncia
muito acentuada no local da aplicao.

Incompatibilidades: fsicas, qumicas, fsico-
qumicas, teraputicas.

- associar vrias substncias ativas na
mesma frmula;
- associar vrios adjuvantes farmacotcnicos.

Incompatibilidades
Fsicas: geralmente com alteraes de viscosidade ou
consistncia.
- influncia do pH: gel de carbopol
- antimicrobianos e tensoativos: diminuem a
viscosidade.
- creme aninico com substncias catinicas (amnio
quaternrio, efedrina, cloridrato de procana,
tetraciclina) = separao de fases da emulso.

Qumicas: sendo a hidrlise e oxidao as mais
importantes.

-Oxidao: depende fundamentalmente da estrutura
qumica da substncia ativa, do efeito da luz e calor,
do pH da frmula e da presena de catalisadores.
-Ex: substncias fenlicas ( morfina, catecolaminas,
hidroquinona, resorcina, paracetamol, salbutamol),
compostos poliinsaturados (vitaminas lipossolveis,
cido retinico, isotretionona), fenotiaznicos
(clorpromazina, prometazina), substncias
esteroidais (corticosterides), antidepressivos
tricclicos (imipramina, amitriptilina), outras
substncias ( vit. C, furosemida, captopril,
omeprazol, ranitidina, neominina)

Fases:
1 : Inicial
RH R + H decomposio trmica por efeito
da luz e do calor.

2 Propagao
R + O
2
RCOO
Presena de O
2

RCOO + RH RCOOH + R

Fases:

3. Formao de Hidrxido e Perxido
RCOOH RO + OH

4. Final
RCOO + RCOO produtos inativos.

Para prevenir a oxidao podemos considerar:
- oxignio do ar
- oxignio dissolvido na gua: para diminuir a
quantidade de oxignio dissolvido na gua usar gua
recm-destilada, fervida e resfriada sob atmosfera de
nitrognio.
- pH: ons H
+
ou OH

podem catalisar reaes
de oxidao.
- temperatura
- luz
- metais pesados: estas espcies atuam como
catalisadores de reaes de oxidao.
- anti-oxidantes e quelantes


Os antioxidantes so substncias oxidveis, com alto
poder redutor, capazes de fornecer um tomo de
hidrognio ou um eltron ao radical livre, recebendo
em troca o excesso de energia da molcula.

Dessa forma, o antioxidante reage com a espcie
cido radical, bloqueando a fase de propagao de
oxidao.


Interveno do Antioxidante: AH

RCOO + AH RCOOH + A

R + AH RH + A

2A A-A


- Principais antioxidantes:
- Para Sistemas Aquosos: sulfitos (SO
3
-
);
bissulfitos (HSO
3
-
); metabissulfitos ( S
2
O
5

-
). So
utilizados em concentraes na faixa de 0,1 0,2%
em anidridos sulfuroso. Acido ascrbico (0,05 - 3%)

- Para Sistemas Oleosos : butilhidroxianisol
(BHA- 0,005 a 0,02%) /
Butilhidroxitolueno (BHT 0,01 0,1%) /Vitamina
E (Alfa tocoferol - 0,05 - 2%)


-Principais agentes quelantes: metais ionizados e
solubilizados na frmula farmacutica podem
catalisar as reaes de oxidao.

- Considerando-se que nem todos os antioxidantes
so capazes de inibir a atividade cataltica dos
metais, em vrios casos, necessrio associar ao
sistema de proteo os agentes quelantes, cuja
funo especfica de seqestrar o on metlico do
meio de forma que ele no possa agir como
catalisador.

Figura Mecanismo de quelao do cido
etilenodiaminotetractico (EDTA)

-Hidrlise: pode ser acelerada pelo pH, pelo
solvente, tensoativos, etc

- um processo de solvlise no qual a molcula de
uma substncia interage com molculas de gua
degradando-a.

-A hidrlise geralmente envolve o ataque pela gua
das ligaes lbeis de molculas da droga
dissolvidas, resultando em mudanas moleculares.
-Hidrlise

- O processo hidroltico provavelmente a causa
mais importante e freqente de degradao de
frmacos, devido ao grande nmero de frmacos
com grupamentos susceptveis hidrlise, tais como
os steres e amidas.
EX: steres (AAS, procana, benzocana), amidas
(paracetamol), amidas cclicas (penicilinas,
cefalosporinas)

Para prevenir a hidrlise podemos considerar:

- pH: verificar o pH timo e tamponar.
- veculo: substituio parcial ou total da gua
por outro solvente.
- complexao
- tensoativos
- modificao de sua estrutura qumica: considerar
com cautela pois a modificao da estrutura pode
alterar as propriedades farmacolgicas e
toxicolgicas da substncia.

- Desidratao: a remoo da gua de uma
molcula da droga ou do produto pode ser
considerado um processo de degradao.
EX: perda de gua em cremes, pomadas,
suspenses.

- Racemizao: drogas que so opticamente ativas
pela existncia de um carbono quiral central na
molcula. Um ismero mais farmacologicamente
ativo que o outro.
Ex: talidomina, propanolol

- Fsico-Qumicas:
Os coadujuvantes macromoleculares,
tensoativos e plsticos podem formar associaes
intermoleculares com medicamentos e outros
adjuvantes.
EX: tween diminui o efeito de antimicrobianos;
CMC na presena de tiomersal 1% ou nitrofural
( Ir adsorvem certos antimicrobianos, diminuindo
sua atividade);
Plsticos so capazes de ligar-se por adsoro a
agentes antimicrobianos e antioxidantes, diminuindo
a atividade do mesmo.

- Teraputicas:
So responsveis por alteraes de processos
farmacocinticos favorecendo ou prejudicando a
atividade teraputica.
Ex:- Vit. E + Vit. C = sinergismo
- AAS + fenitona = aumenta a [ ]
plasmtica da fenitona
- cimetidina + warfarina = aumenta a [ ]
plasmtica da warfarina
- antibitico + lcool = agravam o quadro de
infeces.
tetraciclina + leite = formao de quelato

- Alteraes microbianas
As alteraes microbianas, provocadas pela
contaminao dos produtos por microrganismos
(fungos, bactrias, leveduras) pode se manifestar por
vrias maneiras, como o aparecimento de turvao,
produo de gases e mesmo crescimento de
colnias.
Mesmo as preparaes no estreis devem ser
submetidas controle microbiolgico como garantia
de qualidade e devem se apresentar dentro dos
limites permitidos para crescimento, alm de ter
garantia da ausncia de microrganismos
patognicos.
- Alteraes microbianas

A contaminao microbiana deve ser evitada
usando preservantes adequados, estveis e
compatveis com componentes e processos e
seguindo rigorosamente as Boas Normas de
Fabricao (GMP), trabalhando em ambiente
adequado, com instalaes adequadas, tcnica de
trabalho apropriada e matria prima de boa
qualidade microbiolgica.

Ex: Conservantes
Constituem-se em substncias que, incorporadas
aos produtos, tem por finalidade evitar a proliferao
microbiana dos mesmos, assegurando sua
estabilidade.

Um produto pode ser considerado adulterado quando
apresentar contaminao microbiana, ocasionando
risco sade do consumidor.

Os conservantes no podem ser empregados como
substitutos das Boas Prticas de Fabricao.

Caractersticas ideais de um conservante
Apresentar amplo espectro de ao;
Ser efetivo e estvel em extensa faixa de pH.
Ser compatvel com os demais componentes da
formula.
No afetar as caractersticas fsicas do produto
como cor, odor, sabor, etc.
Inativar, rapidamente, os contaminantes, prevenindo
a adaptao microbiana.
Ser seguro, ou seja, atxico, no ser, irritante nem
sensibilizante.

Conservante

Exemplos : cido benzico / Metilparabeno /
Propilparabeno / Cloreto de benzalcnio / lcool
etlico / Imidazol uria / Fenoxietanol e parabenos
(p-hidroxibenzoato de metila, etila, propila e
butila).

Derivados Alifticos

- etanol: fungicida e fungisttico na faixa de
concentrao de 15-17%, possuindo atividade
antissptica a 70%.
- glicis: glicerol 20 40 %
- clorobutanol: anti-sptico bacteriano na
concentrao de 0,5%
Derivados Aromticos
- fenol e cresol (o, m, p-metilfenol): anti-sptico
tpicos. Solues injetveis no esterilizadas pelo
calor. Possui uso limitado pelo odor e colorao.

- teres fenlicos do etileno e propilenoglicol:
possuem atividade antifngica em concentraes
menores que 1%.

Derivados Aromticos
- cido benzico e benzoato de sdio: tambm
possuem atividade em pH menor que 4,0.
- steres do cido p-hidroxibenzico: so os
mais utilizados na rea farmacutica. So
antifngicos em concentraes na faixa de 0,05
0,2%.
A associao sinrgica envolve concentraes de
0,18% de nipagim e 0,02% de nipazol. So
incompatveis com tensoativos como os tweens, com
gelatina e carboximetilcelulose sdica.
Outros Conservantes

- cloreto de benzalcneo: usado em
concentraes entre 1:500 1: 10000

- timerosal: usado em concentraes entre
1:5000 1:50000

- lcool benzlico: usado em concentrao 0,5%
.
CONTROLE DE QUALIDADE DE FRMACOS E
MEDICAMENTOS
SINAIS FSICOS DE DETERIORAO
EM FORMAS FARMACTICAS




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