Sei sulla pagina 1di 79

Quale delle seguenti affermazioni sulle

mutazioni geniche errata?


9.
a) possono essere causate dall'esposizione alle
radiazioni ionizzanti
b) se avvengono nelle cellule somatiche possono essere
trasmesse alla prole
c) possono causare il cambiamento di un amminoacido
nella catena polipeptidica codificata
d) possono causare la codificazione di una catena
polipeptidica pi corta del normale
e) possono essere dovute alla delezione di un solo
nucleotide
Giuste
120/127
95%
a) sono ereditati da un unico genitore
b) contengono sequenze identiche di DNA
c) contengono geni coinvolti nella stessa via
metabolica
d) contengono versioni identiche o diverse degli
stessi geni
e) contengono geni indipendenti
I cromosomi omologhi:
1.
errate
22/127
17%
In una popolazione in equilibrio la frequenza
dell'allele A 0,4 e la frequenza dell'allele a
0,6. Qual la frequenza dell'eterozigote?
3.
a) 0.16
b) 0.36
c) 0.24
d) 0.48
e) 0.80
errate
22/40
55%
no risposta
9/40
22,5%
totale
31/40
78%
Le malattie dominanti legate al cromosoma
X (indicare la risposta corretta):
4.
a) colpiscono prevalentemente i maschi
b) colpiscono prevalentemente le femmine
c) colpiscono ugualmente i due sessi
d) non colpiscono i maschi
e) non colpiscono le femmine
errate
37/40
93%
a) sono ereditati da un unico genitore
b) contengono sequenze identiche di DNA
c) contengono geni coinvolti nella stessa via
metabolica
d) contengono versioni identiche o diverse degli
stessi geni
e) contengono geni indipendenti
I cromosomi omologhi:
1.
errate
22/127
17%
Cromosomi durante la divisione cellulare:
sono visibili i due cromatidi che li compongono
Principali strutture e regioni di un cromosoma
completamene condensato
fratelli
p
q
Cariotipo umano
Nelluomo ci sono 46
cromosomi

22 coppie di
cromosomi omologhi
(autosomi)
+
2 cromosomi sessuali
(eterocromosomi XX
o XY)

Linsieme dei cromosomi di un individuo distintivo di una
specie
cromosomi in metafase
Cariotipo umano
Alleli
cromosomi omologhi
R r
Alleli
cromosomi omologhi
Sui cromosomi omologhi ci sono versioni identiche o
diverse degli stessi geni
A
c
A
d
R
d
C
r
I cromosomi di una coppia di omologhi (scegliere la
risposta corretta):

a) sono ereditati da un unico genitore
b) contengono sequenze identiche di DNA
c) contengono geni coinvolti nella stessa via
metabolica
d) contengono versioni identiche o diverse degli
stessi geni
e) contengono geni indipendenti
errate
22/127
17%
Alleli
cromosomi omologhi
locus genico:
posizione di un gene
su un cromosoma
coppia di alleli
gene per il
gruppo Rh
lettera maiuscola R per lallele dominante (presenza antigene Rh)
lettera minuscola r per lallele recessivo (assenza antigene Rh)
R r
Allele R
GATACTTAGGAG
CTATGAATCCTC
Allele r
CAAACTTAGGAG
GTTTGAATCCTC
Gene: tratto di DNA che codifica per un prodotto
funzionale (catena polipeptidica)

Locus: spazio occupato da un gene sul cromosoma

Allele: sequenza particolare di nucleotidi ad un
locus, forma alternativa di uno stesso gene


Terminologia
Alleli
cromosomi omologhi
R r
R R R r r
r
GENOTIPO
costituzione genetica di un individuo
(combinazione degli alleli ad un determinato gene)
Dalla combinazione dei due alleli nella popolazione si
ottengono:
R R R r r
r
omozigote eterozigote omozigote
GENOTIPO
R R R r r
r
omozigote eterozigote omozigote
Che aspetto hanno gli individui?
Dipender dal loro genotipo
Linterazione del genotipo con lambiente determina le sue
caratteristiche visibili, cio espresse: FENOTIPO
R R R r r
r
omozigote eterozigote omozigote
Rh+ ?
Rh-
Che gruppo Rh hanno gli individui?
Dipender dal loro genotipo
R R R r r
r
omozigote eterozigote omozigote
Tre genotipi
Due fenotipi
Rh+ Rh- Rh+
se i due alleli di un genotipo differiscono
(etrerozigote), quello che si esprime
fenotipicamente (ha effetti sullorganismo)
detto allele dominante,

laltro, che non si esprime fenotipicamente (non
ha effetti sullorganismo), detto allele
recessivo

se i due alleli del genotipo eterozigote si
esprimono insieme sono detti codominanti

GENOTIPO: costituzione genetica di un
individuo (combinazione degli alleli ad un locus
sui due omologhi)

omozigote: 2 alleli identici ad un locus,

A

A
o
S

S

eterozigote: 2 alleli differenti ad un locus,

A

S

A
sano

A
/
A
sano

A
/
S

C
sano

A
/
C
affetto

S
/
C

Se due genitori sono eterozigoti per due mutazioni
diverse:
i figli che le ricevono tutte e due saranno
eterozigoti composti, quindi affetti
GENOTIPO: costituzione genetica di un
individuo (combinazione degli alleli ad un locus
sui due omologhi)
omozigote: 2 alleli identici ad un locus,

A

A
o
S

S
eterozigote: 2 alleli differenti ad un locus,

A

S

eterozigote composto: 2 alleli mutati
(2 mutazioni diverse) ad un locus,

S

C

FENOTIPO: carattere espresso, visibile
determinato dal genotipo
Ruolo della genetica in medicina
migliorare la diagnosi
prevenire e/o evitare la malattia
terapia farmacologica
screening finalizzati a diagnosticare
individui a rischio
consulenza e diagnosi prenatale
terapia genica
Impossibilit di applicare alluomo i criteri classici
della genetica formale
Impossibilit di esperimenti di inincrocio
Lunga vita delluomo
Lunga durata della gestazione
Prole numericamente limitata
Mobilit (sia di popolazione che di nuclei familiari)
Altre difficolt:
Eterogeneit genetica
Allelia multipla
Molte malattie ereditarie non seguono modelli di
trasmissione semplici
La consulenza genetica un atto per mezzo
del quale i pazienti o i loro familiari, che sono
a rischio di avere una malattia che pu essere
ereditaria, sono informati sulle conseguenze
della malattia, sulla probabilit di ammalarsi e
di trasmetterla e sui modi in cui questa pu
essere prevenuta o migliorata.
Peter S. Harper 1988
CONSULENZA GENETICA
- RACCOLTA DI INFORMAZIONI (anamnesi)
- DIAGNOSI
esame clinico
accertamenti diagnostici strumentali
di laboratorio
- STIMA DEI RISCHI
- RUOLO DI SUPPORTO O PSICOTERAPEUTICO

CONSULENZA GENETICA
Rischio di ricorrenza
probabilit che una malattia genetica, presente in un membro
della famiglia, si manifesti in un altro membro nella stessa o in
unaltra generazione
Rischio mendeliano a priori
rischio calcolato in base al modello di trasmissione mendeliana
autosomiche dominanti, recessive, X linked
Rischio modificato
probabilit a posteriori (teorema di bayes)
Rischio empirico
rischio per i familiari di un individuo affetto calcolato sulla
base della frequenza allinterno di famiglie studiate
multifattoriali, cromosomiche, infezioni virali (rosolia),
farmaci in gravidanza (acido retinoico e anticonvulsivanti)
METODOLOGIE CLASSICHE
Alberi genealogici
Studio dei gemelli
Studio di popolazione
Citogenetica classica e molecolare
Genetica molecolare
Anamnesi
Costruzione di un pedigree: simboli usati
comunemente
Costruzione di un pedigree: simboli usati
comunemente
La freccia indica il probando
Ulteriori informazioni individuali
vengono annotate sotto il simbolo
Simboli nellalbero genealogico
Nome e cognome
Et
Eventuale malattia ed et alla
diagnosi
Eventuale motivo ed et del
decesso
..
Problemi legati alla costruzione degli
alberi familiari
Scarsa collaborazione
Mobilit di popolazione
Scarsit di documenti obiettivi (cartelle
cliniche, certificati di morte)
Reticenza sul numero di aborti
Episodi di illegittimit
EMOFILIA e la Regina Vittoria
Emofilia
Emofilia
Ereditariet mendeliana classica
Ereditariet mendeliana instabile
Eredit mendeliana con effetto parentale
Ereditariet multifattoriale
Ereditariet mitocondriale
Statistics for March 12, 2014

Number of Entries

Autosomal X-Linked Y-linked Mitochondrial Total
20,920 1,206 59 65 22,280
Gregor Johann Mendel (1822-1884)
Mendel fondatore della Genetica
Garrod fondatore della Genetica Medica
1902 Ereditariet dellalcaptonuria autosomica
recessiva
1909 Errori congeniti del metabolismo
Effetto delle mutazioni sul fenotipo
mutazioni con perdita di funzione (loss of function)
mutazioni con acquisto di funzione (gain of function)
Effetto delle mutazioni sul fenotipo
mutazioni con perdita di funzione (loss of function)

di una proteina

fenotipi recessivi: la mutazione si manifesta solo quando
entrambi gli alleli ad un locus sono mutati (molti enzimi)

fenotipi dominanti:
aploinsufficienza: la mutazione di un allele determina una
quantit di proteina non sufficiente, (ipercolesterolemia)

effetto dominante negativo: il prodotto dellallele
mutato perde la propria funzione ed interferisce con il
prodotto dellallele normale (perdita di funzione del
complesso proteico, collagene)
Effetto delle mutazioni sul fenotipo

mutazioni con acquisto di funzione (gain of function)
fenotipi dominanti:
portano alla formazione di prodotti genici con funzioni
nuove o alterate (geni chimerici in alcuni tumori,
duplicazioni con aumento del dosaggio genico)
produzione di proteine con effetto tossico sulla cellula
Geni, genotipi e tipi di incrocio
Geni Genotipi Fenotipi
T e t TT sensibile
Tt sensibile

tt non sensibile

TT
Tt
tt
T
T
T
t
t
t
Genotipi Gameti
Taster
Taster
non taster
Fenotipi
TT x TT
tt x tt
Tt Tt T
Tt Tt T
t t
TT x tt
Tt TT T
Tt TT T
t T
TT x Tt
tt tt t
Tt Tt T
t t
Tt x tt
tt Tt t
Tt TT T
t T
Tt x Tt
T=1
T=1 T=1
T=3/4
t=1/4
T=2/4
t=2/4
t=1
Possibili incroci e progenie per 1 gene con 2 alleli e quindi 3
genotipi
T= sensibile t= non sensibile
TT TT T
TT TT T
T T
tt tt t
tt tt t
t t
Tipi di incrocio possibili per una coppia di alleli, A ed a
75% A : 25% a 1/4 A/A : 1/2 A/a : 1/4 a/a A/a x A/a
100% a tutte a/a a/a x a/a

50% A : 50% a

1/2 A/a : 1/2 a/a A/a x a/a
100% A tutte A/a A/A x a/a
100% A

1/2 A/A : 1/2 A/a A/A x A/a
100% A tutte A/A A/A x A/A
frazioni
fenotipiche
frazioni genotipiche nella
progenie
genotipi
parentali
Questo pedigree stato
compilato negli anni 70 da
Robin Smith, uno studente
del corso di Genetica Umana
allUniversit della Virginia.
Il pedigree traccia leredit
del labbro e della mandibola
degli Asburgo, caratteristica
autosomica dominante, in 34
generazioni.
Wolff, et. al. (J. Med.
Genet. 30:112-116, 1993)
hanno pubblicato un grande
pedigree di una famiglia
nobile europea con la
sindrome del prognatismo
mandibolare meglio nota
come mandibola degli
Asburgo.
Eredit autosomica dominante
Gruppo familiare nel quale presente un carattere
autosomico dominante
A a
a Aa aa
a Aa aa
Eredit autosomica dominante
Rischio mendeliano 50%
Eredit autosomica dominante
Penetranza incompleta
Ectrodattilia
riduzione del numero delle dita
Eredit autosomica dominante
Ectrodattilia
Penetranza incompleta
In questa famiglia il valore di penetranza:
K ~ 71%
Hz affetti/Hz totali = 5/7






Ectrodattilia
Penetranza incompleta
In pi famiglie K = 80%
Difetto di penetranza
1-K = 20%
Rischio modificato
?
Per un difetto di penetranza del 20%
Che probabilit ha II
3
di avere un figlio sano o un figlio malato?
Viene calcolata utilizzando il teorema di Bayes
Probabilit che nasca un figlio sano o malato da un genitore con
una malattia a penetranza incompleta (II
3
)

K = 0,8
Probabilit finale di nascere sano: 50% + 10% = 60%
malato: 40%
A
Probabilit
a priori
a
1/2 (50%) 1/2 (50%)



80%



100% 50%Sano
Oz
20%
10%Sano
Hz
40%Malato
Hz
Per un difetto di penetranza del 20%
?
Che probabilit ha II
5
di essere eterozigote sano?
Per un difetto di penetranza del 20%
?
Probabilit
di II
5
portatrice
Hz
non portatrice
Oz
a priori 0,50 0,50
condizionata
(sana)
0,20 1,00
composta 0,50 x 0,20 = 0,10 0,50 x 1,00 = 0,50
finale 0,10/0,10 + 0,50 = 0,16 0,50/0,10 + 0,50 = 0,84
Rischio genetico per le nuove mutazioni e per le
mutazioni segreganti
1/2
nuova mutazione
non aumentato
1/2
segregazione
1/2
Aumento dei tassi di
mutazione spontanea con
let paterna in alcune
malattie ereditarie
dominanti.

Ordinata: incidenza relativa
allincidenza media della
malattia nella popolazione
generale
Ascissa: et paterna
I numeri sotto i simboli indicano let al momento
dellosservazione o del decesso dei vari membri della famiglia
Esordio tardivo
Corea di Huntington
Espressivit variabile
Gravit variabile tra gli affetti
Quantitativa: un solo fenotipo espresso in grado
variabile
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1, 17q11.2)
Espressivit variabile
Basi genetico-molecolari di penetranza
incompleta ed espressivit variabile
Il background genetico ha un ruolo importante nel
determinare il fenotipo
In realt le malattie mendeliane pure, dovute
ad un solo gene, sono rare
Geni modificatori alterano penetranza ed
espressivit
Criteri per il riconoscimento della trasmissione
di un carattere autosomico dominante
1) Il carattere compare in ogni generazione; non esistono salti
di generazione

2) Il carattere viene trasmesso da un individuo affetto alla
met dei suoi figli, in media

3) Una persona normale non trasmette il carattere ai suoi figli

4) La presenza o la trasmissione del carattere avviene in
maniera del tutto indipendente dal sesso dei componenti
della famiglia: sia i maschi che le femmine possono avere e
trasmettere il carattere con uguale probabilit
Caratteristiche autosomiche dominanti
Mani poggiate su di un tavolo,
il mignolo si piega verso
lanulare
autosomico recessivo autosomico dominante
La maggior parte delle
persone, mette il pollice
sinistro sul pollice destro,
Il colore degli occhi, cos come il colore dei capelli e della pelle,
un tratto complesso. Non un caso di eredit semplice.
Il pigmento principale la melanina, pi melanina c, pi scuro
il colore. Anche se la genetica del colore degli occhi
complessa, gli alleli per la produzione di melanina si comportano
come dominanti su quelli per mancanza di melanina. Quindi, se
consideriamo il colore degli occhi come blu (recessivo) o non-
blu (dominante) si pu trattare come una caratteristica con
ereditariet semplice.
Colore degli occhi
pollice dritto (carattere dominante) vs curvo
(carattere recessivo) Quando visto di lato, il
pollice curvo pu essere visto come parte di un
cerchio.
Pollice curvo
recessivo dominante
Lobo direttamente
attaccato alla testa
Lobo separato dalla
testa
recessivo
accavallare la sinistra
sulla destra

dominante
accavallare la destra
sulla sinistra
recessivo dominante
frezza bianca
dominante recessivo
dominante
destro
recessivo
mancino