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2
(kappa)
(delta)
Receptor Efectos Ubicacin Agonista Antagonista
1
Analgesia supraespinal, sedacin,
nuseas, vmitos, constipacin,
incremento temperatura, tolerancia
reas de
percepcin del
dolor
-endorfinas
Morfina
Buprenorfina
Metadona
Fentanilo
Naloxona
Naltrexona
2
Depresin respiratoria, sedacin,
dependencia
Analgesia espinal, sedacin,
depresin respiratoria dbil, miosis,
tolerancia dbil.
Flujo sensorial a
la corteza
Dinorfina A y B
Butorfanol
Espiradolina
Depresin respiratoria, analgesia dbil
supraespinal, nuseas, vmitos, prurito,
tolerancia dbil, activa el msculo liso,
funciones secretoras endcrinas y
excrinas.
reas lmbicas
Encefalinas
Etorfina
Deltorfina
Disforia, alucionaciones, estimulacin
psicomotora, vasomotora y
respiratoria
? Fenciclidina
Mecanismo efector
La respuesta de una neurona a la accin de un opioide se caracteriza por:
a) Inhibicin de la actividad elctrica
b) Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor en que esa neurona se ha
especializado, sea cual fuere su naturaleza, activadora o inhibidora.
Los receptores opioides se encuentran acoplados a diversas formas de la
protena G segn la localizacin neuronal del receptor, sensibles todas ellas
a la toxina perturssis.
La activacin de las protenas G provoca inhibicin de la adenilciclasa, con
reduccin del AMPc, apertura de los canales de K+ y cierre de canales de
Ca2+
AMPc/Prot G AMPc/Prot G AMPc/Prot G
Apertura canales K+ Cierre canales de Ca2+
Hiperpolarizacin neuronal y
de las terminales nerviosas
Inhibicin neuronal
postsinptica
Inhibicin de la liberacin
del transmisor presinptico
25% 75%
ANALGESIA
70%
20%
10%
RECEPTORES OPIOIDES
Efecto Subtipo
Analgesia
Supraespinal
Espinal
Depresin respiratoria
Diuresis
Efectos psicotomimticos
Estreimiento
Miosis
Neurotransmisores
liberacin ACh
liberacin DA
Regulacin hormonal
liberacin PRL
liberacin GH
Sedacin
Sensacin de hambre
1, 3, 1,2
2, 1, 2
2
1
2,
1
1
2,
1
2,
,
, ,
Modificaciones
intracelulares en la
dependencia opicea
: receptor
G: Protena G
Gs: Protena Gs
AC: Adelinato ciclasa
PKA: Protencinasa A
dependiente de AMP
Clasificacin de los opiceos segn su naturaleza
Naturales Semisintticos Sintticos
Fenantrenos
Morfina
Codena
Tabaina
Derivados de la Morfina
Herona
Dihidromorfina
Nolarfina
Naloxna (antagonista opiceo)
Derivados de la Morfina
Levorfanol
Butorfanol
Benzilisoquinolonas
Papaverina
Noscapina
Derivados de la Tebana:
Etorfina
Buprenorfina
Oximofona
Oxicodona
Serie de la Metadona
Metadona
Propoxifeno
Dextropropoxifeno
Serie de la Benzomorfina
Pentazocina
Fenozocina
Ciclazocina
Derivados de la Meperidina
Meperidina (Pipridina)
Fentalino (Fenil piperidina)
Sufentanilo
Serie de Accin Local
Alfentanilo
Difenoxilona
Loperamida
Dualismo
Los receptores opioides en su afinidad pueden
presentar dualismo farmacolgico
De tal manera que producen el mismo efecto
(analgesia) activando receptores diferentes
La morfina al activar el receptor mu (), produce
analgesia, pero esta analgesia tambin pueden
producirse con otro agonista, activando un receptor
distinto (kappa, )
Si ambos agonistas opioides actan
simultneamente uno puede antagonizar los efectos
del otro comportndose como agonista sobre un
receptor y como antagonistas sobre otro.
Agonistas Agonistas-antagonistas Agonistas parciales Antagonistas puros
Mxima actividad
intrnseca
Especficos sobre
receptores
Receptores ,
: agonistas
: agonistas parciales o
antagonistas
Actividad intrnseca
inferior
Pueden comportarse
como una antagonistas
en presencia de un
agonista puro
Carecen de actividad
intrnseca
Afinidad a los tres
principales tipos de
receptores
Clasificacin de los frmacos opaceos y opioides en funcin de su estructrura qumica y accin
Esqueleto cclico Grupo qumico
Accin farmacolgica
Agonistas
Agonistas/Antog
onistas mixtos
Agonistas
parciales
Antagonistas
Estructura
pentacclica
Productos del Opio
Morfina
Codena
Derivados semisintticos
Etilmorfina
Herona
Derivados morfnicos
Oximorfina
Oxicodona
Estructura Hexacclica Oripavinas Etorfina Buprenorfina Diprenorfina
Estructura Tetracclica Morfinanos Levorfano Levalorfano
Estructura Tricclica Benzomorfanos
Estructura bicclica
4-Fenilpiridinas
Meperidina
Fenopiridina
Difenoxilato
Loperamida
Profadol
Derivados de la 3,3-
difenilpropilamina
Metadona
L-alfa-acetilmetadol
Dextropropoxifeno
Derivados de 1,2 y 1,3-
diaminas
Fentanilo
Sufenatnilo
Alfentanilo
MORFINA
INDICACIONES
1. Dolor
2. Disnea
Reduce la precarga y la poscarga, y la congestin pulmonar
3. Tos
4. Diarrea
5. Anestesia
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LA MORFINA
SNC
Analgesia
Depresin respiratoria (ncleos bulboprotuberanciales): prdida de sensibilidad del centro
bulbar al CO2, pCO2, el pH arterial y la PO2 y se produce acidosis respiratoria.
Deprimen las neuronas del centro tusgeno del bulbo que desencadenan los movimientos
convulsivos de la tos.
Ojo: Miosis por estimulacin del ncleo de Eddinger-Westphal del n. oculomotor.
Emesis: Estmulo de la zona quimiorreceptora del rea postrema del bulbo raqudeo.
Acciones neuroendocrinas:
Inhibe la hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas (GnRH) y el factor liberador
de corticotropina (CRF): LH y FSH, PRL y GH (hormona de crecimiento)
Acciones convulsivantes: Dosis elevadas de morfina producen convulsiones por estmulo de
neuronas del hipocampo (al desinhibirse las neuronas inhibitorias por la libaracin de GABA
Hipertona y rigidez muscular: con dosis elevadas de fentanilo y derivados-
Euforia, refuerzo positivo, dependencia psicolgica y fsica.
Cardiovasc.
Bradicardia (origen vagal), vasodilatacin perifrica e hipotensin por liberacin de
histamina y por inhibicin de los reflejos barorreceptores (hipotensin ortosttica)
Gastroinst.
Accin espasmgena ( tono fibra lisa), accin inhibidora de la actividad neurgena
disminuyendo la motilidad gastrointestinal
secrecin de cido clorhdrico por secrecin de somatostina pancretica y la inhibicin
de la liberacin de la ACh
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LA MORFINA
Urinario
tono y amplitud de las contracciones en el reter
Tono del msculo detrusos (urgencia en la miccin)
tono esfnter vesical (retencin urinaria)
tero
Gestacin: relaja el cuello y reduce intensidad y frecuencia de las
contraccin (prolonga el parto)
Depresin respiratoria en el feto.
Piel
Vasodilatacin y enrojecimiento cutneo, con prurito y sudoracin por
liberacin de histamina
Sistema
inmune
Reduce la funcin fagocitarias de los macrfagos
Produccin de interfern
Depresin inmunitaria
Contraer enfermedades infecciosas que deprimen el sistema inmune.
Morfina
Codena (metil-
morfina)
Herona
Origen sinttico
Meperidina
(petidina)
Fentanilo
Difenoxilato
Grupo de la
metadona
Metadona
Dextropropoxifeno
Detromoramida
Grupo del Benzomorfano
Pentazocina
Fenazocina
Ciclazocina
Grupo de morfinano
Levorfanol
Levolorfano
Butorfanol
Otros opaceos
Meptazinol
Oxilorfano
Dezocina
Nalbufina
Etorfina
Folcodina
Buprenorfina
EQUIANALGESIA VA INTRAVENOSA
Antagonistas opiceos
Naloxona Naltrexona
Efectos inmediatos tras administracin
i.m., i.v. o s.c.
No puede administrarse va oral
Desaparece rpidamente del plasma
Atraviesa rpidamente la BHE
Reacciones adversas: S. de abstinencia
(Naloxona 1mg=25mg herona), nuseas y
vmitos.
Indicaciones: Depresin respiratoria
Posologa: 0,4-2 mg i.v. adultos y en nios
0,01mg/kg
Activo va oral
Semivida prolongada: 10-12hrs
Antagonista mas potente
Farmacocintica: Absorcin oral rpida y completa,
distribucin completa en el organismo. Unin a protenas
en 20%.
Excrecin: Rin en su mayora y heces.
Reacciones adversas: Abstinencia a opiceos, lesin
hepatocelular por aumento de transaminasas (3 y 20
veces mayor su valor normal), dificultad de conciliar el
sueo, ansiedad, espasmos musculares, dolores
articulares, nerviosismo, cefaleas, alteraciones
gastrointestinales, disminucin de la libido, congestin
nasal, y linfocitosis.
PATRONES DE
CONSUMO
Mdico
Experimental
Adiccin
INTOXICACIN
Somnolencia
Convulsiones
Depresin respiratoria
Sntomas respiratorio
Edema agudo de pulmn
Hipoxia por hipoventilacin
anafilctica
Reaccin anafilctica
Liberacin de histamina
Broncoconstriccin
Bradicardia
Traida: Coma, pupilas puntiformes
y respiracin deprimida.
Tratamiento
Soporte respiratorio
Soporte circulatorio
Administracin de vasopresores si hay
shock
Administracin de lquidos
Farmacolgico
Naloxona 0,4-0,7 mg IV lento
Nios: 0,01mg/kg
Flumacenil: 0,2 IV en 15 seg (BZD)
Alternativo:
Nalorfina 3-5 mg a intervalos cortos hasta
un total de 40 mg
Cuidado en intoxicaciones
mixtas(alcohol y barbitricos)
NALTREXONA
Naltrexona. Variables bsicas farmacocinticas
Biodisponibilidad (f) 5-10 % (1)
Tiempo mximo (Tmax) 1 hora
Volumen de distribucin (Vd) 15 l/kg
Aclaramiento (Cl) 486 ml/m/kg
Vida media de eliminacin (t1/2) 8 10 hora
Eliminacin urinaria (U) <10 %
Fijacin a protenas (F.P.) 20 %
TOLERANCIA, DEPENDENCIA FSICA Y
PSICOLGICA
Los opiceos producen un refuerzo positivo al activar vas
dopaminrgicas
Mesolmbicas
Mesocorticales (ATV) y NAc)
1. Mecanismos neuroqumicos
Sustratos neuroanatmicos
ATV: Ihniben las neuronas Gabarrgicas con el consiguiente aumento
de la liberacin de dopamina en el Nac y otras reas. Sera el origen
del refuerzo positivo y el sustrato neuronal de la dependencia
psicolgica.
Locus coeruleus y el sistema adrenrgico central: sustrato biolgico
comn para el sndrome de abstinencia
2. Mecanismo moleculares y celulares.
a. Adaptaciones celulares
Alteraciones receptoriales
Efecto inhibidor adenilato ciclasa (exposicin prolongada)
Desensibilizacin y desacoplamiento funcional
Aumento de protein kinasa A (PKA) fosforilacin del receptor opioide
Conductancia de K+
Alteraciones en las protenas G (acopladas a receptores opioides y el sistema
adelinato ciclasa/AMPc
La protena G (reguladores que unen Trifosfato de Guanosina GTP )
Tipos: Gs, Gi y Go
Reduccin de la inhibicin en la acumulacin de AMPc
TOLERANCIA, DEPENDENCIA FSICA Y
PSICOLGICA
MECANISMOS NEUROQUMICOS DE LA
DEPENDENCIA
El tratamiento crnico con opiceos
Aumento de los niveles de Gi y Go, de adenilato ciclasa,
de PKA y de diversas MARPPs (fosfoprotenas reguladas
por morfina y AMPc
Fosfoprotenas (tirosina hidroxilasa)
La alta regulacin del sistema AMPc (exp. Crnica)
Respuesta homeosttica a la inhibicin continuada
opioide de las clulas.
Excitabilidad en neuronas (LC) abstinencia
Otros moduladores intracelulares dependencia fsica
Analgesia por disminucin de la concentracin
intracelular de Ca2+
Bloqueo de la liberacin de neurotransmisores
Acciones celulares en administracin aguda (negro) y crnica (gris)
ALTERACIONES EN
LA EXPRESIN
GENTICA
Expresin de genes es regulada
Fosforilacin dependiente de
segundos mensajeros
Induccin de protenas
factores de transcripcin (FTs)
FTs se unen a secuencias
especficas de ADN
Aumentan/disminuyen la
transcripcin de dichos genes
CREB
Liberacin de neurotransmisores durante el sndrome de
abstinencia. NA: Noradrenalina; TH tirosina hidroxilasa
MANIFESTACIONES CLINICAS
Inicial
Intermedia Tarda
Puntuacin
a. 1 punto
b. 3 pintos
c. 5 puntos
d. 6 puntos
e. 1 punto por c/0,1C de
aumento
f. 1 punto
g. 1 punto por c/2 mmHg
de aumento de Tas
h. 1 punto por c/450 g de
prdida
TRATAMIENTO
ABSTINENCIA DEPENDENCIA
TRATAMIENTO DE LA ABSTINENCIA
Benzodiacepinas, neurolpticos y otros
BZD de accin prolongada (diacepam 40 -80mg en 3 4 tomas; clorazepato y clordiacepxido).
Flurazepam (hipntico, 30 60mg/da va oral)
Neurolpticos: Clotiapina (20 40 mg/da); Levopromacina (50 75mg) V.O.
Estimulantes adrenrgicos presinpticos
1. Clonidina y guanfacina disminuye la liberacin de noradrenalina en las estructuras relacionadas con
el LC
Ventajas: La dosificacin no depende del grado de adiccin, posee efectos sedantes analgsicos adicionales
Inconvenientes: Contraindicados en insuficiencia renal, hipotensin, arritmias cardiacas, antecedentes
depresivos graves, y antecedentes de patologa orgnica grave.
2. Clonidina: 10 17 g/kg/da dividido en 4 tomas de 7 a 10 das
Metadona:
1mg de metadona = 4 mg morfina (parenteral) = 2 mg herona = 20 mg meperidina
Grado I: Dosis inicial 10 15 mg
Grado II: Dosis inicial: 15 20mg
Grado III: Dosis inicial: 20 25mg
Grado IV: Dosis inicial: 25 45mg
TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA
a)Tratamiento sustitutivo con agonistas opiceos
Metadona
Levo-afla-acetilmetadol
b)Tratamientos con agonistas opiceos
Naltrexona
c)Tratamientos con agonistas parciales
Buprenorfina
Conversin herona/metadona
Herona Metodona
1/4g 30 50 mg
g 50 70 mg
g 70 90 mg
1 g 90 120 mg
Reduccin de dosis de metadona
> 120 mg Reducir 10 mg de cada vez
80 120 mg Reducir 5mg de cada vez
40 80 mg Reducir 3 mg de cada vez
20 40 mg Reducir 2 mg de cada vez
0 20 mg Reducir 1 mg de cada vez
Reduccin de MORFINA
1er esquema 1amp cada 6 hrs por 3 das
2do esquema 1 amp cada 8 hrs por da
3er esquema 1 amp cada 12 por 3 das
4to esquema amp cada 12 hrs por 3 das
COMPLICACIONES
Psiquitricas
Mdicas
COMPLICACIONES MDICAS
Bacteremias
Infecciones de
tejidos blandos
Infecciones
osteoarticulares
Infecciones
respiratorias
Endocarditis
C
o
m
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
Pulmonares
Granulomatosis
pulmonar vascular
Neurolgicas
Encefalopata
posanoxica
Oftalmopleja
internuclear
Convulsiones
Mielopatas
Mielitis transversa
Aguda
SNP
Plexopata,
polirradiculoneuropatas
C
o
m
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
Sistema motor
Sd. Msculo-
esqueltico articular
Rabdomilisis
Aguda localizada
Aguda
Generalizada
Nefrolgicas
Necrosis tubiular
Insuficiencia renal
Sndrome Nefrtico
Sistema inmune SIDA
C
o
m
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
Sistema digestivo
Estreimiento
leo paraltico
leo mecnico
obstructivo
Pancreatitis
Sistema endocrino
Bloqueo alfa-
adrenrgico
Trastornos de
ereccin, eyaculacin
retardada
Amenorrea
Gestacin
Abortos
Placenta previa
Prematuridad
COMPLICACIONES CLNICAS
Complicaciones infecciosas
1. Botulismo sobre heridas
2. Endocarditis (bacteriana, mictica.)
3. Hepatitis viral (VHB ms frecuente)
4. Meningitis
5. Osteomelitis
6. Septicemia
7. SIDA
8. Tuberculosis
Complicaciones pulmonares
1. Abscesos
2. Atelectasia
3. Edema pulmonar
4. Granulomatosis
5. Hipertensin pulmonar
6. Neumona
7. Neumotrax
Complicaciones de SN
1. Edema cerebral
2. Encefalopata postanxica
3. Leucoencefalopata
4. Mielitis transversa aguda
5. Polineuropata
6. Sndrome de Horner (inyecciones supravasculares)
COMPLICACIONES CLNICAS
Complicaciones musculoesquelticas
1. Espondilitis infeccionsa, cacroilitis
2. Miositis osificante
3. Osteomielitis lumbar
Complicaciones hematolgicas
1. Hipergammaglobulinemia
2. VDRL falsos positivos
3. Leucopenia
4. Trombocitopenia
Complicaciones dermatolgicas
1. Abscesos ulcerativos
2. Celulitis
3. Gangrena de la piel