Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012 morfina PIO ltex de cpsulas imaturas de Papaver somniferum Morfina Codeina Papaverina
Opiceos : analgsicos estruturalmente relacionados morfina Opiides: compostos sintticos, semi-sintticos, naturais ou endgenos que interagem com receptores opiides no SNC Kerly, 2010 Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Paracelso (1490-1541) ludano
preparado hidroalcolico de pio em p com propriedades analgsicas Friedrich Wilhelm Sertrner (1783-1841) 1803 isolamento da morfina: atividade analgsica alcalide cristalino, branco e amargo MORFEU deus grego dos sonhos 1833 qumicos da Macfarlane-Smith (Edimburgo-Esccia)
isolamento e purificao de morfina em escala comercial 1853 seringa hipodrmica
uso injetvel da morfina Kerly, 2010 1925 proposio da estrutura qumica da morfina Sir Robert Robinson (1886-1975) Universidade de Oxford Prmio Nobel em Qumica em 1947 investigao de produtos naturais de importncia biolgica, especialmente alcalides 1881 identificao de grupos funcionais da morfina 1952 sntese total da morfina morfina 1968 validao por cristalografia de raios-X da estrutura proposta por Robinson Kerly, 2010 1970s receptores na membrana das clulas nervosas que interagiam com opiides
morfina e derivados opiides sintticos no eram os ligantes naturais dos receptores 1975 isolamento de compostos endgenos com atividade opiide encefalinas kaphale da cabea Tyr Gly Gly Phe R Leu-encefalina Met-encefalina R = Kerly, 2010 Identificao de outros opiides endgenos -endorfina dinorfinas endomorfinas (tetrapeptdios) Met-encefalina Leu-encefalina -endorfina
Dinorfinas e -endorfina Analgesia Sedao Miose Diurese Disforia
Encefalinas e -endorfina Analgesia Estimulao imunolgica Depresso respiratria RECEPTORES OPIDES Kerly, 2010 poro tiramnica SEMELHANAS ESTRUTURAIS morfina meperidina metadona encefalinas Kerly, 2010 ESTRUTURA DA MORFINA OPIIDE EXGENO morfina 3D 1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A D B E C carter bsico morfina forma de T configurao absoluta 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) ismero natural ( ) ou levorrotatrio ismero (+ ) sinttico e sem atividade analgsica Kerly, 2010 2 + - ligao inica ligao H interaes de van der Waals e hidrofbicas RECEPTOR OPIIDE GRUPO PROTONVEL ANEL AROMTICO tringulo farmacofrico forma T GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAO DE HIDROGNIO Receptor hipottico e farmacforo ( )-morfina FARMACODINMICA morfina protonada (forma ionizada da base): interao com receptor FARMACOCINTICA ( )-morfina morfina neutra ou base livre (forma no-ionizada): Acesso ao SNC via BHE Base fraca Kerly, 2010 PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO A MORFINA DESENVOLVIMENTO DE ANLOGOS DE MORFINA O HO HO N CH 3 H H O HO C 2 H 5 O N CH 3 H H O H 3 CO HO N CH 3 H H O HO O N CH 3 H H O O O O N CH 3 H H O O morfina (ClogP 1,2) codena (ClogP 1,3)
diamorfina (herona) (ClogP 1,6)
6-etilmorfina 6-acetilmorfina R 7 8 diidromorfina reduo de insaturao ainda bioativo! * * em relao morfina 6 7 8 14 3 R = H oximorfona 2,5x morfina R = CH 3 oxicodona ~ morfina C 14-H por 14-OH atividade analgsica MUDANA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIO DE NOVO GRUPO EM C-14 SUBSTITUIO NO NITROGNIO
o tamanho do substituinte regula a potncia e atividade intrnseca frente ao receptor N-CH 3 propriedades agonistas troca por N-CH 2 CH=CH 2 antagonista em quase todos os tipos de receptores opiides ANTAGONISTA AGONISTA H limites na extenso/natureza da cadeia n-alqulica? 3 a 5 tomos de carbonos insaturao pequenos anis AGONISTAS X ANTAGONISTAS regio extra de interao?
regio extra de interao?
Haveria stios extras de ligao no receptor ? regio extra de interao?
regio extra de interao?
regio de interao dita antagonista interao forte equatorial regio de interao dita agonista interao fraca axial Interaes de N-alilmorfinas atividade mais voltada a antagonista AGONISTAS X ANTAGONISTAS regio de interao antagonista regio de interao agonista axial equatorial Interaes de N-feniletilmorfina com stio hipottico atividade mais voltada a agonista regio de interao antagonista interao forte equatorial axial regio de interao agonista impedimento estrico 14 -hidroxila N substituinte em posio equatorial Influncia do grupo 14-hidroxila ANTAGONISTA PURO! NALOXONA Morfinanos Resultantes da remoo do anel D da morfina N H HO CH 3 N H HO N H HO levorfanol 5x mais potente levalorfan antagonista 5x mais potente que nalorfina N-fenetilevorfanol 15x mais potente DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA O N CH 3 H HO HO A B C D E morfina DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Benzomorfanos (benzazocinas) Resultantes da remoo dos anis C e D da morfina H 3 C N HO CH 3 H 3 C N HO metazocina mesma potncia da morfina fenazocina 4x mais potente H CH 3 CH 3 H H 3 C N HO pentazocina CH 3 H O N CH 3 H HO HO A B C D E morfina DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA 4-Fenilpiperidinas Resultantes da remoo dos anis B, C e D da morfina N CH 3 meperidina O O N O O CH 3 = N N Ph O MeO S N N Ph O MeO N EtN N N N N Ph O MeO O O MeO O sufentanil alfenta remifentanil N fentanil N O a a nila a O N CH 3 H HO HO A B C D E morfina DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA Difenilpropilaminas Resultante da remoo dos anis B, C, D e E da morfina
Ph N(CH 3 ) 2 metadona O O = H CH 3 N(CH 3 ) 2 O Ph Ph CH 3 H O N CH 3 H HO HO A B C D E morfina levopropoxifeno