ANTICOLINESTERSICOS

Adilfa Garcia
FISIOLOGIA DA
TRANSMISSO
CAT
AcCoa
CoA
ACh
colina
Fisiologia da Transmisso Colinrgica
Sntese da Acetilcolina
ACh
exocitose
ACh
ACh
Transportador de colina
colina
T
e
c
i
d
o

p

s
-
s
i
n

p
t
i
c
o

Transportador
Acetilcolina
ACh
SINAPSE COLINRGICA - LIBERAO DA ACH
ACh
T
e
c
i
d
o

p

s
-
s
i
n

p
t
i
c
o

- - - - -
+ + + +
P A
+ + + +
- - - - -
despolarizao
Ca
2+

exocitose
ACh
ACh
Ca
2+

(+)
VOC
SINAPSE COLINRGICA - AES DA ACETILCOLINA
exocitose
ACh ACh
ACh
ACh
ACh
Colina
Rec. Musc.
Corao
TGI
Glnds
Colina
+
acetato
AChE!!!
Rec.
Nicot
Gnglios
JNM
DROGAS QUE INTERFEREM COM AES DA ACH
ACh
ACh ACh
ACh
Corao
TGI
Glnds
Gnglios
JNM
Anticolinestersicos
(-)
Colina
+
acetato
AChE
Agonistas (+)
Antag. (-)
Musc.
Agonistas (+)
Antag. (-)
Nicot
DROGAS QUE INTERFEREM COM AES DA ACH
ACh
ACh ACh
ACh
Corao
TGI
Glnds
Gnglios
JNM
Fisiostigmina
(-)
Colina
+
acetato
AChE
AGENTES COLINRGICOS DE AO
INDIRETA ANTICOLINESTERSICOS

(prolongam tanto as aes muscarnicas quanto
nicotnicas da acetilcoloina)
H
3
C
CH
3

CH
3

CH
3

N
O
O
C
ACETILCOLINA
Grupo amnio
quaternrio
Grupo ster
grupos substituintes

Hidrlise pela
colinesterase
Resumindo!!!


O centro ativo da aceticolinesterase possui duas reas que
interagem com a acetilcolina: o stio aninico e o stio estersico.

O stio aninico atrai o grupamento quaternrio na acetilcolina.

O stio estersico atrai o carbono da carbonila da acetilcolina .

A colina liberada e a acetilcolinesterase torna-se
temporariamente acetilada.

NOTA: O tempo de reativao da enzima extremamente curto,
cerca de 150 microssegundos!!!
A inibio da AChE retarda ou impede
a degradao da ACh liberada nas
sinapses, o que pode prolongar
acentuadamente a ativao de
receptores colinrgicos.
Classicamente os anticolinestersicos
so subdivididos segundo a
estabilidade do complexo
Enzima Farmaco em agentes
reversveis e irreversveis
A Acetilcolina pode ser inibida atravs de dois
mecanismos gerais:

No primeiro mecanismo os compostos de amnio
quaternrio de carga positiva ligam-se ao stio aninico
e impedem a ligao da acetilcolina. Constituindo uma
inibio competitiva simples.

No segundo mecanismo os agentes atuam como falsos
substratos para a colinesterase ou atacam
imediatamente o stio estersico; em ambos os casos,
modificam covalentemente o stio estersico e impedem
de forma no-competitiva qualquer atividade hidroltica
adicional.


ANTICOLINESTERSICOS
ANTICOLINESTERSICOS
Inibio Reversvel
AGENTES COLINRGICOS DE AO INDIRETA ou
ANTICOLINESTERSICOS
CLASSIFICAO:
Segundo a estabilidade do complexo enzima- frmaco:
REVERSVEIS
Grupo dos
Carbamatos:
Fisostigmina
(Antilirium),
Neostigmina
(prostigmine)
Piridostigmina
(mestinon)
Rivastigmina
(exelon)
Diversos:
Edrofnio
Tacrina
(tacrinal)
Donepezil
(eranz)

COMPOSTOS DE QUATERNRIO DE AMNIO:

O Edrofnio (Enlon, Tensilon) e o ambenmio (Mytelase) so
lcoois de amnio monoquaternrios e biquaternrios,
respectivamente.

Em virtude da carga positiva, so capazes de ligar-se ao stio
aninico , deslocando competitivamente a ACh do stio ativo, sem
qualquer modificao covalente do stio.

O edrofnio apresenta durao muito curta (5 a 10 minutos) e o
ambennio pode durar de 4 a 8 horas.

Apresentam atividade agonista nos receptores nicotnicos

CARBAMATOS:

Os agentes anticolinestersicos carbamatos so steres de cido
carbmico que so hidrolizados pela AChE de modo semelhante a
acetilcolina, todavia com formao de um intermedirio
carbamilado, em vez de acetilado. A enzima carbamilada
lentamente hidrolizada.

Inativao de 2 a 4 horas ( ao intermediria)

De modo geral, os carbamatos clinicamente teis contm um
grupamento amina terciria ou quaternria, que pode ligar-se de
modo no-covalente ao stio aninico da enzima.

So exemplos de carbamatos: neostimina (Prostigmin),
fisostigmina (Antilirium), piridostigmina (Mestinon) e rivastimina
(Exelon).



AGENTES COLINRGICOS DE AO INDIRETA
ou ANTICOLINESTERSICOS

CLASSIFICAO:
Segundo a estabilidade do complexo enzima- frmaco:
IRREVERSVEIS
Gases de nervos
(sarin, tabun e
soman)
Paration
Malation
Em 1988, o tabun e o sarin foram usados pelo Iraque contra curdos no
massacre de Kalabja, tambm denominado sexta-feira sangrenta. No
ano de 1994 um ataque terrorista de uma seita religiosa liberou sarin
na cidade de Matsumoto (Japo) matando 7 pessoas e ferindo cerca
de 200. Outro ataque com o gs sarin, do mesmo grupo, ao metr de
Tquio (1995) causou a morte de 12 indivduos e deixou mais de
5000 feridos.
Mecanismo de Hidrlise da ACh pela AChE
O
||
H
3
CCOCH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
COO
-

HO
N
N
COO
-

HO
N
N
COO
-

O
N
N
O
||
H
3
CCOCH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
O
||
CCH
3
HOCH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3

Acetato
+
Colina
Hidrolise
rpida
Stio
aninico
Stio
estersico
Transferncia do grupo acetil para
o -OH da serina
Mecanismo de Ao dos
Anticolinestersicos
COO
-

HO
N
N
COO
-

HO
N
N
COO
-

O
N
N
COO
-

O
N
N
COO
-

O
N
N
Enzima Ativa
N
+

O
O N
N
=O
Transferncia do Carbamil
para o OH da serina
Neostigmina
OPr
|
HO -P OPr


OPr
|
HO -P OPr


Organofosforados
Pralidoxina
Transferncia do Fosfato
Para a Pralidoxina
Carbamil-serina
Hidrlise lenta
Reativao da enzima
Pralidoxima

ORGANOFOSFORADOS:

Os anticolinestersicos irreversveis so constitudos
pelos derivados organofosforados, compostos altamente
txicos e inicialmente empregados como pesticidas
agrcolas e posteriormente como arma qumica durante a
segunda guerra mundial (soman, sarin e tabun).


A hidrlise dos organofosforados pela colinesterase
resulta na fosforilao do stio estersico da enzima. A
dissociao do grupo fosforil, que tem por efeito
regenerar a enzima ativa, muito lenta, podendo chegar
a centenas de horas (Ao longa)



RGOS PROPRIEDADE
FARMACOLGICAS
INDICAO
OLHOS Miose Glaucoma
TGI Aumento do tnus e do peristalismo.
Aumento das secrees
Atonia do TGI
TGU Contrao dos msculos.
Ex: esfincter
Atonia vesical
JNM Aumento da Ach na fenda; prolonga a
durao do potencial de placa motora
Miastenia grave

Reverso do BNM
Glndulas
Secretrias
Aumento da secreo salivar,
lacrimal, sudorpara, gstrica,
brnquica
SCV Altas doses: bradicardia e hipotenso

SNC

Excitao
O que so Organofosforados?

So substncias qumicas que contm carbono e fsforo, sendo
geralmente obtidas atravs do uso de sais orgnicos proveniente do
acido fosfrico.
uma classe de inseticidas amplamente utilizado na agropecuria,
ocasionando intoxicaes acidentais nos seres vivos.
Os inseticidas organofosforados so absorvidos pelo organismo
dos seres vivo atravs de todas as vias possveis, incluindo a via
drmica, o trato gastrointestinal, a via respiratria e as membranas
mucosas.
A seguir uma representao da frmula de um
Organofosforado:
INTOXICAO POR ORGANOFOSFORADOS

Um jovem agricultor de 23 anos de idade foi atendido na
emergncia de um hospital e apresentava os seguintes sintomas
clnicos: cefalia frontal, ardncia nos olhos e rigidez de trax. Aps
relatar que durante o perodo da manh daquele dia esteve
dispersando inseticida na lavoura o mdico suspeitou de intoxicao
por organofosforados, j que os sintomas clnicos eram tpicos. O
paciente foi tratado com sulfato de atropina, sendo observada a
recuperao do mesmo.

Questes Bioqumicas

1- Como os organofosforados desencadeiam a intoxicao?
2- Por que a atropina indicada nesse caso?
FARMACOCINTICA

ORGANOFOSFORADOS:

- Agentes altamente lipossolveis (exceto ecotiofato);

- Facilmente absorvidos pela pele, pulmes e TGI;

- Metabolizao por hidrolases (plasma, rins, fgado e
pulmes);

- Eliminao renal filtrao glomerular e secreo
tubular.

TOXICOLOGIA

Via Drmica ou pulmonar ocupacional

Via Oral no ocupacional

Sintomas: broncoconstrio, acmulo de secreo brnquica,
paralisia dos msculos respiratrios (Potencializao da aes
colinrgicas)

Morte por insuficincia respiratria

Neurotoxicicidade (tardiamente) desmielinizao e
degenerao axnica
TRATAMENTO DE INTOXICAO
Remoo de roupas contaminadas
Lavagem gstrica
Respirao assistida
Atropina: 2- 4 mg EV ou IM a cada 30min
Pralidoxima 1-2g EV em infuso lenta (30min)
Pralidoxima no penetra no SNC (no reativa as
colinesterases centrais)
Envelhecimento Enzimtico

MIASTENIA GRAVE
Sintomas:
fraqueza na musculatura dos
olhos (ptosis) e diplopia.
Fraqueza muscular
generalizada
USO CLNICO NA MIASTENIA GRAVE
Diagnstico: injeo intravenosa de cloreto de
edrofnio (aumento da fora muscular dentro
de poucos minutos)

Terapia: Piridostigmina e neostigmina

Rapidez na ao: Piridostigmina - Neostigmina
- Ambennio


Doena de Alzheimer
Os inibidores das colinesterases (I-ChE) so as principais drogas hoje licenciadas
para o tratamento especfico da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto dficit
colinrgico que ocorre na doena, e visa o aumento da disponibilidade sinptica de
acetilcolina.
DOENA DE ALZHEIMER
Tacrina, donezepil, rivastigmina e
galantamina (atravessam a barreira
hematoenceflica inibiao da AChE no SNC);

Melhora discreta, mas significativa da funo
cognitiva.

O uso da tacrina est associado ao elevado risco de
hepatotoxicidade, observada em 30% a 50% dos casos. A
necessidade de monitorizao da funo heptica, ao lado de uma
maior dificuldade posolgica (quatro tomadas dirias), fizeram
com que a tacrina casse em desuso.

ATONIA DA MUSCULATURA LISA
leo adinmico

Atonia da bexiga

Neostigmina (scut e intram)

GLAUCOMA
Demecrio, ecotiofato e fisostigmina;


Substitudos por agentes menos txicos
(pilocarpina);


USOS TERAPUTICOS:
- TRATAMENTO DO LEO PARALTICO E DA ATONIA DA
BEXIGA (neostigmina)
- TRATAMENTO DO GLAUCOMA (Fisostigmina)
- TRATAMENTO DA MIASTENIA GRAVIS
- (diagnstico edrofnio,
- tratamento piridostigmina e neostigmina)
- TRATAMENTO DA INTOXICAO POR AGENTES
ANTICOLINRGICOS (carbamatos)
- TRATAMENTO SINTOMTICO DA DOENA DE ALZHEIMER
(Tacrina, donepezil e rivastigmina)
EFEITOS COLATERAIS (HIPERATIVAO
COLINRGICA PERIFRICA):


(1) efeitos adversos gastrintestinais: nuseas, vmitos, diarria,
dor abdominal, aumento da secreo cida;

(1) cardiovasculares: oscilao da presso arterial, sncope,
arritmia, bradicardia;

(1) outros sintomas como tonturas, cefalia, agitao, insnia,
cimbras, sudorese, aumento da secreo brnquica.
Bloqueadores Neuromusculares
Adilfa Garcia
Fibra colinrgica
transportador
de colina
JUNO NEUROMUSCULAR
Drogas bloqueadoras
neuromusculares
Agentes bloqueadores no-despolarizantes
(a maioria): atuam em bloquear os receptores da
acetilcolina

Agentes bloqueadores despolarizantes
So agonistas nos receptores da acetilcolina
Receptor Nicotnico
CONTRAO
BNM: histrico
ndios bacia amaznica: veneno extremidade das flechas

paralisia e morte da caa.

1850: Claude Bernard mostrou efeito perifrico (entre
juno nervosa e muscular).

1906: Langley sugere interao com substncia
receptiva na placa motora

BNM: histrico
1935: elucidada estrutura da d-tuboc (bambs)

1942: Griffth e Jonhson, d-tubocurarina e uso clnico em
anestesiologia para relaxamento muscular durante
cirurgia
TUBOCURARINA
Antagonista competitivo da acetilcolina
RELAXAMENTO
BNM: mecanismo de ao
AGENTES NO DESPOLARIZANTES
antagonistas nos receptores nicotnicos
da placa terminal, ligando-se a uma ou
ambas unidades do receptor
bloqueio do canal:
canal aberto
canal fechado
Bloqueadores competitivos (no despolarizantes)

compostos aminoesterides compostos benzilisoquinolinas
pancurnio (Pancuron) atracrio (Tracrium)
vecurnio doxacrio
pipecurnio mivacrio
rocurnio (Esmeron) cisatracrio
galamina (Flaxedil)


BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Bloqueadores Despolarizantes
RELAXAMENTO
DESSENSIBILIZAO
BNM:MECANISMO DE AO
AGENTES DESPOLARIZANTES
- ligam-se ao receptor nicotnico e atuam como um agonista,
despolarizando-o:
- Agem de maneira a produzir efeitos semelhantes a um excesso
de acetilcolina!!!

BLOQUEIO DE FASE I
abertura do receptor
despolarizao placa terminal
propagao e despolarizao membrana adjacente
contrao muscular generalizada e desorganizada
BNM: MECANISMO DE AO
- BLOQUEIO DE FASE II
exposio continuada ao BNM
repolarizao da membrana
bloqueio canal
dessensibilizao do Receptor
BNM NO DESPOLARIZANTES: UTILIZAO
CLNICA
Cirurgias
relaxamento muscular durante cirurgia

Laringoscopias e broncoscopia

Manobras ortopdicas de demora

Controlar os espasmos musculares na tetania.

No produzem anestesia e nem analgesia!!!!

Succinilcolina

Esta droga hidrolisada pela colinesterase plasmtica, mas no pela
acetilcolinesterase;

Sofre rpida decomposio pelas colinesterases plasmticas no
sendo detectada em testes toxicolgicos.

No consegue ultrapassar a barreira hematoenceflica ou a placenta
e no libera histamina.

As caractersticas especiais da succinilcolina so seu rpido incio de
ao e sua curta durao de ao (5-10 minutos).

Suas duas utilizaes principais so: intubao endotraqueal,
estabilizao de fraturas e preveno de leso durante a terapia
eletroconvulsiva.
No produz anestesia e nem analgesia!!!!


BNM: INTERAES MEDICAMENTOSAS
inibidores da colinesterase
reverso dos efeitos dos BNM no despolarizantes
prolongamento dos efeitos dos despolarizantes

anestsicos gerais (isoflurano, enflurano, halotano e NO)
Potencializao a ao dos bloqueadores no
despolarizantes

antibiticos aminoglicosdios, polimixinas e macroldios
- Potencializao da ao bloqueadores no despolarizant.

D-tubocurarina: broncoespasmo e hipoteno por liberao
de histamina dos mastcitos.


BNM: EFEITOS INDESEJVEIS
DESPOLARIZANTES
Fasciculao muscular (mioglobinria e dor muscular ps-
operatria)

Aumento presso intra-ocular

Liberao K
+
(arritmias)
Queimados e traumatismos de grandes massas

Paralisia prolongada
- antichE (organofosforados)
Hipertermia maligna (congnita rara)
espasmo muscular e aumento sbito da temperatura
corporal.
BNM: efeitos indesejveis competitivos
(no-despolarizantes)

d-tubocurarina
bloqueio ganglionar (taquicardia)
liberao histamina
hipotenso
broncoconstrio
Galamina
- bloqueio muscarnico (taquicardia, hipertenso)
pancurnio
- Taquicardia