Eredita: la somiglianza della prole con i genitori Variabilit: la differenza tra i genitori e i figli Genoma: insieme di molecole di DNA unico per ogni specie Cromosomi: elementi del genoma, ciascuno costituito da ununica lunga molecola di DNA continua Geni: regione funzionale del genoma e unita` funzionale dellereditarieta` Genetica classica: Genetica molecolare: Genetica delle popolazioni: Studia le modalita` della trasmissione dei geni da una generazione allaltra Si occupa della struttura e della funzione dei geni Studia il comportamento dei geni nelle popolazioni Principali suddivisioni della Genetica Nel 1865 Gregorio Mendel segna con il suo lavoro linizio della Genetica Moderna I caratteri ereditari sono trasmessi come unita` (geni) che vengono distribuiti singolarmente a ogni generazione. Mendel formulo` le prime due leggi della genetica, che diedero origine alla genetica classica o formale: 1. LEGGE DELLA SEGREGAZIONE 2. LEGGE DELLASSORTIMENTO INDIPENDENTE LEGGE DELLA SEGREGAZIONE Caratteri (alleli) dominanti: appaiono nella generazione F1 Caratteri (alleli) recessivi: appaiono nella generazione F2 I due membri di una coppia di alleli segregano luno dallaltro durante la formazione dei gameti, in modo che meta di questi porti un membro della coppia e laltra meta` porti laltro LEGGE DELLASSORTIMENTO INDIPENDENTE Quando si formano i gameti, gli alleli di un gene si separano indipendentemente dagli alleli di un altro gene Eccezione: il linkage 100% P F1 9 3 3 1 F2 RR yy x rr YY R y r Y Rr Yy m f R Y R y r y r Y R Y R y r y r Y RR YY RR Yy RR Yy Rr Yy Rr YY RR yy Rr Yy Rr Yy Rr YY Rr yy Rr Yy rr yy Rr Yy Rr Yy rr Yy rr YY SECONDA LEGGE DI MENDEL ANALISI DEGLI ALBERI GENEALOGICI A- A- A- Aa AA Aa AA Aa A- A- A- A- Aa A- A- aa A- aa A- Fenotipo recessivo Aa aa aa aa aa Aa aa Aa Aa aa aa aa aa Aa aa Aa aa aa aa A- aa A- Fenotipo dominante Estensioni dellanalisi mendeliana Dominanza incompleta Codominanza Allelia multipla Pleiotropismo Interferenza genica Epistasi Linkage
Il fenotipo delleterozigote e` intermedio tra quello dei due omozigoti CODOMINANZA Gli eterozigoti esprimono contemporaneamente entrambi i fenotipi degli omozigoti ALLELI MULTIPLI Ogni organismo diploide puo` avere soltanto due alleli per ogni gene, ma in una popolazione di organismi possono essere presenti piu` di due alleli. In altre parole un gene pu esistere in varie forme o alleli. Linsieme di alleli viene detto serie allelica. Allinterno della serie ogni allele pu assumere una qualsiasi relazione di dominanza con un altro allele Gruppo sanguigno (fenotipo) Genotipo 0 ii A I A I A o I A i B I B I B o I B i AB I A I B
PLEIOTROPISMO Uno stesso gene pu avere pi di un effetto fenotipico Esempio: gene dellemoglobina umana e anemia falciforme Hb A Hb A : normale, i globuli rossi non falcizzano mai Hb S Hb S : grave, e spesso letale, forma di anemia, globuli rossi a forma di falce Hb A Hb S : assenza di anemia, i globuli rossi falcizzano solo in basse tensioni di ossigeno FENOTIPI: 1. Anemia 2. Falcizzazione dei globuli rossi EREDITA POLIGENICA Risultato complessivo degli effetti combinati di molti geni Cose` la Genetica? Lo studio delleredita` attraverso la variabilita` LORIGINE DELLA VARIABILITA RICOMBINAZIONE MUTAZIONE MEIOSI Crossing-over: evento esatto di rottura e risaldatura che avviene tra due cromatidi non fratelli Quando due coppie di geni sono localizzate vicine sullo stesso paio di cromosomi tendono a non assortire indipendentemente Si parla di associazione o linkage quando coppie di geni risiedono sulla medesima coppia di cromosomi Coppie di geni che siano molto distanziate sulla medesima coppia di cromosomi possono in pratica comportarsi indipendentemente come se seguissero la seconda legge di Mendel Ricombinazione meiotica: processo meiotico che genera un prodotto aploide il cui genotipo e` diverso dai due genotipi aploidi che costituivano il diploide meiotico RICOMBINAZIONE LE MUTAZIONI GENICHE:
CROMOSOMICHE: Un gene pu mutare da una forma allelica ad unaltra. Questi cambiamenti avvengono allinterno del singolo gene (mutazioni puntiformi) I cambiamenti genetici possono interessare tratti di cromosomi, cromosomi interi e interi assetti cromosomici TIPI DI MUTAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI: NUMERICHE: DELEZIONI INVERSIONI TRASLOCAZIONI Riarrangiamenti cromosomici ANEUPLOIDIE MUTAZIONE SOMATICA: Si verifica nelle cellule somatiche MUTAZIONE GERMINALE: Si verifica nelle cellule germinali. Se queste cellule entrano nel processo di fecondazione, la mutazione sar trasmessa alla generazione successiva Le mutazioni genomiche consistono in alterazioni del corredo cromosomico (es. le trisomie) Errori di segregazione cromosomica + Le cellule tumorali presentano alterazioni cromosomiche Uomo sano Uomo affetto da leucemia Le mutazioni cromosomiche strutturali derivano da:
meccanismi naturali di riorganizzazione del genoma
rotture (spontanee o indotte da agenti chimico fisici) che la cellula tenta di riparare ricombinando le estremit in modo errato. La mutazione puntiforme Wild type Mutazione missense Mutazione non sense (si crea un codone di stop) Inserzione (si crea uno scivolamento della lettura) Delezione (si crea uno scivolamento della lettura) Scivolamento temporaneo (Inserzione + delezione) HAI TRE API PER TRE ZIE PIE 1-HAI TRE PIP ERT REZ IEP IE 2-HAI TRE IPE RTR EZI EPI E 3-HAI TRE PER TRE ZIE PIE
le mutazioni geniche, o puntiformi, derivano da:
Eventi spontanei agenti chimico-fisici.
vengono riconosciute e riparate da sofisticati meccanismi cellulari.
Quelle che sfuggono sono alla base delle malattie genetiche, ma sono anche il materiale grezzo su cui selezione ed evoluzione hanno lavorato per milioni di anni. Incidenza relativa delle malattie umane dovute a mutazioni geniche e cromosomiche Tipo di mutazione Percentuale dei nati vivi Mutazioni geniche: Autosomiche dominanti Autosomiche recessive Associate allX 0.90 0.25 0.05 1.20 Mutazioni cromosomiche: Trisomie autosomiche (principalmente sindrome di Down) Altre aberrazioni cromosomiche sbilanciate Aberrazioni autosomiche bilanciate Cromosomi sessuali XYY, XXY, ed altri XO, XXX, ed altre 0.14 0.06 0.19 0.17 0.05 0.61 Mutazioni genetiche spontanee
Depurinazione
Si verifica per azione di alte temperature ed acidi forti. Raramente si presenta anche spontaneamente. Le endonucleasi riconoscono direttamente il DNA depurinato ed il meccanismo di riparazione procede con la rimozione e la sostituzione.
Deaminazione
La deaminazione spontanea pu verificarsi a carico di citosina, adenina e guanina. Dalla citosina si forma uracile (da CG a UA), dalla adenina si forma ipoxantina (da AT a IC) e dalla guanina si forma xantina (da GC a XC). Interviene l'enzima uracile DNA glicosilasi che procede alla rimozione della pirimidina mutata, quindi le endonucleasi e la polimerasi completano il processo. Danni ossidativi (da radicali liberi)
I radicali liberi si formano spontaneamente a partire dal H 2 0 2 che si genera nel catabolismo degli acidi grassi, ed anche per l'azione di radiazioni ionizzanti.
La modificazione pi frequente la formazione di 8-oxo-guanina (8oxoG).
Durante la replicazione la 8oxoG si pu appaiare indifferentemente ad una C o ad una A, causando in questo caso una trasversione (CG --> AT).
Il danno pu venire riparato sia prima della replicazione, mediante intervento della 8-oxoG glicosilasi, che a replicazione avvenuta quando si forma la coppia 8oxoGA, mediante una adenina DNA glicosilasi.
Anche in questi casi segue la rimozione dello scheletro di desossiriboso-fosfato e la sintesi di un nuovo tratto di DNA. Mutazioni indotte da agenti chimico-fisici
Danni da agenti alchilanti
Le modificazioni pi frequenti sono la metilazione di guanina a 7-metil-guanina e di adenina a 3-metil-adenina.
Gli agenti pi comuni sono dimetilsolfato, metilnitrosourea e metilnitrosoguanidina (presenti nei fertilizzanti).
Anche la S-adenosilcisteina un agente alchilante normalmente presente nelle nostre cellule e componente essenziale di alcune reazioni enzimatiche.
Danni da idrocarburi policiclici
Formazione di addotti molecolari.
I composti pi frequentemente responsabili sono prodotti soprattutto per combustione di materie plastiche a temperatura inadatta (es. a-benzopirene e diossina).
Danni da agenti intercalanti
Sostanze che si intercalano alle coppie di basi nel DNA e ne alterano la struttura tridimensionale. L'affinit per il DNA a volte assai forte (es. coloranti degli acidi nucleici come bromuro di etidio o arancio di acridina).
Possono portare a disaccoppiamenti ed anche a delezioni od inserzioni di singoli nucleotidi.
Azione delle radiazioni UV
Il danno principale la formazione dei dimeri di timina.
In questo caso il danno il blocco locale della replicazione, che salta il tratto danneggiato e procede oltre.
La parte di DNA a singolo filamento che residua viene riparata per escissione e sostituzione, con un processo che di per se incline alla generazione di mutazioni per copiatura inaccurata. Danni da radiazioni ionizzanti
Possono essere indiretti (formazione di radicali liberi) oppure diretti.
In tal caso si possono avere:
formazione di legami covalenti fra nucleotidi complementari,