TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA E DEPAKOTE

Dr Rafael Higashi
Mdico neurologista
www.estimulacaoneurologica.com.br
um monossacardeo substitudo de
sulfamato
Originalmente para uso antidiabtico
Estrutura semelhante com drogas
anticonvulsivantes

Profilaxia da enxaqueca
Crises parciais ( com ou sem crises TCG )
Crises parciais simples
Crises parciais complexas
Crises tnico clonicas generalizadas
Epilepsia Mioclnica Juvenil
Sndrome de Lennox-Gastaut

Inibio da neurotransmisso mediada por
um subtipo de receptor de Glutamato, o cido
X-amino-3hidrxi-5metilisoxazole-4-
propinico AMPA/Kainato
Aumento de fluxo de Cloro mediado pelos
receptores de GABA
Inibio dos canais de clcio voltagem
dependente
Inibio dos canais de Na voltagem
dependente
Inibio dos subtipos especficos da anidrase
carbnica
Absoro: Conc. Mx aps 2 h na dose de 400 mg ( T
max: 1- 4 h)
Biodisponibilidade : > 80% , no afetada pela
ingesto concomitante de alimentos
Concentrao plasmtica linear: alteraes
sangneas previsveis
Ligao protica : 13%-17%. Sem interao com
protenas
Metabolismo heptico : no significativo
Meia vida : 21 h
Eliminao : 80% eliminada de forma inalterada na
urina

COM 100 MG / DIA DE TOPIRAMATO (n = 386 )
COMUNS : parestesias ( 51%), fadiga (15%),
anorexia (15%), infeco no trato respiratrio
superior (14%), nusea (13%) e diarria (11%)

Outras : Perda de peso (9%), tontura (9%),
alterao do paladar ( 8%), hipoestesia(7%),
insnia ( 7%), sonolncia (7%), dificuldade da
memria (7%) e problemas com linguagem(6%)


Miopia aguda
( mas comum no primeiro ms)
Glaucoma de ngulo fechado
Hipersensibilidade
gravidez
Diabetes
Descontinuao lenta ( pode aumentar as crises )
Insuficincia renal e heptica ( necessita de doses
menores)
Hidratao adequada para aqueles com histria
de nefrolitase
Acidose metablica
Prejuzo na atividade de dirigir e usar mquinas
OBESIDADE :
OBESIDADE PODE MATAR !
NEUROTRANSMISSORES E REGULAO DO
APETITE NO SNC
Serotonina : receptores 5HT (5HT2c e 5HT1b)
suprimem ingesto de alimentos
Noradrenalina : receptores 1 e beta 2
suprimem o apetite
Dopamina : receptores D1/D5 e D2/D3/D4
aumenta gasto energtico e diminui apetite
Aminocidos : Glutamato e GABA estimulam a
ingesto alimentar
Anidrase Carbnica : efeito anorexgeno
TOPIRAMATO E PERDA DE PESO
MECANISMO DE AO :
Reduz a deposio de gordura reduzindo a
ingesto de alimentos ou estimulando o gasto
energtico
A ao antagonista do receptor AMPA/Kainato
de glutamato diminuindo o estmulo do apetite
no hipotlamo lateral
Neuropeptdeo Y
TOPIRAMATO E PERDA DE PESO
Pacientes normais
50 mg / dia = -1,8 Kg / 6 meses
100 mg / dia = - 2,5 kg / 6 meses
200 mg / dia = - 2,8 Kg / 6 meses
Pacientes obesos
Mdia de perda de peso de 8,9 Kg na 24
a
semana o que corresponde a 8,5% do
peso corpreo

Droga
antiepileptica
Alterao de
peso em mdia
Frequncia de
alterao de
peso
Valproato Ganho de 13 Kg 50%
Gabapentina Ganho de 7 Kg 15 %
Lamotrigina Peso inalterado Peso inalterado
Topiramato Perda de 1,5 a
5,5 Kg
45 a 85 %
ANTICONVULSIVANTES USADOS NA PROFILAXIA DE
MIGRNEA E RELAO COM A PERDA DE PESO
No houve alteraes clinicamente
significativas nos valores para testes de
funcionamento heptico, renal e hematolgico
Houve alterao modesta quanto aos nveis de
bicarbonato ( diminuio ) e cloro (aumento)
devido atividade inibitria da anidrose
carbnica
Fenitona e carbamazepina podem afetar o
perfil farmacocintico do Topiramato
No interfere com os anticonceptivos nas
doses at 200 mg/dia
No tm interao clnica com propranolol (at
160mg/dia), sumatriptano ou
dihidroergotamina
DROGAS ANTIEPILPTICAS E AO NO CITOCROMO P450
DROGAS INDUTORAS AUMENTAM O CLEARENCE DO TOPIRAMATO
CONSEQNTEMENTE DIMINUEM SUA CONCENTRAO PLASMTICA
Ao no CYP450 Droga antiepilptica
Indutores Fenobarbital ,
fenitona e
carbamazepina,
Inibidores Valproato
Ausncia de ao Lamotrigina ,
gabapentina e
vigabatrina
Descrio
um antiepiltico da classe das
feniltriazinas
Quimicamente no relacionado a
outra droga antiepilptica
Pouco solvel em gua
INDICAO :
Crises tnico-clnicas generalizadas ,
ausncia, mioclonia , crises parciais
Na profilaxia da migrnea resultados
inconclusivos
Tm sido avaliado no tratamento do
transtorno bipolar , abuso de cocana ,
neuralgia do trigmio , SUNCT e
analgesia ps operatria .
Mecanismo de ao
Mecanismo preciso ainda no
conhecido totalmente
Inibe os canais de sdio
Modula a transmisso pr-sinptica
Diminui a liberao do glutamato
Farmacocintica :
Absoro : mecanismo de primeira
passagem negligncivel ,
biodisponibilidade no alterado com o
alimento , pico de concentrao aps
2,5 horas
Liga-se aproximadamente 55%
protenas plasmticas.
Metabolizado por conjucao heptica.

Eliminao :
Em adultos saudveis de 29 horas
Perfil farmacocintico linear
A meia vida afetada pela
administrao de medicao
concomitante.
Indutores enzimticos(CBZ e FNT)
diminuem para 14 horas a meia vida da
LMT.
Medicamentos que afetam a
concentrao srica da DAE
Aumentam : Valproato , sertralina
Diminuem : CBZ , OCBZ, PB ,PHT,
PRM , rifampicina , paracetamol
Dose total diria :
Mg/dia Sem
valproato
Com
valproato
1
o
e 2
o

semana
50 mg 1 x
ao dia
25 mg em
dias
alternados
3
o
e 4
o

semana
50 mg de
12 /12 h
25 mg de
12/12h
Dose de
manuteno
100 a 200
mg de
12/12h
100 a 200
mg 1 a 2 x
dia
Efeitos colaterais mais comuns :
Efeitos neurocognitivos
Cefalia
Alteraes do humor
Nuseas e vmitos
Efeitos idiossincrsicos
rash cutneo , necrlise
epidrmica txica , sndrome de
Stevens-Johnson, hepatoxicidade

Eritema exsudativo multiforme
Eritema exsudativo multiforme
Anomalias fetais
Populao geral de 2 a 3%
Nas usurias de DAE de at 11,5%
Na lamotrigina a incidncia de 2,8%
Fenobarbital de 6,5%
Valproato de 8,8%
Carbamazepina de 6,7%
Droga
antiepileptica
Alterao de
peso em mdia
Frequncia de
alterao de
peso
Valproato Ganho de 13 Kg 50%
Carbamazepina Ganho de 7 Kg 15 a 25%
Gabapentina Ganho de 7 Kg 15 %
Fenitona Peso inalterado Peso inalterado
Lamotrigina Peso inalterado Peso inalterado
Topiramato Perda de 1,5 a
5,5 Kg
45 a 85 %
Drogas antiepilpticas e ao no
citocromo P450
Ao no CYP450 Droga antiepilptica
Indutores Fenobarbital ,
fenitona e
carbamazepina
Inibidores Valproato
Ausncia de ao Lamotrigina ,
gabapentina e
vigabatrina
Sndrome dos ovrios policsticos e
sndrome dismetablica na mulher
com epilepsia
20 a 40 % das mulheres com epilepsia
apresentam ovrios policsticos e
nveis elevados de andrognio
DAE que inibem as enzimas do
sistema citocromo CYP450 pode
cursar com hiperandrogenismo,
ovrios policsticos e oligo/amenorria
Sinais de alerta de que a sndrome metablica e a
sndrome dos ovrios policsticos esto em
desenvolvimento :
Aumento de peso>20% ou no IMC
ndice circunferncia cintura / quadril
>0,85 cm
Ciclo menstruais > 35 ou< 23 dias
Sangramento no meio dos ciclos
Dificuldade para engravidar ou abortos
precoces
Hipertricose ou sinais de virilizao
Conseqncias sistmicas do
hiperandrogenismo e hiperinsulinemia
Diabetes tipo 2
Dislipidemia com diminuio do HDL e
aumento dos triglicrides
Obesidade
Esteatose heptica
Aumento de incidncia de hipertenso
Aumento de riscos de DCV

Bipolaridade
Afeta 3,7% a 8,3% da populao, sendo 1a
2% do tipo I e 3 a 5% do tipo II.
Metade das pessoas com diagnstico inicial
de depresso maior unipolar apresentar
sintomas de mania ou hipomania durante a
vida , mudando o diagnstico para
bipolaridade.
Antidepressivos e psicoestimulantes agravam
o quadro.
Caractersticas do
Transtorno Bipolar
Depresso com caractersticas
atpicas :
Reatividade do humor ( melhora brusca e
transitria em resposta a eventos positivos)
Aumento de peso ou de apetite
Aumento do sono
Sensao de estar pesado ou ser carregado
Padro de hipersensibilidade pessoal
rejeio ( no s durante o quadro
depressivo)
Dr Olavo de Campos Pinto Jr e Diogo Lara
Tcnica e arte no diagnstico e no tratamento 2005
Teste para identificao de depresso bipolar
Durante a fase depressiva , voc tinha ou tem
( responda sim ou no) :
1. Excesso de sono e /ou apetite ?
2. Mais apatia do que tristeza ?
3. Irritabilidade e / ou desconfiana excessivas ?
4. Humor oscilante ( com altos e baixos)?
5. Melhoras breves quando algo bom acontece ?
6. Menos de 25 anos de idade no primeiro
episdio depressivo ?
7. Parente de primeiro grau com bipolaridade ou
abuso de substncias ?
Dr Olavo de Campos Pinto Jr e Diogo Lara
Tcnica e arte no diagnstico e no tratamento 2005
8. O antidepressivo causou piora nos
primeiros dias ou no teve efeito benfico ?
9. Notou melhora acentuada com
antidepressivo em menos de 10 dias ?
10. Durante o uso de antidepressivo, sentiu-se
bem demais ou gastou demais ?
11. O efeito do antidepressivo passou em
poucas semanas ou alguns meses ?

Teste para identificao de depresso bipolar
caso tenha feito uso de antidepressivos ?
Dr Olavo de Campos Pinto Jr e Diogo Lara
Tcnica e arte no diagnstico e no tratamento 2005
Respostas positivas para trs
destas caractersticas sugerem
que a depresso seja bipolar
Tratamento :
Comparao da eficcia dos estabilizadores de humor em
transtorno bipolar
Mania
aguda
Depresso
aguda
Profilaxia
Ltio +++ ++?+++ +++
Valproato +++ +- ++
CBZ +++ + ++
OXCBZ ++? ? ?
Gabapentina - - -
Lamotrigina + +++ +++
Topiramato +? +? +?
Tratamento gerais para estabilizao
do humor ?
Sono de 7 a 9 horas por dia
Exerccio fsico regular, principalmente
aerbio
Promover suporte social
Evitar drogas no geral principalmente
os psicoestimulantes
Esquema posolgico com a
Lamotrigina
25 mg por dia durante duas semanas
50 mg por dia durante duas semanas
100 mg (avaliar resposta). Esperar
duas semanas para aumentar a dose
at 200 mg ou , mais tarde, 300 mg
por dia
Evoluo teraputica com valproato
O cido valproico foi sintetizado em 1882 por Burton
sendo utilizado como solvente at 1960
Meunier em 1963 observou que todas as
substncias dissolvidas em um uma soluo e cido
valprico tinham atividade anticonvulsivante
Aps ensaios clnicos foi utilizado inicialmente na
Frana em 1967 e aprovado nos EUA 1978



Uma das grandes limitaes de sua forma cida a irritao
da mucosa digestiva disponibilizando-se a sua apresentao
em forma de sal, de sdio, de magnsio ou de amido
No Brasil foi comercializado sob a forma de sal sdico desde
setembro de 1979 (Depakene - Valproato de sdio)
Em 2000 disponibilizada-se no Brasil o desenvolvimeto da
molcula do divalproato de sdio e sua formulao de
liberao lenta (Depakote) pela sua caracterstica no
higroscpica
Em 2001 disponibilizada a forma do divalproato na forma de
sprinkle(Depakote/sprinkle) sob forma de partculas com
envoltrios de espessuras variveis contidas em cpsulas
gelatinosas, desenvolvido para uso em situaes de
impossibilidade de ingesto de comprimidos (populao
peditrica)



Evoluo teraputica com divalproato
de sdio
Evoluo teraputica com
divalproato de sdio ER
Em 2006 disponvel no Brasil pela Abbott
Comprimidos de liberao controlada constitudo
por uma matriz de polmeros hidroflicos liberada
no estmago e nos intestinos delgado e grosso
em 18 a 24 horas
Desenvolvida visando a liberao em todo trato
gastrointestinal facilitando a adeso e minimizar
os efeitos adversos
Dose nica, no influnciada pela alimentao.
Recomendaes de uso clnico de doses 8 a 20
% maiores do divalproato de sdio ER

Indicaes do DEPAKOTE ER
Epilepsia
Enxaqueca
Contra-indicaes do DEPAKOTE ER
Hepatopatas graves
Hipersensibilidade ao depakote
Distrbios do ciclo da uria
Advertncias e precaues
Encefalopatia hiperamonemia (letargia, inexplicada,
vmito) cuidado com uso de topiramato, erros inatos
do metabolismo e atividade mitocondrial heptica
reduzida
Relato de casos de alteraes da agregao
plaquetrias, da coagulao e hepatoxicidade,
recomenda-se a contagem de plaquetas, a realizao
de testes de coagulao e testes de funo heptica
Pancreatite grave (dor abdominal, nusea, vmitos e
anorexia)
Reaes adversas mais freqntes
Cefalia
Nusea
Astenia
Vmito
Dor abdominal
Sonolncia
Tremor
Tonturas
Constipao
Ganho de peso
Alopcia
Diarria
elevaes nas transaminases
Posologia na enxaqueca
500 mg 1 x dia durante 1 semana aps
1000 mg 1 x dia
Intoxicao
Sonolncia, coma profundo, bloqueio
cardaco e bito
TTO: bom fluxo urinrio, hemodilise,
lavagem gstrica, naloxona ( reverter o
efeito depressor do SNC)
Obrigado a todos pela ateno !

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