HEMATOPOYESIS

ASPECTOS CELULARES, BIOQUIMICOS Y

MOLECULARES

DR. ALEJANDRO VILLAFAA BECERRIL

RESPONSABLE MEDICO DEL SERVICIO
DE SANGRE
HOSPITAL GENERAL TAPACHULA

Introduccin

La sangre esta constituida de diversas clulas:

Se originan a partir de:

Mecanismo:

PRECURSOR COMN o CELULAS

MADRE

HEMATOPOYESIS

Definicin:
Hematopoyesis o Hemopoyesis (del gr. , --, 'sangre' y ,

'creacin')
Hematopoyesis: Proceso dinmico de formacin, desarrollo y
maduracin de los elementos formes de la sangre a partir de un precursor
celular comn e indiferenciado, conocido como clula madre
hematopoytica pluripotente, unidad formadora de clones, hemocitoblasto
o stem cell.
La hemopoyesis o hematopoyesis se puede definir como la serie de
fenmenos concatenados que se inician a nivel de la clula tronco
hematopoytica (CTH) con la auto-renovacin, seguidos de diferenciacin
y maduracin, culminando con la produccin de elementos formes
sanguneos funcionales.
Se caracteriza por un constante recambio de clulas
LEUCOCITOS, ERITROCITOS & PLAQUETAS

rganos Hematopoyticos
Medula sea
Bazo
Hgado

Ganglios
Formaciones linfoides:
Timo
Placas de Peyer
Tiroides
Amgdalas, etc.

Ontogenia

El tejido Sanguneo deriva del tejido

conjuntivo embrionario mesodermo.
El Hemangioblasto es el precursor
comn de los linajes endotelial y
hemopoyetico.
En el humano la hemopoyesis inicia
en la semana 3 de gestacin.
Las CMH definitivas del adulto se
originan en la regin AGM (aorta,
gonadal-mesonefros) derivada de la
esplacnopleura
para-artica,
migrando hacia el saco vitelino y
viceversa, y de ah al hgado, bazo y
finalmente medula sea.

Sitios generadores de CTH en el embrin

1er. PERIODO MESOBLASTICO:

Inicia en el saco vitelino a partir del 16 a 19 das.
Se forman lo islotes hemagiogenos de Wolf
Pander (que forman las paredes de los 1eros
vasos) y las clulas sanguneas primitivas, los
HEMOCITOBLASTOS.
Es intravascular.
Casi todas las clulas formadas son eritrocitos
nucleados gigantes(180fl) y sintetizan
hemoglobina fetal.
Termina entre la 10 a 12 semana de gestacin

2. PERIODO HEPATICO:
Inicia en la 5 semanas de
gestacin.
Adquiere mayor importancia del
3er al 6to mes de gestacin.
Es extravascular
Aparecen eritrocitos anuclados y
macrociticos

Aorta-gnada-mesonefros
intraembrionario
Clulas hematopoyticas

3er PERIODO SEO:

Se inicia en la MO a partir de
4to y 5to mes de gestacin.
A partir de 6to mes es el
principal lugar de la
hematopoyesis.
Los eritrocitos son anuclados y
normociticos.

-La hematopoyesis heptica

disminuye dependiendo de la
demanda
de
clulas
sanguneas, as varia el lugar
de produccin de estas
clulas.

ONTOGENIA DE LA HEMATOPOYESIS

1
8

Meses: Periodo Prenatal

10
60

20

30

40

50

Aos: Periodo Postnatal

Evolucin de la Hematopoyesis

Medula sea adulto

Peso de MO 3.4% a 5.9% del peso corporal

total. Aproximadamente 600 1000 gr. en el
adulto
Pelvis 34%
Vertebras 28%
Crneo y mandbula 13%
Esternn y costillas 10%
Humeros, escapulas y clavculas 8%
Fmures 4%

Hematopoyesis

Produccin diaria por Kg de peso corporal adulto

normal
Eritrocitos 3x109
Plaquetas 2.5x109
Granulocitos 1x109
Monocitos y Macrfagos
Linfocitos y Clulas Plasmticas

Condiciones para la Hematopoyesis:

Clulas troncales
Escenario adecuado en la MO
Estmulos especficos
Inductores de la produccin de estmulos
Moduladores o inhibidores

Stem Cell
Clula progenitora
(troncal)
capacidad de:

Auto-renovacin
Diferenciacin
Proliferacin

Las CTH adquieren su potencialidad

biolgica en las islas sanguneas del
saco vitelino, para despus migrar y
colonizar el hgado fetal, asentndose
al final de la gestacin en su sitio
definitivo.

Stem Cell
Caracterstic
as Tiempo auto
Citoplasm
a
traslucido

renovacin
65 hrs

Es
Mononuclea
r

Capacida
d
Migratori
a
Reproducci

n por mitosis

Presente en MO, SP y cordn.

Corresponden al 0.01% del total de clulas nucleadas
presentes en la mdula sea.
Se conocen dos tipos de CTH, las ms primitivas:

Inmunofenotipo CD34-, CD38-, Lin-, CD117+

Y otra con Inmunofenotipo: CD34 +,CD38+/-, Lin-, CD117+

La mayora de las CTH en la MO permanecen en estado

quiescente conservando as su capacidad de auto
renovacin.
El estrs fisiolgico es relevante en la vida y muerte de las
CTH.
El 5% de las CTH entrarian en divisin y diferenciacin,
para lo cual pasarian a un estado fisiolgico: G1

Ciclo celular
estado
quiescente

Punto
R

AMBIENTE ADECUADO.
Microambiente inductivo / Nicho hematopoytico

EL MIH

Termino

acuado por Curry y Trentin en 1967. Se define

bsicamente por su funcin como un complejo heterogneo de
clulas y sus respectivos productos, necesarios para
mantener y regular el crecimiento de las CTHz.
Este complejo funcional es constituido por una matriz celular y
una extracelular.

Microambiente Inductivo Hematopoytico

MIH
MATRIZ CELULAR

MATRIZ EXTRACELULAR

Adipocitos

Adiponectina

Clulas endoteliales

Colgena

Clulas estromales

Fibronectina

Clulas reticulares adventicias

Hemonectina

Fibroblastos

Laminina

Linfocitos

Proteoglicanos

Monocitos/macrfagos

Tenascina

Osteoblastos

Trombospondina

Osteoclastos

Vitronectina

 Se han propuesto dos hiptesis acerca de la

funcin del MIH en la regulacin
hematopoytica:

La

primera asume que el MIH libera sustancias

capaces de inducir expresin de genes de
diferenciacin en la CTH.
La segunda hiptesis sostiene que la CTH puede
diferenciarse de manera estocstica o al azar y que
el MIH nicamente es el responsable de la seleccin
del linaje celular.

Mdula sea (MO)

La

MO consiste en una porcin hematopoytica rodeada de

clulas mesenquimatosas.
Las clulas troncales mesenquimatosas dan origen
los
miocitos, adipocitos, fibroblastos, clulas endoteliales y
osteoblastos.
El endostio yace entre el hueso y el sistema hematopoytico,
sitio idneo donde las CTH realizan sus capacidades
fisiolgicas: anidamiento, mantenimiento a largo plazo,
compromiso de linaje y movilizacin.
Cada tipo celular se desarrolla en un ambiente especfico de la
mdula, denominado nicho.
El tejido Hematopoytico esta situado en los espacios
extravasculares entre los senos, donde los distintos tipos
celulares adoptan una distribucin topogrfica muy constante.

MO Distribucin topogrfica / mielopoyesis

Eritropoyesis

Cerca del sinusoide y se agrupan

en islotes alrededor de los
macrfagos. (clula nodriza que
proporciona ferritina)

Granulopoyesis

En la parte ms central de los

espacios intersinosoides.

Clulas linfoides

No presentan una ubicacin

precisa.

Megacariocitos

En la proximidad de los sinusoides.

Nicho Osteoblstico o
Microambiente Hematopoytico

Las CTH se encuentran adyacentes a los osteoblastos (nicho Osteoblstico) que estn regulados por la
POM (protena sea morfogentica). Las CTH tambin se localizan adyacentes a los vasos sanguneos
(nicho vascular). La quimiocina CXCL12 regula la migracin de las CTH de la circulacin a la mdula
sea. El espacio medular contiene clulas estromales (fibroblastos) que soportan la Hemopoyesis y
adems producen citocinas (ligando c-kit entre otras) que estimulan a las CTH y a los progenitores
hemopoyticos.

Esquema MO

La interaccin entre los

progenitores y el estroma es
un proceso muy complejo.
Las interacciones adhesivas,
junto con la accin de las
citoquinas en el nicho
medular
promueven
o
inhiben el crecimiento de los
elementos celulares, inducen
la
quiescencia
o
la
proliferacin y diferenciacin
de
los
progenitores
hematopoyticos primitivos y
resultan en la progresin
ordenada
del
sistema
hematopoytico.

Clulas endoteliales
Las clulas endoteliales se ubican en la superficie interna de los

sinusoides de la MO.
Controlan la entrada de sustancias qumicas y partculas
Expresan receptores para factor de von Willebrand, colgena
tipo IV y laminina.
Por poseer molculas de adhesin, en particular ICAM-3, que
reorganizan su citoesqueleto regulando as el trfico celular.

Clulas reticulares
El citoplasma de las clulas reticulares adventicias, envuelve la pared

externa del sinusoide formando una vaina.

stas sintetizan fibras reticulares en donde descansan las clulas
hemopoyticas.

Adipocitos
Los adipocitos tienen su origen, mediante lipognesis, a partir de

los fibroblastos.
Son fuente de adiponectina, sustancia que inhibe la apoptosis
de la clula endotelial, as como de leptina y osteocalcina que
promueven la granulopoyesis y osteognesis, e inhiben la
linfopoyesis.

Clulas estromales
Inhiben mediante

interaccin celular la diferenciacin mieloide,

estimulan la secrecin de osteopontina que activa a las clulas
T.
Las clulas estromales son las nodrizas de las clulas
hemopoyticas.
Expresan el receptor para el factor de crecimiento, poseen
VCAM-1, tenascina, endoglina y colgena tipos IV y VI.
El gen de la VCAM-1 se expresa tanto en grandes como
pequeos vasos sanguneos, despus de que las clulas
endoteliales son estimuladas por citoquinas. El producto del
gen es en la superficie celular una sialoglicoprotena, una
protena de membrana tipo I.

Osteoblastos

Clula grande que puede medir 30 m con amplio citoplasma y un ncleo

excntrico.
Responsable de formacin, calcificacin y mantenimiento de hueso.
Secretan grandes cantidades de colgeno y proteoglicanos que contribuyen
a la estructura y matriz estromal del hueso.
Tambin secretan factores estimulantes de colonias de granulocitos,
macrfagos, granulocitos y monocitos e interleucinas (IL) 1 y 6, as como
factores inhibidores de la hemopoyesis.
La formacin de la cavidad de la Mdula sea es el producto de un proceso
complejo en el cual clulas hematopoyticas migran y colonizan espacios
originalmente ocupados por cartlago y hueso.
La formacin del hueso y el proceso de hematopoyesis van estrechamente
relacionados: el grado de hematopoyesis correlaciona con la tasa de
recambio del hueso.

Osteoclastos

Clula gigante que puede medir >100m multinucleadas (2-50 ncleos), forma
irregular y capacidad de fagocitosis.

Formados a partir de clulas precursoras derivadas de monocitos-macrfagos.

Responsables de degradacin y/o reabsorcin del hueso, formacin de

cavidades y remodelacin del hueso.

Secretan enzimas que disuelven al tejido osteoide.

Factor de activacin osteoclastica (FAO) secretado por serie plasmoctica se

comporta como linfocina (lesin osteoltica en mielomas)

Regulacin de la Hematopoyesis
Se han identificado mas de 25 tipos de factores de crecimiento que

intervienen en la regulacin
Incluyen:

EPO
TPO
FEC
IL

Eritropoyetina (EPO)

Principal hormona reguladora en la proliferacin

de los precursores

eritroides y su diferenciacin a eritrocitos.

Gen que la codifica en el cromosoma 7
Se produce principalmente en rin
Acta:

Sobre la proliferacin de los eritroblastos

Incrementa la cantidad de reticulocitos circulantes

Acorta el tiempo del paso de eritroblastos a reticulocitos

Cierto estmulo sobre la Megacariopoyesis

Trombopoyetina (TPO)
Principal factor regulador de la Megacariopoyesis
Acta en todas las fases evolutivas de forma directa, sinrgica y

aditiva con otros factores hematopoyticos.

25% de analoga con EPO
Gen en el brazo largo del cromosoma 3
Sintetizada en el hgado
Induce proliferacin de CFU-Meg y megacariocitos inmaduros
Interviene en la fase madurativa y diferenciacin terminal de la
formacin de proplaquetas.
Tiene efectos de multipoyetina
Principal regulador fisiolgico de la produccin plaquetaria.

Factores
Estimulantes y citoquinas
Inducen
directamente:

La proliferacin stem cell pluri o multipotentes

La proliferacin de clulas de linajes especficos.

El crecimiento y diferenciacin de multiples linajes.

Inducen indirectamente a travs de su accin sobre clulas
auxiliares, la produccin o expresin de
las
funciones
anteriores.
Ejemplos:
IL-3 o Multi CSF: Estimula la CFU-LM e induce colonias de
granulocitos, monocitos / macrfagos y
megacariocitos.
GM-CSF: Estimula formacin colonias granulocitos y
macrfagos.
G-CSF: Diferenciador de lnea granuloctica.
M-CSF: Estimula formacin colonias monocitos/macrfagos.
IL-4: Estimula colonias de linfocitos B, T y clulas Mieloides

Factores estimulantes

CSF (factores estimulantes de colonias):

GM-CSF

G-CSF (slo sobre neutrfilos)

Estimulacin del paso de leucocitos de MO a sangre:

IL1

IL3

IL6

GM-CSF

Movilizacin del Pool marginal:

-adrenrgicos

Estimulacin especfica de Eosinfilos:

IL5

Factores de crecimiento
Caractersticas:

Responsables de mantener la vitalidad y la supervivencia de las

clulas madre.
No son capaces de actuar por si solas sobre la proliferacin de las
clulas madre.
Su ausencia conduce a apoptosis
Su presencia preserva la vitalidad celular

CITOCINAS
Caractersticas generales:

Glicoprotenas
Bajo peso molecular
Producidas por diversas clulas
Actan en forma auto y paracrina
Usualmente actan sobre diferentes lneas
Interaccin sinrgica
Activan receptores a muy bajas concentraciones
Pueden actuar contra su contraparte neoplsica
Accin jerrquica desde la Stem Cell hasta la clula terminal

Citocinas
Propiedades:

Influyen a menudo en la accin de otras citocinas (Sinergismo

+/-)
Inician accin por unin con receptor altamente especfico:
autocrina, paracrina o endocrinamente

La

expresin de receptores es regulada por seales

especficas
La respuesta celular a citocinas implica RNAm nuevo.
Reguladoras de divisin celular (factores de proliferacin)

Produccin de citocinas

CITOCINAS

TIPO CELULAR
GM-CSF, M-CSF, IL-6

CELULAS ENDOTELIALES . . . . . . . . . . . . . . . .
MONOCITOS-MACROFAGOS . . . . . . . . . . . . . .
CELULAS T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FIBROBLASTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CELULAS NK . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
OSTEOBLASTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PMN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CELULAS B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ESTROMALES M.O. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CELULAS PARENQUIMAL DE RION, HIGADO Y
MEDULA

GM-CSF G-CSF, MCSF, IL-3, IL-6, EPO, SCF.

GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5
GM-CSF, G-CSF, MCSF, IL-6, SCF.
GM-CSF
IL-6, GM-CSF.
G-CSF, GM-CSF
GM-CSF, MCSF, IL-2, IL-5, IL-6
GM-CSF, G-CSF, MCSF, IL-6, IL-3, SCF, IL-11
EPO

Factores de crecimiento
FEC

SINONIMO

ORIGEN

ACTIVIDAD
PRINCIPAL

UBICACIN
CROMOSOMICA

Epo

Eritropoyetina

Rin, Hgado

Progenitor
eritroide

7q11-12

G-CSF

F. Estimulador
de colonia de
granulocitos

Macrfagos fibroblastos
C. endoteliales

SG, PMN

17q23-31

GM-CSF

F. Est. Colonia
granulocitomacrfago

Linfocitos T, Macrfagos,
C. Endoteliales,
fibroblastos

PMN, Eosinfilos

5q23-31

M-CSF

CSF-1,
MonocitoMacrfago CSF

C. Endoteliales
Fibroblastos C, B, C.
Estromales Monocitos
Macrfagos

Fagocitos

5q33

SCF

Factor Stem Cell

Fibroblastos

Stem Cell

12q

Rin, hgado

Megacariopoyesi
s

3q26-27

TPO

Interleucinas
FEC

SINONIMO

ORIGEN

ACTIVIDAD PRINCIPAL

UBICACIN
CROMOSOMI
CA

IL-1

Modulador de
respuesta
hematopoytico1

Macrfago,
fibroblasto, C.
Endotelial

MN-Fagocitos

2q

IL-2

F. Crecimiento de
C. T

Linfocitos T
Macrfagos

Linfocitos T & B

4q

Linfocitos T

Precursores de PMN,
Plaq, Monocitos, Eos.,
Bas., Stem Cell, sntesis
Ig.

5q

Linfocitos T

Estimula UFC-LB
(Clulas B & T
Mastocitos)

5q

Linfocitos T

Clulas T & Eos.

Promueve diferenciacin
de C. B hacia
productoras de Ig.

5q

IL-3

CSF-Mltiple

IL-4

Factor-I
Estimulador de
clulas B

IL-5

Factor II de
crecimiento de
Clulas B

Influye en la formacin

Interleucinas
FEC

SINONIMO

ORIGEN

ACTIVIDAD
PRINCIPAL

UBICACIN
CROMOSOMICA

IL-11

F. Inhibidor de
ADIPOGENESIS

Fibroblastos & C.
Estromales

Megacariocitos,
Mastocitos & C. B

19q

IL-12

F. Estimulador NK

Macrfagos &
Clulas B

Clulas T Y NK

IL-13

IL-13

Clulas T

Clulas B

5q

IL-14

F. Crecimiento de
Clulas B de alto
peso molecular

Clulas T

Clulas B
activadas

Inhibidores de la Hematopoyesis
Prostaglandinas
Inhiben a Stem Cell

Lactoferrina (protena transportadora de hierro, liberada por los

neutrfilos)

Inhibe la produccin y liberacin de CSF-GM

Hemina (contenida en la serie eritroide)

Inhibe el efecto de la IL-3 en la formacin de UFC-GEMM y

de UFB-E.

TGF (Factor transformacin crecimiento)

Inhibe Stem Cell

INF (Interfern alfa)

Bloquea el paso en el ciclo celular de la fase G 1, a la fase S

de BFU-E.

TNF (Factor necrosis tumoral)

Inhibe progenitores eritroides

Esquema Hematopoytico y su regulacin

Regulacin de la Hematopoyesis

Esquema de la hematopoyesis humana

COMPARTIMENT
OS

Inmunofenotipo de las clulas hemopoyticas

Las diferentes subpoblaciones hematopoyticas se distinguen por el perfil de molculas

que expresan en su membrana. La figura muestra algunos Inmunofenotipos mejor

Inmunofenotipo

Serie eritroblastica/mielopoyesis

Corresponde al 30-35% de los

elementos nucleados de la mdula
sea

La maduracin de clulas madre a

eritrocitos maduros se asocia a:

Disminucin del tamao celular

Produccin de hemoglobina
Prdida de organelos
Cambio de tincin citoplasmtica
Condensacin y extrusin final del
ncleo

Serie eritroblastica/mielopoyesis

Serie granulopoyetica

Corresponde al 60-65% de los componentes

celulares medulares
Es influenciada por citoquinas
De mieloblasto a neutrfilo: 8 das
Los neutrfilos permanecen 5 das en la
mdula.
Circulan 6 hrs, emigran a los tejidos
perifricos donde sobreviven 2 a 5 das

Serie Monoctica
Pertenecen al Sistema Mononuclear Fagoctico

Sistema
Fagoctico
Mononuclear

Serie Megacarioctica

Fin

Dr. Alejandro Villafaa Becerril.

Jefe Servicio De Sangre
Hospital General de Tapachula