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Tienen como funcin Inhibir el crecimiento de clulas, diferentes a las constitutivas del organismo husped, o virus
Antibiticos
Quimioterpicos
Antibiticos y Quimioterpicos
Antimalricos.
Clasificacin de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan: Inhibidores de la biosntesis de la pared celular. Inhibidores de la sntesis proteica. Inhibidores de la sntesis de cido tetrahidroflico. Compuestos que actan sobre la membrana plasmtica. Compuestos que actan sobre cidos nucleicos. Compuestos que actan sobre la replicacin. Antimetabolitos de cidos nucleicos. Otros inhibidores enzimticos. Inhibidores de la respiracin celular. Generadores de radicales libres.
gram positivas
gram negativas
Peptidoglicano
El mismo, y las enzimas que intervienen en su sntesis, son una caracterstica general de todas las eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.
Fosfomicina
UDP-NAG Fase 1: Sntesis de precursores: NAM, NAG y peptido
Antibitico inhibidor de la reaccin de transglucosidacin: Vancomicina. Antibitico inhibidor de la condensacin reductora del UDP-NAG con el PEP para dar UDP-NAM: Fosfomicina.
Antibitico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosinttico del PG (bactoprenol): Bacitracina A.
O HO O P OH HO O CH2
HO P HO
O CH3 O
cido Fosfoenolpiruvico
Fosfomicina
O H2N C CH OH CH3
O H2N NH O
D-Alanina
Cicloserina
OH
HN Cl
CH3 COOH
Penicilina
OH O O OH
O HN O HN O HN OH OH O HO O N H HO Cl
H2N
OH NH 2 O
S
O OH
O HN NH2
OO H N
O OH NH O N NH O N H
OH
O NH O NH
H N
O O HN H2N N H NH N H O
Vancomicina
HO O
Bacitracina A
S N O
Penicilina G
Cefn
S N O
Cefalosporina C
Carbapenem
Tienamicina
N O
Oxacefn
O N O
Moxalactam
Clavm
N O
cido clavulnico
Monobactam
NH O
Aztreonm
Antibiticos betalactmicos
Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento. Inhiben irreversiblemente el sistema enzimtico implicado en la reaccin de transpeptidacin. (transpeptidasa o PBP) Procesos que promueven: Acumulacin de precursores del PG, sin ensamblar. Activacin de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.
PBP 2
PBP 3
Filamentacin y muerte.
No letal.
Antibiticos betalactmicos
Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala. El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada. Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas, pueden regenerarse.
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos Similitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposicin
Penicilina
D-ala-D-ala
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos
Antibiticos betalactmicos El grupo comn a todas las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico (6-APA). Es producida por hongos del gnero Penicillium principalmente.
NH2
Cambio de H por un distintos restos acilos = distintas penicilinas.
S N
CH3 CH3
COOH
Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos mtodos: Uno de biotecnolgico y otro qumico. Mtodo biotecnolgico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que den productos de acilacin adecuados. Mtodo qumico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del cido 6aminopenicilnico. Para eso se requiere del cido 6-APA: Va de fermentacin: cultivando el hongo en medio carente de cidos grasos Va qumica: Partiendo de penicilina G y digirindola con amidasas especficas que producen el 6-APA.
Antibiticos betalactmicos
Fermentacin
O C HN R N O
CH3 CH3
Va biotecnolgica
COOH
Amidasas
H2N N O
CH3 CH3
R-Acilante Va qumica
O C HN R N O
CH3 CH3
COOH 6-APA
COOH
Antibiticos betalactmicos - PENICILINAS Primer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el grupo fenilactico. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes: Tiene un espectro estrecho (solo Gram +). Es sensible a cidos, por lo que no puede ser administrada va oral. Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias. Se elimina rpidamente por la orina. En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.
O NH
Farmacomodulacin de Penicilinas
Soluciona limitaciones:
1) 2) 3) Qumicas Farmacocinticas Farmacolgicas
S O N
CH3
CH3 COOH
Penicilina G (Bencilpenicilina)
Penicilinas resistentes al medio cido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas
Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos Gram +
H2N H N O
CH3 CH3
Grupo carboxilo requerido para la actividad. Profrmacos del carboxilo determina propiedades farmacocinticas.
COOH
Anillo de betalactama esencial para la actividad. Debe estar acompaado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada.
Sales de liberacin sostenida (parenterales). Sal procanica con efecto anestsico adicional. Profrmacos que mejoran absorcin GI.
OH
Ampicilina
Amoxicilina
La introduccin del grupo amino en posicin alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una molcula con carcter anfotrico que como consecuencia se encuentra como zwitterin, disminuyendo la absorcin intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos implicados.
OH
La presencia del grupo uredo en posicin alfa, si bien no aumenta mucho la estabilidad en medio cido, amplia el espectro de accin hacia pseudomonas.
O R C HO HN O N O
CH3 CH3
Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.
COOH
R HN O N
R = Grupos voluminosos.
CH3 CH3
COOH
La introduccin de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de la accin de las betalactamasas. En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo adems le confiere estabilidad en medio cido. La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.
OCH3 H3CO O N O HN S
S
CH3 CH3
HN H2N O O
COOH
Meticilina
Naftilpenicilina
Cl
CH3 H N S N O
Flucloxacilina
R HN O N O O O
NH2
CH3 CH3
COO NH
NH2
H2N
Penicilina procanica
Penicilina benzatnica
O N O COOH
OH
N O
Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por las -lactamasas. Inhiben irreversiblemente a la enzima -lactamasa inactivndola. Se utilizan en combinacin con penicilinas sensibles a b-lactamasas.
Farmacomodulacin de cefalosporinas
Soluciona limitaciones.
Espectro mas amplio que las penicilinas Menos alergenicidad Mayor resistencia al medio cido y b-lactamasas
Introduccin de sustituyentes en 7 : Cefamicinas
O HO H NH2 O H HN N S OCOCH3 COOH
Posicin 7, cambio por distintos restos: Voluminosos y atractores de electrones en posicin a la amida.
Se obtienen profrmacos.
Generacin 1
Cefaclor
Cefotaxima
Posicin 7 y 3 modificadas. Tambin en a la funcin amida se sustituye por una funcin oximina.
Cefepime
H N H N
O S S OCOCH3 COOH N
H N H N O
S OCOCH3 COOH
Cefalotina (1 generacin)
Cefapirina (1 generacin)
La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero disminuye la actividad. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la resistencia al medio cido.
H3CO H2N S N
N H N H O O COOH N O N S S CH3 N NH O
La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en posicin alfa a la amida.
HN N O
O
OCH3 S O COOH O NH2
La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la velocidad de hidrlisis y por lo tanto la inactivacin.
H3CO H2N S N
N H N H O O COOH N S H3C N
Cefepime (4 generacin) Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-) Mayor duracin de accin. Mayor efecto antibitico. Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por va oral.
R1 HN O
R2 N
R4 R3
R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas. R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser carboxilos. R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustitudo.
H OHH H3C N O
S COOH
NH2
H OHH H3C N O
S COOH
NH NH
H OHH H3C N O
S COOH NH
O CH 3 N CH3
Tienamicina
Imipenem Meropenem Profrmaco, con menos toxicidad y Introduccin del grupo mayor estabilidad. voluminosos aumenta resistencia a la dipeptidasa renal.