Caso Clnico No 24

Hombre de 23-aos, electricista

Acude a emergencia con la rodilla derecha hinchada, dolorosa, despus de tropezarse y caer hace una hora, mientras trabajaba en una lnea de alimentacin.

Un mdico residente, tras evaluarlo, aspira el lquido articular de la rodilla, obteniendo sangre.

Caso Clnico No 24

El paciente tiene una historia permanente de rodilla hinchada que ocasionalmente se produce espontneamente o con golpes leves.
Tambin tuvo un episodio de sangrado prolongado despus de una extraccin dental.

El paciente no haba sido previamente hospitalizado o recibido transfusiones. Su abuelo materno tuvo problemas similares de sangrado. El paciente no estaba tomando ninguna medicacin en el momento del accidente.

PANEL DE COAGULACIN
TP: 10 seg (normal 811.5 seg) TTP: 57 seg (normal 2437.5 seg) Plaquetas: 450,000/L (normal 150,000350,000/L)

ESTUDIOS ADICIONALES TTP prueba de mezcla (50% plasma del paciente/50% plasma normal) = 35 sec Factor VIII: C = 120% Factor VIIIR: Ag = 118% Factor VIIIR: Rco = 110% Factor IX = 20%

Qu tipos de anormalidades de la coagulacin suelen causar moretones y epistaxis? Cules son los posibles diagnsticos en este paciente? Cul es la fisiopatologa de la enfermedad subyacente?

Coagulacin
Dra. CLAUDIA C. BECERRA NEZ
MED. INTERNA HOSPITAL CENTRAL FAP

Aproximacin diagnstica a los Sangrados

DEFINICIONES:
Hemostasia primaria : la formacin de un tapn hemosttico compuesto de plaquetas. Una lesin de la clula endotelial expone sustancias trombognicas que se traduce en la adhesin y activacin de las plaquetas. Las plaquetas se someten a cambio de forma y liberan el contenido de sus grnulos secretores. Esto a su vez recluta ms plaquetas y hace que las plaquetas se agreguen. Hemostasia secundaria: la formacin de un tapn hemosttico ms estable por el depsito de fibrina. Las sustancias secretoras de las plaquetas, junto con el factor tisular sintetizado en el endotelio, activan la cascada de la coagulacin. Esto activa TROMBINA, que convierte el fibringeno en fibrina. La fibrina estabiliza el cogulo.

Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes ms pequeos en la sangre. Son fragmentos de clulas multinucleadas (megacariocitos) que son los mayores componentes de la mdula sea. Las plaquetas no tienen los ncleos. La mayora de las plaquetas permanecen en la circulacin, pero una minora sustancial se encuentran atrapadas en el bazo; este fenmeno es importante en una variedad de trombocitopenias inmunes . En el marco de un recuento de plaquetas normal, tienen una vida media circulatoria de unos 10 das. En casos de trombocitopenia, su vida media disminuye, a medida que se consumen en el mantenimiento de la integridad vascular. Las plaquetas son componentes integrales del sistema de coagulacin. Sus membranas proporcionan una fuente importante de los fosfolpidos, que son necesarios para la funcin del sistema de coagulacin, y contienen importantes receptores que permiten la adhesin a las clulas endoteliales (adhesin plaquetaria) de modo que un tapn de plaquetas se forme en respuesta a la lesin de vasos sanguneos. Esto evita la prdida de sangre despus del trauma y limita la respuesta de la coagulacin en el sitio de lesin en lugar de dejar coagulacin proceda inapropiadamente.
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine Ed. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009

Los factores y la cascada de coagulacin

El sistema de coagulacin es extraordinariamente complejo en estructura y funcin. Muchas protenas estn implicadas, producidas por diferentes tipos de clulas del cuerpo, con formas tanto inactivas como activas reguladas en un delicado equilibrio. El sistema de coagulacin prev activacin inmediata cuando hay prdida de sangre que debe detenerse pero tambin limita su actividad en el sitio de la prdida de sangre. Existen dos componentes principales del sistema de coagulacin: plaquetas (discutidas anteriormente) y los factores de coagulacin, que son las protenas plasmticas. El resultado final de la actividad del factor de coagulacin es muy simple: la formacin de un complejo de molculas de fibrina entrecruzada y plaquetas que ponen fin a la hemorragia. Sin embargo, la sofisticada cascada de la coagulacin ofrece varios puntos de control sobre este evento.

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Los factores y la cascada de coagulacin

Los factores de coagulacin no circulan generalmente en formas activas. La mayora son enzimas (proteasas de serina) que permanecen latentes hasta que son necesarios. Esto se logra al tener otras enzimas (las otras proteasas en la cascada) disponibles que pueden desdoblan los factores inactivos en los activos. Presumiblemente, las muchas interacciones en la cascada permiten un pequeo aumento en la actividad de dos enzimas claves tempranas, factores VII y XI, para ser amplificados. Esto resulta en un cambio oportuno en la disponibilidad de trombina, que hiende fibringeno, dejando para formar el cogulo de fibrina. Todos los factores tienen nmeros romanos, y las formas inactivas se escriben sin anotacin (por ejemplo, factor II, tambin conocido como protrombina). Las formas activadas de los factores estn representadas por la letra "a" (por ejemplo, factor IIa, tambin conocido como trombina). La mayora de los factores de la coagulacin estn sintetizados por el hgado, excepto los factores: XIII que se deriva de las plaquetas y factor VIII hecha por las clulas endoteliales. Factores II, VII, IX y X son factores particularmente importantes porque son muy dependientes de la -carboxilasa heptica que es dependiente de vitamina K. El anticoagulante warfarina acta interfiriendo con la actividad de la vitamina K. Dos de las protenas anticoagulantes, protena S y protena C, son tambin vitamina K dependientes.
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Introduccin
Table 63 Coagulation Factors of Plasma. Name Procoagulant factors Factor I (fibrinogen) Factor II (prothrombin) Factor III (tissue thromboplastin) Factor IV (calcium) Factor V (proaccelerin) Factor VI (obsolete = factor Va) Factor VII (proconvertin) Factor VIII (antihemophilic factor) Factor IX (Christmas factor) Factor X (Stuart-Prower factor) Factor XI (plasma thromboplastin antecedent) Factor XII (Hageman factor) Factor XIII (fibrin-stabilizing factor) Anticoagulant factors Antithrombin Protein C Protein S Plasminogen Tissue factor pathway inhibitor Production Source Liver Liver Tissue ... Liver ... Liver Endothelial cells Liver Liver Liver Liver Platelets Liver Liver Liver Liver Endothelial cells

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Fisiologa
La cascada de la coagulacin, es una interaccin muy compleja, regulada de protenas. El paso crtico para el proceso entero, alrededor de la cual se centra el equilibrio procoagulantes y anticoagulantes, es la activacin del factor X factor Xa. El factor Xa forma un complejo con el factor Va y calcio y aqu es tambin que los fosfolpidos (PLs) de las membranas de plaquetas entran en juego, ayudando a garantizar que la coagulacin contine en el lugar apropiado de la circulacin donde un cogulo es necesario, es decir, en el tapon plaquetarios. Este complejo Xa-Va-Ca2+, protrombinasa, convierte la protrombina a trombina y puede convertir mltiples molculas. No es el resultado de enlace simple sino de clivaje proteoltico de la protrombina, y el complejo es libre para actuar en otras molculas de protrombina cercanas. Este mecanismo proporciona amplificacin de ms de un sistema basado en mltiples niveles de amplificacin.

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 La trombina es tambin una proteasa de serina. Hiende el fibringeno en monmeros de fibrina, que son pequeas protenas insolubles que se polimerizan uno con el otro para formar el complejo fibrina. Este conglomerado puede ser posteriormente solidificada por enlaces cruzados qumicas catalizadas por el factor XIIIa, formado por la actividad proteoltica de la trombina del factor XIII. El estricto control de la actividad del factor X comienza tan pronto como comienza la coagulacin. El factor tisular, tambin llamada tromboplastina, es un material de protena rica en lpidos liberado en lesin del tejido. Se activa directamente el factor VII y, asociado al factor VIIa, posteriormente activa tanto factor IX y factor x Factor Xa, sin embargo, se une a otra proteina plasmtica llamada inhibidor de la va del factor tisular (TFPI). TFPI no slo inhibe la actividad del factor Xa sno que combinado al factor Xa inhibe al factor VIIa. La disminucin de la actividad protrombinasa puede sostenerse slo si la lesin inicial sigue generando suficiente factor IXa (y VIIIa) para activar ms factor X. La va alterna a la produccin de IXa es la conversin del factor XI XIa, el resultado de la activacin del factor XII de proteasa por quiningeno de alto peso molecular (el precursor de la bradicinina pptido vasoactivo) y calicrena (una enzima) en presencia de colgeno. Colgeno expuesto es generalmente un resultado de lesin vascular y conduce a la agregacin y adhesin plaquetaria

 Factor XI tambin puede ser activado por la trombina en un paso de retroalimentacin positiva diferentes. Factor IXa requiere un colaborador ms para activar el factor X: factor VIII, normalmente unido al factor de von Willebrand (vWF), la protena que permite que las plaquetas se adhieren a las clulas endoteliales. Factor VIII es activado por vWF. Los factores VIIIa y IXa, en presencia de fosfolpidos (otra vez, generalmente a partir de las plaquetas) y calcio, juntos activan al factor X. Dos sistemas complejos anticoagulantes tambin ayudan a controlar la coagulacin: El primero es el sistema tromboltico, que principalmente se dedica a disolver los cogulos que se han formado ya. En este sistema, la plasmina, una proteasa srica, segmenta fibrina, resultando en la ruptura del cogulo y la creacin de fibrina productos de degradacin que inhiben la trombina. Completando este ciclo de retroalimentacin, la plasmina se forma por su propia protena precursora inactivo, plasmingeno, por la trombina. El Plasmingeno tambin puede ser dividido por el activador tisular del plasmingeno (TPA) para formar plasmina (uso clnico) El segundo sistema anticoagulante se caracteriza por un grupo de inhibidores de los factores de coagulacin. Estn compuestos de protena C, protena S y antitrombina La Antitrombina es un inhibidor de la proteasa y fsicamente bloquea la accin de las proteasas de serina en la cascada. Su actividad se ve reforzada hasta 2000 veces por heparina. Protena C activada por la trombina, segmenta el factor Va en una forma inactiva por lo que el complejo protrombinasa no hiende protrombina a trombina. Protena C requiere protena S como cofactor. Este complejo tambin inactiva factor VIIIa.

Alteraciones de la Coagulacin
Los trastornos de factor de coagulacin ms importantes son cuantitativos y no cualitativos y generalmente hereditarios. Las excepciones a esta regla son inhibidores adquiridos del factor, que son anticuerpos que se unen a uno de los factores de coagulacin, ms a menudo posible factor VIII. Estos pueden o no causar problemas de sangrado clnicos, pero pueden ser extremadamente difciles de tratar. Los trastornos cuantitativos que ms comnmente causan hemorragia son hemofilia A (deficiencia del factor VIII) y hemofilia B (deficiencia del factor IX). Ambas son recesivos y ligados al cromosoma X: varones afectados tienen muy bajos niveles de factor VIII o IX. No est claro por qu los varones afectados no tienen completa ausencia de factor VIII o IX. La Hemofilia A es ms comn, con una prevalencia de 1: 10,000 hombres en todo el mundo. Ambos trastornos llevar a espontnea y excesiva postraumtico sangrando, particularmente en las articulaciones y msculos. Las mujeres con el defecto tienen un 50% de la cantidad normal del factor no sntomas. TTPA < 50%
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Coagulation Factor Deficiencies

Factor Disease Fibrinogen

Factor V Factor VII Factor VIII vWF Factor IX

Factor X
Factor XI Factor XII

Factor XIII

Inheritance Pattern Afibrinogenemia Autosomal recessive Dysfibrinogenemia Autosomal dominant Parahemophilia Autosomal recessive Autosomal recessive Hemophilia A X-linked recessive von Willebrand's disease Autosomal dominant Hemophilia B X-linked recessive Autosomal recessive Rosenthal's syndrome Autosomal recessive Hageman trait Autosomal recessive or dominant Autosomal recessive

Frequency Rare Rare Very rare Very rare Common Common Uncommon

Disease Severity Variable Variable Moderate to severe Moderate to severe Mild to severe Mild to moderate Mild to severe

Rare
Uncommon Rare

Variable
Mild Asymptomatic

Rare

Severe

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Otros sangrados/coagulopatas
Deficiencia de vitamina K tambin conduce a disminuciones cuantitativas en los niveles de los factores II, VII, IX y X y las protenas C y S; prolongacin del tiempo de protrombina puede resultar. Tambin ocurren anomalas hereditarias cuantitativas de los sistemas de anticoagulacin. Deficiencia de protena S, deficiencia de protena C y deficiencia de antitrombina se producen y conducen a problemas de coagulacin anormales. Finalmente, la condicin de coagulopata de consumo o coagulacin intravascular diseminada (CID) debe ser incluido. Esta condicin es generalmente debido a la infeccin severa, algunos tipos de leucemias o linfomas o a hemorragia masiva. En el CID se agotan los factores de coagulacin. A menudo hay activacin simultnea del sistema fibrinoltico tambin, y puede ocurrir sangrado incontrolable a lo largo de todo el sistema circulatorio. TP y TTPa son generalmente ambos anormal.
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Otros sangrados/coagulopatas
El sangrado anormal puede sr resultado de defectos en la hemostasia primaria o secundaria. Las Anomalas de la hemostasia primaria o secundaria pueden ser heredadas o adquiridas. El sangrado que resulta de las anomalas de la hemostasia primaria se manifiesta a menudo como hematomas, petequias espontneas o prpura, o sangrado proveniente de las superficies mucosas, como las encas o mucosa nasal. Las mujeres de edad reproductiva pueden experimentar inusualmente el sangrado menstrual abundante. El Sangrado de las anormalidades de la hemostasia secundaria se manifiesta como grandes equimosis o hematomas post-traumticos o sangrado despus de una laceracin o procedimiento quirrgico prolongado. Algunas condiciones, tales como CID, pueden implicar las anormalidades de las plaquetas y la cascada de la coagulacin. La evaluacin de un paciente con un trastorno hemorrgico debe incluir una historia clnica cuidadosa y antecedentes familiares. Mayora de los pacientes con un trastorno hemorrgico congnito tendr una historia familiar positiva, por ejemplo, hemofilia, enfermedad de von Willebrand (vWD) . Un trastorno hereditario a menudo causa sntomas desde muy temprana edad, pero en los casos leves los sntomas pueden no ser reconocidos. Algunos medicamentos que est tomando el paciente deben ser evaluados para posibles efectos sobre la coagulacin, particularmente la funcin plaquetaria.

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Otros sangrados/coagulopatas
El tipo de hemorragia puede proporcionar una pista de la anormalidad subyacente. Por ejemplo, en el caso del nio de 4 aos de edad, la contusin fcil y epistaxis apuntan a un defecto en la hemostasia primaria, es decir, plaquetas. Por otro lado, un paciente con sangrado en un empalme de rodilla es ms probable que una anomala de la hemostasia secundaria, como la hemofilia A o B. Con una frecuencia de aproximadamente 1%, vWD se cree que es uno de los trastornos hereditarios ms comunes de sangrado. Clnicamente, se caracteriza por sangrado espontneo de mucosas, menorragia o sangrado prolongado despus de la lesin. Hay muchas variantes de vWD, pero la mayora se hereda de forma autosmica dominante. El recuento de plaquetas es normal, pero el factor de von Willebrand (vWF) es deficiente o defectuosa. El vWF es sintetizada en las clulas endoteliales y megacariocitos. El vWF multimer forma un complejo con el factor VIII y ayuda a estabilizar el factor VIII. En pacientes con deficiencia marcada de vWF, el factor VIII circulante puede estar reducido, y los pacientes pueden tener sangrado similar a los pacientes con hemofilia.. La adhesin plaquetaria a la matriz extracelular de un vaso lesionado est mediada en gran parte a travs de interacciones con vWF. El vWF forma un puente entre los receptores de la superficie de las plaquetas (GPIb) y el colgeno expuesto. Sin suficiente y funcional vWF, las plaquetas no se adhieren correctamente.

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Introduccin

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Evaluacin de Laboratorio
La evaluacin del laboratorio de un paciente con un trastorno hemorrgico se guiar por los antecedentes familiares y clnicos. Los Medicamentos y otras condiciones, como la uremia, se deben considerarse antes de embarcarse en una lista extensa. El punto de partida de la evaluacin del laboratorio es un panel de coagulacin bsica incluyendo un conteo de plaquetas, PT y PTT. El frotis de sangre perifrica deben ser revisados para detectar la presencia de esquistocitos, como se ve en CID y otras anemias hemolticas microangioptica. Si la historia sugiere trastornos de tipo cualitativos- plaquetarios, se pueden realizar estudios de agregacin plaquetaria. En el caso de vWD, los estudios de agregacin plaquetaria mostrar probablemente disminucin agregacin con ristocetina. vWD puede ser confirmada por la evaluacin de Multmeros del FvW; Si se prolonga el PT o PTT, debe realizarse una prueba de mezcla para distinguir entre una deficiencia de factor o un inhibidor como causa de la prolongacin.
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