FARMACOCINTICA

Eulalia Fernndez-Valln Crdenas, M.D

FACTORES QUE RIGEN LA DOSIS PRESCRITA DE UN FRMACO Y SU EFECTO

Dosis prescrita Cumplimiento por el paciente Errores en la medicacin

Dosis administrada
Rapidez y magnitud de la absorcin Talla y composicin corporal Distribucin de lquidos corporales Unin en plasma y tejidos Velocidad de eliminacin Sitio de accin Interaccin F-R Estado funcional Variables fisiolgicas Factores patolgicos factores genticos Interacciones

Intensidad del efecto

FARMACOCINTICA

Rama de la Farmacologa que estudia los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin en funcin del tiempo El movimiento de los frmacos est sometido a leyes formulables por modelos matemticos Su conocimiento proporciona importante informacin para valorar o predecir la accin teraputica de un frmaco Cuando las leyes se aplican a un individuo determinado, entonces hablamos de la farmacocintica clnica

FARMACOCINTICA

El ritmo y la eficiencia de la absorcin dependen de la va de entrada del frmaco En el caso de la va intravenosa la absorcin es total, es decir, la dosis total administrada llega a la circulacin sistmica La absorcin de los frmacos puede ser solo parcial tras su administracin por otras vas la absorcin por el tractus gastrointestinal requiere que el frmaco se disuelva en los lquidos gastrointestinales

FARMACOCINTICA (transporte de un frmaco)

Los frmacos se pueden absorber desde el tubo digestivo por medio de: a. DIFUSIN PASIVA: De un frmaco soluble en agua a travs de un canal acuoso o poro De un frmaco soluble en lpidos que se disuelven en una membrana b. Transporte activo

FARMACOCINTICA (transporte de un frmaco)

Difusin pasiva: 1. La fuerza impulsora del proceso de absorcin pasiva de una sustancia es su gradiente de concentracin a travs de una membrana que separa dos compartimientos corporales (el agente se mueve desde una regin donde su concentracin es alta hacia una que es baja)

FARMACOCINTICA (transporte de un frmaco)

2. No necesita un acarreador 3. No se satura 4. Muestra baja especificidad estructural 5. La mayora de los frmacos llegan a la circulacin por este tipo de transporte 6. Los frmacos liposolubles atraviesan con facilidad las membranas biolgicas 7. Los frmacos solubles en agua cruzan la membrana celular por canales acuosos

FARMACOCINTICA (transporte de un frmaco)

1.

2. 3.

4.

Transporte activo: Supone la existencia de protenas acarreadoras especficas que se extienden por las membranas celulares Es dependiente de energa y lo impulsa la hidrlisis del trifosfato de adenosina (ATP) Moviliza sustancias en contra de un gradiente de concentracin El proceso se caracteriza por una cintica de saturacin del acarreador

RELACIN ENTRE MECANISMOS DE TRANSPORTE Y PRODUCCIN DE EFECTOS ADVERSOS

RELACIN ENTRE MECANISMOS DE TRANSPORTE Y PRODUCCIN DE EFECTOS ADVERSOS

Incremento en la concentracin plasmtica de frmacos debido a disminucin en la recaptura y/o secrecin hacia rganos encargados de la depuracin como hgado y rin.

RELACIN ENTRE MECANISMOS DE TRANSPORTE Y PRODUCCIN DE EFECTOS ADVERSOS

RELACIN ENTRE MECANISMOS DE TRANSPORTE Y PRODUCCIN DE EFECTOS ADVERSOS

FARMACOCINTICA

La absorcin del compuesto del sitio de suministro hace posible la entrada del agente teraputico (de manera directa o indirecta) al plasma El frmaco puede dejar el torrente sanguneo para distribuirse en los lquidos intersticiales e intracelulares (distribucin) El hgado, los riones u otros tejidos pueden metabolizar la sustancia El frmaco o sus metabolitos se eliminan del organismo por medio de la orina, la bilis, las heces, etc.

FARMACOCINTICA
Sitio accin Receptores Ligado libre

Depsitos tisulares Libre ligado

Absorcin

Frmaco libre
Frmaco ligado

Excrecin

metabolitos

Biotransformacin

Farmacocintica
BIODISPONIBILIDAD
ABSORCIN GI, Percutnea, SC, IM, Ocular, SL, etc DISTRIBUCIN Activacin, Desactivacin Polarizacin METABOLISMO Activacin, Desactivacin Polarizacin

EXCRECIN Urinaria Biliar Pulmonar Salivar REABSORCIN Renal Enteroheptica

 1.

FARMACOCINETICA FACTORES AFECTAN FARMACOCINETICA

Absorcin: a).- Locales (barreras, pH, flujo sanguneo etc.). b).- Frmaco: (fisicoqumicas) pKa, solubilidad, PM, solubilidad, velocidad de disolucin 2. Distribucin: pKa, solubilidad, unin a protenas. 3. Metabolismo: fisicoqumicas de frmaco, polimorfismos metablicos, enfermedades, interacciones. 4. Excrecin: pH, frmacos, funcin renal

ABSORCIN
FACTORES DE QUE DEPENDE LA ABSORCIN

Vas de administracin del frmaco Forma farmacutica Coeficiente de particin lpido/agua Velocidad de disolucin Ph y Pk Superficie de absorcin Irrigacin Interacciones (otros frmacos y alimentos) Tamao molecular Enfermedades

ABSORCIN

Es la transferencia de un frmaco desde el sitio en que se administra hasta el torrente sanguneo

El ritmo y la eficacia de la absorcin depende de la va de suministro

ABSORCIN
A. Transporte de un frmaco desde el tubo digestivo: 1. Difusin pasiva
2.

Transporte activo

ABSORCIN
B. Efecto del pH sobre la absorcin del frmaco Casi todos los compuestos son cidos o bases dbiles Los agentes cidos (HA) son capaces de liberar un H+, reaccin por la que se produce un anin (A-) HA
H+ + A-

ABSORCIN
Las bases dbiles (BH+) tambin pueden liberar un H+, los frmacos bsicos que contienen protones sueles ser cargados, de forma tal que la prdida de un protn da lugar a una base sin carga (B) BH+ +

B+H

ABSORCIN

Un compuesto pasa a travs de una membrana con mayor facilidad si no tiene carga La forma sin carga HA de un cido dbil puede cruzar una membrana, pero no su forma A-. En el caso de las bases dbiles, la forma sin carga B es capaz de pasar por la membrana celular pero no la forma BH+ El pH en el sitio de absorcin y la fuerza del cido o la base dbil, representada por el pKa, establecen la proporcin en que se encuentran las dos formas del agente

ABSORCIN
A-

H+

HA

HA

ABSORCIN
BH+

H+ B B

ABSORCIN
Determinacin de la concentracin del frmaco a cada lado de una membrana: La relacin de pKa y la proporcin de concentraciones cido-base en un pH determinado se expresan en la ecuacin de Henderson-Hasselbalch

ABSORCIN
especies no protonadas pH= pKa + log _________________ especies protonadas

ABSORCIN

(A-) Para cidos: pH = pKa + log _______ (HA)

(B) Para bases: pH = pKa + log _______ (BH+)

ABSORCIN

La proporcin entre formas ionizadas y no ionizadas de un frmaco depende del pH del ambiente y del pKa del agente, de manera que: CUANDO EL pH ES MENOR QUE EL pKa, PREDOMINAN LAS FORMAS PROTONADAS HA Y BH+ CUANDO EL PH= PKa, HA=A Y BH+=B CUANDO EL PH ES MAYOR QUE EL PKa, PREDOMINAN LAS FORMAS SIN PROTONES: A- Y B

ABSORCIN
Calcule la fraccin que se absorbe a pH gstrico de 2.5 de un frmaco cido dbil con un pKa de 7.
a. Qu sucede con la fraccin absorbida en el estmago del frmaco anterior si se administrara conjuntamente con Al(OH)3 que eleva el pH estomacal a 8.3?

ABSORCIN
Todas las afirmaciones siguientes son verdaderas, EXCEPTO:

El 90% del cido acetilsaliclico (pKa= 3.5) se encuentra en su forma liposoluble, protonada, en un pH= 2.5 El frmaco bsico prometacina (pKa = 9.1) est ms ionizado a un pH= 7.4 que a un pH=2 Es probable que la absorcin de un frmaco que es base dbil ocurra con mayor rapidez en el intestino que en el estmago La acidificacin de la orina acelera la excrecin de una base dbil, pKa =8. Las molculas sin carga cruzan con mayor facilidad las membranas celulares que las molculas cargadas

Todas las afirmaciones siguientes son verdaderas, EXCEPTO:

El 90% del cido acetilsaliclico (pKa= 3.5) se encuentra en su forma liposoluble, protonada, en un pH= 2.5 El frmaco bsico prometacina (pKa = 9.1) est ms ionizado a un pH= 7.4 que a un pH=2 Es probable que la absorcin de un frmaco que es base dbil ocurra con mayor rapidez en el intestino que en el estmago La acidificacin de la orina acelera la excrecin de una base dbil, pKa =8. Las molculas sin carga cruzan con mayor facilidad las membranas celulares que las molculas cargadas

ABSORCIN
La prometacina es un antihistamnico, es una base dbil con pKa de 9.1. En el tratamiento de una sobredosis del medicamento: La excrecin urinaria podra acelerarse al administrar NH4CL La excrecin urinaria podra acelerarse al administrar NaHCO3 Una cantidad mayor del agente estara ionizado a pH sanguneo que en el pH estomacal La absorcin del medicamento podra acelerarse ms del estmago que del intestino delgado La hemodilisis es la nica teraputica eficaz para la sobredosis

EJERCICIOS
La prometacina es un antihistamnico, es una base dbil con pKa de 9.1. En el tratamiento de una sobredosis del medicamento: La excrecin urinaria podra acelerarse al administrar NH4CL La excrecin urinaria podra acelerarse al administrar NaHCO3 Una cantidad mayor del agente estara ionizado a pH sanguneo que en el pH estomacal La absorcin del medicamento podra acelerarse ms del estmago que del intestino delgado La hemodilisis es la nica teraputica eficaz para la sobredosis

EJERCICIOS

Calcule el pH urinario en el cual un frmaco bsico con un pKa de 9 est 80 % ionizado y 20 % no ionizado
Calcule el pKa para un frmaco cido que a pH=8.5, se encuentra 70% ionizado y 30% no ionizado

BIODISPONIBILIDAD
Fraccin del frmaco administrado que llega a la circulacin sistmica sin modificaciones qumicas. Por ejemplo: si se administran 100 mg de un frmaco por va oral y 70 mg del mismo se absorben sin cambios, la biodisponibilidad es del 70 %

BIODISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad

Esta curva refleja el grado de absorcin del frmaco Por definicin, es del 100% en el caso de cualquier frmaco administrado por va intravenosa La biodisponibilidad de un compuesto administrado por va oral es la proporcin entre el rea que se calcula para la administracin oral y aquella estimada tras su inyeccin intravenosa

Biodisponibilidad
ABC oral ________ x 100 ABC inyeccin

Biodisponibilidad
Calcule la biodisponibilidad por va oral para un frmaco A, si al administrar 500 mg del frmaco por va intravenosa se obtiene al tiempo 0 (t0) una concentracin plasmtica de 60 mg/mL. Se sabe que al administrar este frmaco por va oral se obtiene una concentracin plasmtica de 20 mg/mL

PARMETROS QUE CONVIENE DEFINIR:

Concentracin mnima eficaz (CME): Aquella por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico Concentracin mnima txica (CMT): Aquella por encima de la cual suelen observarse efectos txicos. El cociente entre la CMT y la CME definen el ndice teraputico del frmaco; cuanto mayor sea este ndice teraputico del frmaco, ms fcil ser conseguir efectos teraputicos sin producir efectos txicos

PARMETROS QUE CONVIENE DEFINIR:

Perodo de latencia (PL): Tiempo que transcurre desde la administracin hasta el comienzo del efecto farmacolgico, es decir, hasta que la concentracin plasmtica alcanza la CME. En algunos frmacos el efecto suele demorarse en aparecer

PARMETROS QUE CONVIENE DEFINIR:

Intensidad del efecto: Para muchos frmacos guarda relacin con la concentracin mxima que se alcance, pero la concentracin en los tejidos puede variar en funcin de: grado de unin a protenas, flujo sanguneo, unin a tejidos. Adems existen frmacos cuya respuesta es de tipo todo o nada y otros en los que, al haberse alcanzado el efecto mximo, el aumento de las concentraciones plasmticas no aumenta la intensidad de su efecto sino su duracin. Si la concentracin plasmtica supera la CMT se produciran efectos txicos

PARMETROS QUE CONVIENE DEFINIR:

Duracin de la accin: Tambin llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento que se alcanza la CME y el momento en que se desciende por debajo de esta. Existen frmacos, como los que se fijan a los tejidos y aquellos que tienen accin diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongar ms all de sus niveles plasmticos

BIODISPONIBILIDAD (factores que modifican la biodisponibilidad)

Metabolismo heptico del primer paso Solubilidad del frmaco Inestabilidad qumica Tipo de formulacin del frmaco Unin a protenas plasmticas Acumulacin en tejidos Interacciones en la fase de absorcin

BIOEQUIVALENCIA

Dos frmacos con relacin entre s se consideran BIOEQUIVALENTES si su biodisponibilidad y tiempo para lograr concentraciones mximas en sangre son similares. Dos frmacos relacionados entre s con diferencia significativa en biodisponibilidad se denominan BIOINEQUIVALENTES

EQUIVALENCIA TERAPUTICA

Dos frmacos relacionados entre s son equivalentes desde el punto de vista teraputico si su eficacia y seguridad son semejantes. El tiempo en que se alcance las concentraciones mximas del frmaco en el suero y las concentraciones alcanzadas, son dos factores que determinan que dos agentes bioequivalentes no lo sean desde el punto de vista teraputico

DISTRIBUCIN
Factores de que depende: Caractersticas fsico-qumica del frmaco Relativa participacin tejido/sangre Gasto cardaco Unin a protenas plasmticas Fijacin tisular Va de administracin

DISTRIBUCIN (permeabilidad capilar)

La estructura capilar vara en gran medida en lo relativo a la porcin de la membrana basal que dejan expuestas las uniones estrechas entre las clulas endoteliales

DISTRIBUCIN (estructura de las clulas endoteliales del hgado)

Grandes fenestraciones permiten a los frmacos pasar con libertad de la sangre al intersticio heptico

DISTRIBUCIN (estructura de un capilar cerebral)

En las uniones estrechas se fusionan dos clulas adyacentes, de tal manera que se unen para formar una pared continua que impide la entrada de muchas sustancias al cerebro, por lo que slo los frmacos muy liposolubles a travs de un transporte mediado por acarreadores

Caractersticas de la distribucin en el SNC

Las clulas del endotelio de capilares enceflicos muestran uniones oclusivas continuas, formada por endotelio y clulas gliales, por lo que el transporte es transcelular y no paracelular En el plexo coroideo sucede algo semejante

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Es una estimacin hipottica del lquido en el que el frmaco se disemina EST DETERMINADO POR LA DOSIS ADMINISTRADA Y LA CONCENTRACIN PLASMTICA DESEADA: Dosis administrada = Vd x concentracin plasmtica

Agua corporal total (42L): Plasma (6%)< volumen intersticial<volumen intracelular

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Volumen intracelular: 28L

Volumen extracelular: 14L
Volumen intersticial: 10L

Volumen plasmtico: 4L

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Comportamientos corporales de agua Compartimiento plasmtico: Si un frmaco tiene un peso molecular alto o una gran unin a protenas plasmticas, se mantiene atrapado en el compartimiento plasmtico (vascular). Ej. aminoglucsidos
A.

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Lquido extracelular Si el frmaco tiene peso molecular bajo pero es hidroflico, se puede mover a travs de las uniones en brecha del endotelio hacia el lquido intersticial Sin embargo, los frmacos hidroflicos no pueden cruzar las membranas para llegar al lquido en el interior celular Estos frmacos se distribuyen en un volumen que es la suma del lquido plasmtico y del lquido intersticial ( lquido extracelular), 20% del peso corporal o cerca de 14L

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Agua corporal total Si el frmaco tiene peso molecular bajo y es hidrofbico, no slo se puede mover hacia el intersticio a travs de las uniones en brecha, sino que atraviesa las membranas hacia el lquido intracelular. Estos compuestos se distribuyen en un volumen que se aproxima al 60% del peso corporal, es decir, 42L en un individuo de 70kg

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Un volumen de distribucin grande tiene influencia sobre la vida media de un frmaco, porque la eliminacin de este depende de la cantidad del agente que alcanza los rganos excretores/unidad de tiempo La fraccin de un frmaco que llega a los rganos excretores no solo depende del flujo sanguneo sino de su fraccin en el plasma

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Si el Vd de un frmaco es grande , la mayor parte de este se encuentra en el espacio extraplasmtico y no est disponible para su excrecin Cualquier factor que incremente el volumen de distribucin puede hacer que aumente la vida media de los frmacos

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Otros sitios El feto puede captar algunos frmacos y por ello se incrementa el Vd Los frmacos que se almacenan en las grasas tienen Vd elevados

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

LA SIGUIENTE AFIRMACIN ES O NO ES CORRECTA: SI EL Vd DE UN FRMACO ES PEQUEO, LA MAYOR PARTE DE L SE ENCUENTRA EN EL ESPACIO EXTRAPLASMTICO

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

LA SIGUIENTE AFIRMACIN ES O NO ES CORRECTA: LOS FRMACOS QUE TIENEN UN Vd GRANDE PUEDEN ELIMINARSE CON EFICACIA AL DIALIZAR EL PLASMA

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE UN FRMACO ES DE 4L, SE ASUME QUE EL FRMACO SE DISTRIBUYE EN:______________________________

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

SI SE ADMINISTRAN 2000 MG DE UN FRMACO X A UN PACIENTE ADULTO Y LA CONCENTRACIN PLASMTICA MXIMA ES DE 2 MILIGRAMOS/ML CUL ES EL VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN?. DNDE SE DISTRIBUYE EL FRMACO?

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

La unin reversible de los frmacos a las protenas del plasma los captura de tal manera que no se pueden difundir y se enlentece su salida del compartimiento vascular Pocos frmacos entre ellos los agentes alquilantes se unen de forma irreversible (covalente) La unin de frmacos a protenas no es selectiva respecto a su estructura qumica La unin de frmacos a protenas ocurre en sitios de la protena donde casi siempre se unen compuestos endgenos como la bilirrubina

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

La albmina es la protena con mayor capacidad para unirse a frmacos La albmina tiene mayor afinidad por los frmacos cidos dbiles mientras que los frmacos bsicos se unen con ms facilidad a la globulina Cuando se administran dos frmacos con afinidad por las protenas, stos compiten por los sitios de unin La globulina es otra protena a la que se unen los frmacos entre ellos: estrgenos, testosterona, hormonas tiroideas

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

FRMACOS DE CLASE I: Dosis menor que los sitios disponibles para unin. (la mayor parte de las molculas del frmaco se une a la albmina y la concentracin del agente libre es baja) Ej. Tolbutamida

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

FRMACOS DE CLASE II: dosis mayor que los sitios disponibles para unin (la mayor parte de las molculas de albmina contiene frmaco unido; la concentracin del agente libre es significativa) Ej. Sulfonamida

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

ADMINISTRACIN DE UN FRMACO DE CLASE I CON UNO DE CLASE II (el frmaco de clase I se desplaza cuando se administra un compuesto de clase II en forma simultnea) Ej. Administracin conjunta de tolbutamida + sulfonamida

Relacin entre desplazamiento de frmacos y Vd.

EL EFECTO DEL DESPLAZAMIENTO DE UN MEDICAMENTO DE LA ALBMINA DEPENDE DE: 1. Vd ( si es grande, el medicamento se distribuye hacia la periferia, si es pequeo el incremento del agente libre en el plasma es ms acentuado) 2. ndice teraputico del frmaco

DISTRIBUCIN
Un paciente recibe tratamiento con un frmaco A, que tiene afinidad alta por la albmina y se administra en cantidad tal que no excede la capacidad de unin de la albmina. Un segundo frmaco, B, se agrega al rgimen teraputico. El agente B, tiene tambin afinidad elevada por la albmina. Cul de las siguientes situaciones ocurre tras la administracin del frmaco B?. Un incremento de las concentraciones tisulares del frmaco B Una disminucin de las concentraciones del frmaco A Una reduccin del volumen de distribucin del frmaco A Un incremento de la vida media del frmaco A La adicin de ms frmaco A, modifica de manera significativa la concentracin del frmaco B libre

DISTRIBUCIN
Un paciente recibe tratamiento con un frmaco A, que tiene afinidad alta por la albmina y se administra en cantidad tal que no excede la capacidad de unin de la albmina. Un segundo frmaco, B, se agrega al rgimen teraputico. El agente B, tiene tambin afinidad elevada por la albmina. Cul de las siguientes situaciones ocurre tras la administracin del frmaco B?. Un incremento de las concentraciones tisulares del frmaco B Una disminucin de las concentraciones del frmaco A Una reduccin del volumen de distribucin del frmaco A Un incremento de la vida media del frmaco A La adicin de ms frmaco A, modifica de manera significativa la concentracin del frmaco B libre

DISTRIBUCIN

Algunos frmacos actan como reservorios: Tejido adiposo, hueso, cartlago, esbosos dentales, msculo, nervio ptico, hgado

REDISTRIBUCIN

El efecto de un frmaco generalmente termina con su depuracin (metabolismo y/o excrecin), sin embargo algunos frmacos despus de producir su efecto se dirigen a otros tejidos o sitios de unin Cuando un producto fuertemente liposoluble con accin en el SNC o cardiovascular se administra de forma rpida por va IV o inhalatoria la redistribucin es el factor que ms contribuye a la terminacin de su efecto Tiopental es un ejemplo de frmaco que se distribuye

METABOLISMO
Sitios fundamentales donde ocurre: 1. Hgado 2. Tracto gastrointestinal 3. Rin 4. Plasma 5. Lecho vascular 6. Sistema nervioso 7. Pulmn 8. Piel 9. Placenta

METABOLISMO
A.

Cintica del metabolismo:

Cintica de primer orden Cintica de orden 0

1.

2.

METABOLISMO (cintica de primer orden)

V=velocidad con que un frmaco es metabolizado Vmx[C] V=___________ Km
Esto significa que la velocidad de metabolismo de un frmaco es directamente proporcional a la concentracin del agente libre. Esto supone que se metaboliza una fraccin constante del frmaco por unidad de tiempo

METABOLISMO (cintica de primer orden)

A: cuando se administran dosis bajas de un frmaco, su metabolismo es de primer orden, es decir, es proporcional a la dosis B: cuando se administran dosis altas, su metabolismo es de orden 0, es constante e independiente de la dosis.

METABOLISMO (CINTICA DE ORDEN 0)

EN EL CASO DE ALGUNOS COMPUESTOS COMO EL CIDO ACETIL SALICLICO, ETANOL Y LA FENITONA, LAS DOSIS SUMINISTRADAS SON ALTAS, DE MANERA QUE [C] ES MUCHA MAYOR QUE LA Km LA ECUACIN SE CONVIERTE EN:
Vmx[C] v=----------[C] =Vmx

METABOLISMO (CINTICA DE ORDEN 0)

La enzima se satura por una concentracin elevada de frmaco libre y la velocidad del metabolismo se mantiene constante al pasar el tiempo Se metaboliza una cantidad constante del agente por unidad de tiempo

PREGUNTA
Cul de las siguientes afirmaciones es verdadera para un frmaco cuya eliminacin del plasma muestra una cintica de primer orden?. La vida media del compuesto es proporcional a su concentracin en plasma La cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante La velocidad de eliminacin es proporcional a la concentracin en el plasma La eliminacin implica una reaccin enzimtica que limita la velocidad, que opera a su velocidad maxima (Vmx) La forma de la grfica de velocidad contra el tiempo es una lnea recta

PREGUNTA
Cul de las siguientes afirmaciones es verdadera para un frmaco cuya eliminacin del plasma muestra una cintica de primer orden?. La vida media del compuesto es proporcional a su concentracin en plasma La cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante La velocidad de eliminacin es proporcional a la concentracin en el plasma La eliminacin implica una reaccin enzimtica que limita la velocidad, que opera a su velocidad maxima (Vmx) La forma de la grfica de velocidad contra el tiempo es una lnea recta

PREGUNTA
Los frmacos que muestran cintica de orden 0 de eliminacin: Son ms comunes que aquellos de cintica de primer orden Disminuyen su concentracin en forma exponencial con el transcurso del tiempo Tienen vida media independiente de la dosis Muestran una grfica de concentracin del frmaco en el tiempo con forma lineal Se caracterizan por la eliminacin de una fraccin constante del frmaco por unidad de tiempo

Los frmacos que muestran cintica de orden 0 de eliminacin: Son ms comunes que aquellos de cintica de primer orden Disminuyen su concentracin en forma exponencial con el transcurso del tiempo Tienen vida media independiente de la dosis Muestran una grfica de concentracin del frmaco en el tiempo con forma lineal Se caracterizan por la eliminacin de una fraccin constante del frmaco por unidad de tiempo

METABOLISMO (cintica de primer orden)

A: cuando se administran dosis bajas de un frmaco, su metabolismo es de primer orden, es decir, es proporcional a la dosis B: cuando se administran dosis altas, su metabolismo es de orden 0, es constante e independiente de la dosis.

METABOLISMO (reacciones del metabolismo de frmacos)

El rin no puede eliminar de manera eficiente sustancias lipoflicas que atraviesan con facilidad las membranas celulares Los agentes liposolubles deben metabolizarse primero en el hgado por medio de dos tipos generales de reacciones:

METABOLISMO HEPTICO
Tipos de reacciones metablicas: Reacciones de fase I

Reacciones de fase II

METABOLISMO HEPTICO
Frmaco
Fase I

Oxidacin Reduccin Hidrlisis

Fase II

Productos de conjugacin, POR LO GENERAL INACTIVADO

No todos los frmacos entran a las fase I y II en ese orden. Ej. Isoniacida, se acetila primero y luego se hidroliza para formas cido nicotnico.

METABOLISMO (Reacciones de fase I)

Sirven para convertir las molculas lipoflicas en molculas ms polares al introducir un grupo funcional polar, como, -OH o NH2 El metabolismo de fase I puede incrementar, disminuir o dejar sin cambios la actividad farmacolgica de una sustancia La inactivacin es lo ms comn

Reacciones de fase I (Clasificacin)

REACCIONES DE FASE I QUE UTILIZAN EL SISTEMA P450 REACCIONES DE FASE I SIN INTERVENCIN DEL SISTEMA P450

REACCIONES DE FASE I QUE UTILIZAN EL SISTEMA P450

Las reacciones de fase I referidas con mayor frecuencia en el metabolismo de los frmacos las cataliza el sistema citocromo P-450 Frmaco + O2 + NADPH + H+

Frmacomodificado + H2O + NADP+

SISTEMA P-450

Metaboliza muchos compuestos endgenos (esteroides, lpidos), as como la desintoxicacin de sustancias exgenas Se compone de muchas familias de isoenzimas que contienen el grupo hem Se localizan fundamentalmente en hgado y tubo digestivo Cada una de estas isoenzimas tiene una especificidad amplia

SISTEMA P-450

Algunos frmacos pueden inducir sntesis de muchas isoenzimas distintas y acelerar la eliminacin de sustratos de esas vas metablicas Algunos frmacos o sustancias pueden inhibir estos sistemas metablicos, aumentando las concentraciones de frmacos afectados por este sistema

Enzimas representativas del sistema P450

Isoenzima: CYP2C9/10 Sustratos comunes

Warfarina Fenitona

Inductores
Fenobarbital Rifampicina

Ibuprofeno
Tolbutamida

Enzimas representativas del sistema P450

Isoenzima: CYP2D6

Sustratos comunes
Desipramina Imipramina Haloperidol

Inductores

Propranolol

Enzimas representativas del sistema P450

Isoenzima: CYP3A4/5 Sustratos comunes

Carbamacepi

Inductores
Carbamacepi

na Ciclosporina Eritromicina Nifedipina Verapamilo

na Dexametasona Fenobarbital Fenitona Rifampicina

REACCIONES DE FASE I SIN INTERVENCIN DEL SISTEMA P450

Ej.

Oxidacin de aminas (catecolaminas e histamina) Deshidrogenacin de alcoholes (oxidacin de etanol) Hidrlisis (procainamida)

REACCIONES DE FASE II

Consiste en reacciones de conjugacin (glucurnico, cido sulfrico, cido actico, aminocidos) La glucuronidacin es la reaccin ms importante y comn Otras reacciones de fase II: acetilacin, sulfatacin

METABOLISMO HEPTICO
Factores que modifican el metabolismo de los frmacos: 1. Variacin gentica 2. Determinantes ambientales 3. Interacciones con otros frmacos 4. Gnero 5. Condiciones patolgicas 6. Edad 7. Hbitos txicos (caf, alcohol, tabaco)

PREGUNTA
La biotransformacin (metabolismo) en general forma un producto que tiene: Mayor probabilidad de distribuirse intracelularmente Menor liposolubilidad que el medicamento original Mayor probabilidad de ser reabsorbido por los tbulos renales Mayor liposolubilidad que el compuesto original Mayor probabilidad de producir efectos secundarios

PREGUNTA
La biotransformacin (metabolismo) en general forma un producto que tiene: Mayor probabilidad de distribuirse intracelularmente Menor liposolubilidad que el medicamento original Mayor probabilidad de ser reabsorbido por los tbulos renales Mayor liposolubilidad que el compuesto original Mayor probabilidad de producir efectos secundarios

PREGUNTA
La adicin de cido glucurnico a un frmaco: Reduce su solubilidad en agua Por lo general conduce a la inactivacin de un frmaco Es un ejemplo de reaccin de fase I Ocurre a la misma velocidad en adultos que en nios Incluye la intervencin del citocromo P-450

PREGUNTA
La adicin de cido glucurnico a un frmaco: Reduce su solubilidad en agua Por lo general conduce a la inactivacin de un frmaco Es un ejemplo de reaccin de fase I Ocurre a la misma velocidad en adultos que en nios Incluye la intervencin del citocromo P-450

PREGUNTA
El verapamil y la fenitona se eliminan del organismo por metabolismo heptico. El verapamil tiene una depuracin de 1.5L/mit, casi igual al flujo sanguneo heptico, la fenitona tiene una depuracin de 0.1 L/mit. Cuando estos compuestos son administrados junto con un agente inductor de las enzimas hepticas, qu es correcto de lo siguiente? La depuracin de los dos compuestos est aumentada La depuracin de los dos compuestos ser menor La depuracin del verapamil no cambia, en tanto que la depuracin de la fenitona estar aumentada La depuracin de la fenitona no cambia, en tanto que la del verapamil estar aumentada

PREGUNTA
El verapamil y la fenitona se eliminan del organismo por metabolismo heptico. El verapamil tiene una depuracin de 1.5L/mit, casi igual al flujo sanguneo heptico, la fenitona tiene una depuracin de 0.1 L/mit. Cuando estos compuestos son administrados junto con un agente inductor de las enzimas hepticas, qu es correcto de lo siguiente? La depuracin de los dos compuestos est aumentada La depuracin de los dos compuestos ser menor La depuracin del verapamil no cambia, en tanto que la depuracin de la fenitona estar aumentada La depuracin de la fenitona no cambia, en tanto que la del verapamil estar aumentada

PREGUNTA
Digitoxina y warfarina son depuradas casi a 3.2 ml/min en un sujeto de 70Kg de peso corporal. Sin embargo, el volumen de distribucin de la digitoxina es cinco veces mayor que el de la warfarina, esto significa que: a. La vida media de la warfarina debe ser mayor que la de la digitoxina b. El volumen de distribucin de la warfarina debe ser casi una quinta parte de 70, o sea de 14L c. Tanto (a) como (b) son correctos d. Ni (a) ni (b) son correctos

PREGUNTA
Digitoxina y warfarina son depuradas casi a 3.2 ml/min en un sujeto de 70Kg de peso corporal. Sin embargo, el volumen de distribucin de la digitoxina es cinco veces mayor que el de la warfarina, esto significa que: a. La vida media de la warfarina debe ser mayor que la de la digitoxina b. El volumen de distribucin de la warfarina debe ser casi una quinta parte de 70, o sea de 14L c. Tanto (a) como (b) son correctos d. Ni (a) ni (b) son correctos

PREGUNTA

a.

b. c. d.

Los factores que tienen probabilidad de aumentar la duracin del efecto de un medicamento que es metabolizado parcialmente en el hgado y excretado parcialmente sin cambio por los riones, incluye lo siguiente: Administracin crnica de fenobarbital antes y durante el tratamiento con el medicamento en cuestin Enfermedad renal crnica en el paciente Desplazamiento de los sitios de fijacin en los tejidos Cirrosis heptica grave en el paciente

PREGUNTA

a.

b. c. d.

Los factores que tienen probabilidad de aumentar la duracin del efecto de un medicamento que es metabolizado parcialmente en el hgado y excretado parcialmente sin cambio por los riones, incluye lo siguiente: Administracin crnica de fenobarbital antes y durante el tratamiento con el medicamento en cuestin Enfermedad renal crnica en el paciente Desplazamiento de los sitios de fijacin en los tejidos Cirrosis heptica grave en el paciente

METABOLISMO
EFECTO DEL EFECTO DEL PRIMER PASO Y LA CIRCULACIN ENTEROHEPTICA: SUS CONSECUENCIAS SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD Y LA VIDA MEDIA DE ELIMINACIN

EXCRECIN
Sitios de excrecin: 1. Rin 2. Bilis y heces 3. Sudor 4. Saliva 5. Lgrimas

EXCRECIN

FILTRACIN GLOMERULAR SECRECIN TUBULAR ACTIVA REABSORCIN TUBULAR PASIVA

EJEMPLOS DE IMPORTANCIA CLNICA DE ESTOS PROCESOS

FILTRACIN GLOMERULAR

Los medicamentos llegan al rin por las arterias renales, que se dividen para formar el plexo capilar glomerular El frmaco libre (no unido a la albmina) fluye por las brechas capilares hasta llegar a la cpsula de Bowman y forma parte del filtrado glomerular La velocidad de filtracin glomerular (VFG) es de 125 ml/min El flujo plasmtico renal (FPR) es de 650 ml/min La liposolubilidad y el pH no modifican el paso de frmacos hacia el filtrado glomerular

Secrecin en el tbulo proximal

El agente que no pasa al filtrado glomerular deja el glomrulo por medio de las arteriolas eferentes que se dividen para formar el plexo capilarque rodea la luz tubular renal en el nivel proximal En los tbulos proximales la secrecin se lleva a cabo por dos mecanismos: uno para aniones (formas desprotonadas de los cidos) y otro para cationes (formas protonadas para las bases dbiles) Es un sistema de transporte de baja especificidad por lo que puede haber competencia Poco desarrollo del sistema en recin nacidos y lactantes

Reabsorcin tubular

Se aplica el mecanismo que relaciona pH y pKa

FARMACOCINTICA CLNICA
El clculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiolgicas y patolgicas, que a menudo estn determinadas por diferencias en los parmetros farmacocinticos

FARMACOCINTICA CLNICA
Los cuatro parmetros ms importantes son: 1. Depuracin o eliminacin 2. Volumen de distribucin 3. Vida media de eliminacin 4. Biodisponibilidad

DEPURACIN O ELIMINACIN

EXPRESIN DE LA CAPACIDAD DEL ORGANISMO PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO. RELACIONA EL NDICE DE ELIMINACIN CON LA CONCENTRACIN PLASMTICA

DEPURACIN

ndice de eliminacin del frmaco D= ____________________________ Concentracin plasmtica del frmaco Unidades: volumen por unidad de tiempo

DEPURACIN
NDICE DE EXTRACCIN: Este ndice se refiere a la disminucin de la concentracin de un frmaco en el plasma, al pasar del lado arterial al venoso de la circulacin renal. Las sustancias ingresan al rin con una concentracin C1 y salen de ellos con una C2. el ndice de extraccin es C2/c1

Depuracin

Velocidad de extraccin = (depuracin) (concentracin plasmtica) (mg/min) (ml/min) (mg/ml)

DEPURACIN
CALCULE LA VELOCIDAD DE EXCRECIN PARA UN FRMACO QUE TIENE UNA DEPURACIN DE 1.5 ML/MIN Y SE ENCUENTRA EN EL PLASMA A UNA CONCENTRACIN DE 25 MICROGRAMOS /ML. SE ASUME QUE LA CINTICA DE ELIMINACIN PARA EL FRMACO ES DE PRIMER ORDEN

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

MIDE EL ESPACIO DISPONIBLE EN EL CUERPO PARA CONTENER EL FRMACO. STE RELACIONA LA CANTIDAD DE FRMACO EN EL CUERPO CON A CONCENTRACIN PLASMTICA

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

Cantidad de frmaco en el organismo Vd= ______________________________ Concentracin plasmtica del frmaco Unidades= Volumen

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN

MIDE LA RAPIDEZ DE LA ELIMINACIN DEL FRMACO DESDE EL ORGANISMO. ES EL TIEMPO QUE TARDA EN REDUCIRSE A LA MITAD LA CONCENTRACIN INICIAL DE UN FRMACO EN SANGRE. ESTE ES UN PARMETRO DERIVADO Y TOTALMENTE DETERMINADO POR EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN Y LA DEPURACIN

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN

0.693 x Vd t = __________ D

Unidades= Tiempo

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN (situaciones en las que se incrementa la vida media

Disminucin del flujo plasmtico renal ( choque cardiognico, insuficiencia cradiaca, hemorragias) Desplazamiento de un frmaco de su unin a protenas plasmticas Disminucin del ndice de extraccin renal Metabolismo reducido de un frmaco ( administracin junto a un inhibidor enzimtico)

EJERCICIOS
CALCULE EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN PARA UN FRMACO SI SE ADMINISTRA UNA DOSIS DE 500 MG Y SE QUIERE UNA CONCENTRACIN PLASMTICA DE 69 g/mL.

EJERCICIOS
CALCULE LA VIDA MEDIA DE UN FRMACO QUE TIENE UN VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE 5.7 L/KG PARA UN PACIENTE QUE PESA 70 KILOS Y UNA DEPURACIN DE 4.56 ML/MINUTOS.

EJERCICIOS
CALCULE EL VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN PARA UN FRMACO QUE TIENE UNA VIDA MEDIA DE 20 HORAS Y UNA DEPURACIN DE 2.3 ML/MINUTOS

EJERCICIOS
CALCULE LA VIDA MEDIA PARA UN FRMACO QUE TIENE UNA CONSTANTE DE ELIMINACIN DE 0.00048 H-1

EJERCICIOS
Cunto tiempo debe suspenderse la administracin para obtener concentraciones plasmticas de 2 g/mL, si se determinan concentraciones plasmticas de 10 g/mL?. La vida media del frmaco es de 24 horas

BIODISPONIBILIDAD
REFERENTE A LA FRACCIN DE LA DOSIS DEL MEDICAMENTO ADMINISTRADO QUE ALCANZA LA CIRCULACIN GENERAL. EN EL CASO DE LA ADMINISTRACIN INTRAVENOSA SE DEFINE COMO LA UNIDAD (100%)

BIODISPONIBILIDAD
REPRESENTACIN GRFICA DE LAS CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE UN FRMACO CON RESPECTO AL TIEMPO: 1. DESPUS DE UNA SOLA ADMINISTRACIN (VA ORAL Y PARENTERAL) 2. DESPUS DE ADMINISTRAR EL FRMACO CADA VEZ QUE SE CUMPLE LA VIDA MEDIA

Niveles plasmticos de dos preparados imaginarios con igual biodisponibilidad pero distinta eficacia (la lnea de puntos puede corresponder tanto a la concentracin mnima eficaz como a la concentracin mxima tolerada

Representacin esquemtica de la cada de niveles plasmticos de un frmaco administrado por va intravenosa y en el que la llegada a la sangre y la distribucin en el organismo fueran instantneas. t:

Vida media

Niveles plasmticos de un frmaco tras la administracin de dosis repetidas cada 6 horas. Se muestran tanto la curva de concentraciones mximas y mnimas como la concentracin media (lnea de puntos).

EXTRACCIN
LA REMOSIN DE UN FRMACO POR UN RGANO PUEDE ESPECIFICARSE COMO LA PROPORCIN DE LA EXTRACCIN O COMO LA FRACCIN DEL FRMACO RETIRADA DEL RIEGO SANGUNEO DURANTE SU PASA A TRAVS DEL RGANO. ES UNA MEDIDA DE LA ELIMINACIN DEL FRMACO DEL RGANO

REGMENES DE DOSIFICACIN
ES UN PROYECTO PARA LA ADMINISTRACIN DE MEDICAMENTOS DURANTE UN TIEMPO, CON EL OBJETIVO DE OBTENER CONCENTRACIONES PLASMTICAS TERAPUTICAS, SIN EXCEDER LA CONCENTRACIN MNIMA TXICA

REGMENES DE DOSIFICACIN

PARA CONSERVAR LAS CONCENTRACIONES PLASMTICAS DENTRO DE UNOS LMIITES ESPECFICOS, DURANTE PERODOS LARGOS DE TRATAMIENTO, SE USA UN PROGRAMA DE DOSIS DE CONSERVACIN. SI ES NECESARIO ALCANZAR CON RAPIDEZ EL NIVEL PLASMTICO DESEADO, SE ADMINISTRA UNA DOSIS DE CARGA

DOSIS DE CONSERVACIN

ndice de dosificacin= depuracin x concentracin plasmtica deseada x intervalo de administracin

DOSIS DE CONSERVACIN

SI SE ADMINSITRA EL FRMACO POR INFUSIN CONTINUA, EL INTERVALO ES IGUAL A 1, POR LO TANTO DOSIS DE CONSERVACIN SERA IGUAL A:

Depuracin x concentracin plasmtica del frmaco

DOSIS DE CARGA

Volumen de distribucin x concentracin plasmtica deseada

EJERCICIOS
CALCULE UNA DOSIS DE CONSERVACIN PARA UN FRMACO CON UNA DEPURACIN DE 15 ML/MINUTOS, SI SE DESEAN CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE 8.9 g/L

EJERCICIOS
CALCULE UNA DOSIS DE CARGA PARA UN FRMACO SI SE DESEAN CONCENTRACIONES PLASMTICAS DE 2.4 g/mL Y EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DEL FRMACO ES DE 63 L.

VENTANA TERAPUTICA

Es la abertura til entre la concentracin teraputica mnima y la concentracin txica mnima de un medicamento. Se utiliza para determinar los lmites de valores plasmticos aceptable cuando se disea un rgimen de dosificacin

AJUSTE DE DOSIFICACIN
(Cuando la eliminacin est alterada)

La disfuncin renal o un gasto cardiaco reducido con frecuencia disminuyen la depuracin de frmacos que dependen de la funcin renal. El trastorno de depuracin por disfuncin heptica es menos comn, pero puede ocurrir

AJUSTE DE DOSIFICACIN

Dosis corregida = dosis promedio x depuracin creatinina ____________________ 100 mL/minuto

AJUSTE DE DOSIFICACIN

Cuando no se ha medido la depuracin de creatinina urinaria, puede estimarse a partir de la concentracin srica de creatinina

AJUSTE DE DOSIFICACIN
En el varn la depuracin de creatinina es:
(140-edad) x Peso CL = ______________________ 72 x (creatinina srica) (mg/dL) CL= mL/minuto

AJUSTE DE DOSIFICACIN

Para mujeres, el estimado de aclaramiento de creatinina debe multiplicarse por 0.85 a fin de que refleje su masa corporal de menor tamao

Ejercicio
Determine la dosis diaria a administrar a un paciente masculino de 85 aos, con depuracin de creatinina de 56 mL/minutos, si se sabe que la dosis habitual para el frmaco es de 500 mg cada 12 horas.

Ejercicio
Determine la depuracin de creatinina en una paciente femenina de 45 aos, con un peso corporal de 50 kg y creatinina srica de 2.3 mg/dL. a. Cul debe ser una dosis para este paciente de un frmaco que se administra a dosis de 2.5 mg /kg de peso al da?. El frmaco se excreta sin modificacin por el rin.

TAREA DEL PRIMER PARCIAL

POR EQUIPOS:
JUSTIFICAR: 1. POR QU SE ALCANZA EL ESTADO DE EQUILIBRIO ESTACIONARIO DESPUS DE 45 VECES LA VIDA MEDIA? 2. POR QU DESPUS DE 7 VECES LA VIDA MEDIA SE CONSIDERA QUE LA CONCENTRACIN PLASMTICA DE UN FRMACO ES TERICAMENTE IGUAL A 0 (CERO)