GLUCOLISIS Y CATABOLISMO DE LAS HEXOSAS

Principales fuentes de carbohidratos de la dieta

Los carbohidratos constituyen la principal fuente energa para el organismo. Son alimentos relativamente baratos, abundan en la naturaleza, su costo es bajo, lo que hace que constituya la principal fuente nutritiva. Los carbohidratos se encuentran en los alimentos en forma de:
Almidones (producto de reserva de plantas) Celulosa: principal componente de la fibra de la dieta, no se digiere, da consistencia para el funcionamiento del intestino grueso. Sacarosa . Lactosa. Fructosa.

Metabolismo de carbohidratos

Alimentos ricos en hidratos de carbono complejos (polisacridos): el arroz, papas, maz y otros cereales. La principal fuente de fibra son las frutas, hortalizas y granos enteros. Se digieren por medio de enzimas hidrolticas a nivel de la boca (amilasa salival) y el intestino delgado (amilasa pancretica) Se absorben en forma de monosacridos a travs de los capilares sanguneos de las vellosidades intestinales. Son transportados por la vena porta hacia el hgado donde se utilizan en reacciones catablicas o se almacenan en forma glucgeno. Entre las comidas la glucosa en la sangre mantiene una concentracin de 90 mg/dl (4mM). Despus de comer puede ascender hasta 140 mg/dl.

Los polisacridos y disacridos de la dieta son hidrolizados a monosacridos

Digestion de almidn: en boca (a-amilasa), luego en intestino delgado (amilasa pancreatica) que produce principalmente maltosa y dextrinas. Digestin de glicgeno: misma va.

En intestino delgado: microvellosidades que aumentan la superficie de absorcin, contienen enzimas que degradan maltosa y dextrinas.
Disacridos deben ser hidrolizados a monosacridos por enzimas ligadas a las clulas epiteliales del intestino antes de poder entrar a ellas

Lactosa

Lactasa

D-galactosa + D-glucosa

Digestin de los carbohidratos

La amilasa salival hidroliza almidn y glucgeno hasta maltosa, glucosa y dextrinas de almidn.
En el duodeno contina la digestin de las dextrinas de almidn por medio de la amilasa pancretica hasta rendir D-glucosa, maltosa e isomaltosa (an con enlaces glucosdicos 1 6), lactosa y sucrosa. Se secretan disacaridasas en las clulas de la mucosa intestinal con borde en cepillo, que hidrolizan enlaces glucosdicos 1 4, y exponen el enlace 1 6 a la isomaltasa para rendir glucosa y maltotriosa, que a su vez es hidrolizada a maltosa y por ultimo a glucosa.

Los monosacridos formados y la glucosa pasan a la circulacin porta, llevados al hgado y distribudos al organismo.

Enzimas digestivas
Fuente Enzimas Sustrato Productos finales o accin
Maltosa ms 1:6 glucsidos ms maltotriosa

Glndulas salivales, pncreas

Amilasa

Almidn, glucgeno

Microvellosidades de clulas del intestino delgado

Sacarasa

Sacarosa

Fructosa, glucosa

Maltasa

Maltosa

Glucosa

Lactasa

Lactosa

Glucosa, galactosa

Trehalasa

Trehalosa

glucosa

Isomaltasa o 1:6 glucosidasa

1:6 glucsidos

Glucosa

GLUCOLISIS Y CATABOLISMO DE LAS HEXOSAS

Principales vas de utilizacin de la glucosa en clulas de animales y plantas superiores

Extracellular matrix and cell wall polysaccarides

Synthesis of structural polymers

GLUCOLISIS Y CATABOLISMO DE LAS HEXOSAS

Gluclisis: va central del catabolismo de la glucosa. Es casi universal.
oxidacin

En aerobios: D-glucosa

CO2 y H2O

G= -2,840 kJ/mol

La glucosa se degrada en una serie de reacciones catalizadas enzimticamente. Productos finales: 2 piruvatos y 2 ATPs Clulas animales que utilizan gluclisis como nica fuente de energa: eritrocitos, mdula renal, espermatozoides, clulas del cerebro. Algunas plantas acuticas y tejidos vegetales (tubrculos) que derivan su energa exclusivamente de gluclisis. Algunos organismos anaerobios son enteramente dependientes de gluclisis.

Sigue
Fermentacin: degradacin anaerbica de glucosa u otros nutrientes orgnicos para obtener energa en forma de ATP. Secuencia de reacciones se ha conservado durante la evolucin de fermentacin a gluclisis. Diferencias en la gluclisis entre especies: regulacin, destino del piruvato formado

Gluclisis: Fase preparatoria

Hexoquinasa/ glucoquinasa

*Fosfofructoquinasa

- 2ATP

Gluclisis: fase de beneficios

Piruvatoquinasa

4 ATP 2 NADH Conteo final: 2ATP y 2 NADH

Transformaciones qumicas durante la gluclisis:

1. Degradacin del esqueleto carbonado de la glucosa a piruvato. 2. Fosforilacin de ADP a ATP. 3. Transferencia de H+ (electrones) al NAD+ NADH.

ACARREADORES DE ELECTRONES IMPORTANTES

EN EL METABOLISMO

NAD: nicotinamida adenin dinucletido.

NADP: nicotinamida adenin dinucletido fosfato.

Ambos acarrean H+ y electrones en reacciones de oxido-reduccin. Contienen niacina.

FAD: flavin adenin dinucletido. Coenzima de algunas enzimas de oxidacin-reduccin. Contiene riboflavina (vitamina B2).

Posibles destinos catablicos del piruvato formado en la gluclisis

Destino del Piruvato

Catabolismo:

1. Los electrones de las oxidaciones pasan al O2 a travs de una cadena de acarreadores en la mitocondria (cadena respiratoria), dando como productos finales la formacin de H2O y sntesis de ATP . 2. Reduccin a lactato: formacin de ATP en condiciones anaerbicas (hipoxia en msculo en contraccin vigorosa) o aerbicas (retina, cerebro, eritrocitos). 3. Fermentacin alcohlica: En algunos tejidos vegetales, invertebrados, protistas y otros microorganismos anaerobios. Productos finales son etanol y CO2.

Anabolismo:

Provee esqueleto de C para diversas reacciones de sntesis

Datos energticos:
Formacin de ATP acoplada a gluclisis (1) Glucosa + 2 NAD+ (2) 2 ADP + 2Pi 2 piruvato + 2 NADH + 2 H+ 2 ATP + 2 H2O G= -146 kJ/mol G= 2(30.5)=61 kJ/mol Gtotal= -85 kJ/mol

Energa que permanece en piruvato:

Oxidacin completa Glu Gluclisis: Glu CO2 y H2O G= -2, 840 kJ/mol G= -146 kJ/mol
5.2% energa total liberada 94.8% energa permanece en piruvato

2 piruvato

Importancia de los intermediarios fosforilados

1. Los grupos fosfato se ionizan a pH 7, adquiriendo una carga negativa que les impide atravesar libremente la membrana plasmtica. No se requiere entonces mayor gasto energtico para retenerlos dentro de la clula.
2. Los grupos fosforilo son componentes esenciales en la conservacin enzimtica de la energa metablica. 3. La energa de enlace que resulta de la unin de grupos fosfato al sitio activo de una enzima provoca la disminucin de la barrera de de activacin e incrementa la especificidad de las reacciones enzimticas.

Los intermediarios son canalizados entre enzimas glicolticas

Destino del piruvato bajo condiciones aerbias y anaerobias

NAD+ es aceptor de electrones, sin l no puede continuar la oxidacin. En condiciones aerobias el NAD+ se regenera durante la fosforilacin oxidativa, al pasar NADH sus electrones al oxgeno.

En condiciones anaerobias: el NADH transfiere sus electrones a otros aceptores y se producen productos finales reducidos como lactato y etanol

Glucosa

2 NAD+

2 Piruvato

2 NADH 2 Lactato

Piruvato: aceptor final de electrones en la fermentacin lctica. Se reduce a lactato

Microorganismos fermentadores: lactobacilos y estreptococos Aplicaciones: produccin de queso o yogourt

Ciclo de Cori:

Msculos en contraccin vigorosa sostenida producen condiciones de hipoxia temporales. La glucosa es fermentada a lactato. El lactato producido por fermentacin lctica en el msculo es transportado al hgado, en donde se sintetiza glucosa por gluconeogenesis. La glucosa regenerada es transportada de vuelta al msculo.

Etanol es el producto reducido en la fermentacin alcohlica

La enzima piruvato decarboxilasa no est presente en vertebrados o en otros organismos que si realizan fermentacin lctica. Presente en microorganismos fermentadores como la levadura.

Tiene como coenzima a la tiamina pirofosfato (TPP).

La glucosa es fermentada a etanol y CO2. La enzima alcohol deshidrogenasa metaboliza en el hgado el etanol ingerido y el producido por microorganismos intestinales, con la concomitante reduccin de NADH a NAD+.

TTP (tiamin pirofosfato): Coenzima derivada de vitamina B1

QUE BACTERIA FERMENTA ALMIDON PARA FORMAR BUTANOL Y ACETONA?

Cuantos ATPs en total se ganan en la fermentacin lctica y alcohlica?

Otras vas que alimentan la gluclisis

Glucgeno y almidn son degradados por fosforlisis

Contina
Degradacin de glucgeno por enzimas desramificantes

Glucosa 1-fosfato
Fosfoglucomutasa

Glucosa 6-fosfato

Otros monosacridos entran la va glicoltica en varios puntos

Entrada de fructosa en msculos y rin: fosforilada por hexoquinasa en intestino delgado de vertebrados a fructosa 6- fosfato. Entrada de fructosa en hgado: fosforilada por fructoquinasa a fructosa 1-fosfato, seguido por ruptura enzimtica a gliceraldehdo y dihidroxiacetona fosfato. Finalmente entra como gliceraldehdo 3-fosfato.

Galactosa

Su deficiencia es la causa de la galactosemia humana

Regulacin de la gluclisis

Efecto Pasteur: el consumo de glucosa bajo condiciones anaerobias es mucho mas alto que en condiciones aerobias.

Explicacin bioqumica: la cantidad de ATP

producida en la gluclisis bajo condiciones anaerobias (2 molculas de ATP/glucosa) es mucho menor que la cantidad de ATP producida bajo condiciones aerobias (30 o 32 molculas de ATP/glucosa). Por ello, se deben consumir alrededor de 16 veces mas de glucosa bajo anaerobiosis para obtener la misma cantidad de ATP.

Regulacin de la gluclisis

Objetivo de la regulacin del paso de glucosa hacia la gluclisis: mantener los niveles de ATP constantes, as como el de los intermediarios glicolticos que sirven como precursores biosintticos. La velocidad de la gluclisis se regula principalmente:
Por la cantidad de ATP consumida. La cantidad de NADH regenerada. La regulacin de enzimas alostricas: hexoquinasa, PFK-1 y piruvato quinasa.

Las fluctuaciones en la concentracin de metabolitos clave que refleja el balance celular entre la produccin y el consumo de ATP.
Las hormonas insulina, glucagn y epinefrina. Cambios en la expresin de los genes que codifican por las enzimas glucolticas.

Qu es el efecto Warburg?

La internalizacin de glucosa es deficiente en diabetes mellitus tipo 1

El metabolismo de la glucosa en mamferos est limitado por su internalizacin celular y fosforilacin por la hexoquinasa.
La internalizacin de la glucosa sangunea est mediada por la familia de transportadores de glucosa GLUT. GLUT4 es el principal transportador en clulas del msculo esqueltico, cardaco y tejido adiposo.

La internalizacin de glucosa es deficiente en diabetes mellitus tipo 1

Entre comidas la cantidad de transportadores GLUT4 que existen sobre las membranas celulares es escasa, estn secuestradas en pequeas vesculas intracelulares. Al liberarse insulina del pncreas en respuesta a una alta carga de glucosa, sta interacta con su receptor. El receptor transmite seales intracelulares que producen que las vesculas se mueven hacia la superficie y se fusionan con la membrana plasmtica, aumentando el nmero de transportadores GLUT4 en la clula. La captacin de glucosa se incrementa al menos 15 veces.

En diabetes mellitus tipo I hay deficiencia en la produccin de insulina, por lo que no se internaliza la glucosa sangunea eficientemente, que permanece alta por un tiempo prolongado.

Cambios fisiolgicos:
actividad muscular Cambio del flujo de carbohidratos (reservas o fuentes externas) a la gluclisis

Disponibilidad de O2
Ingesta de carbohidratos

Cambio de patrones metablicos

[ATP ] constante

Como?
Regulacin de enzimas clave (msculo e hgado)

La gluclisis est sujeta a una regulacin estricta *Flujo de glucosa hacia

gluclisis es regulado segundo a segundo por modificacin alostrica de enzimas glicolticas clave
Hexoquinasa/ glucoquinasa

Glucgeno fosforilasa

*Fosfofructoquinasa

Seales: fluctuaciones en las concentraciones de metabolitos clave que reflejan el balance celular entre la produccin de ATP y su consumo.

Piruvatoquinasa

Principios generales de la regulacin de vas metablicas

Enzimas reguladoras: funcionan como vlvulas, por lo que la velocidad de la va depende de su actividad. Caractersticas Catalizan la reaccin limitante de la va. Reacciones limitantes son exergnicas (irreversibles).

Blanco de la regulacin metablica.

Localizadas en puntos crticos de la va metablica. Regulacin de enzimas alostricas es el nivel primario de regulacin del metabolismo celular.

La regulacin de las enzimas alostricas est dado por moduladores alostricos o por hormonas.

Regulacin en vas comunes de anabolismo y catabolismo

A

Catabolismo Anabolismo

B C D

Reaccin reversible, comn a ambas vas

El mismo metabolito que enciende una via, apaga la otra simultaneamente!!!!

En vas pareadas anablicas-catablicas

Hay enzimas comunes (reacciones reversibles) Estrategia de control: se emplea al menos una reaccin catablica diferente a la usada en el paso homlogo en la va anablica. Este paso es catalizado por enzimas diferentes: Estos pasos son los puntos de regulacion en donde la reaccin es enzima-limitante e irreversible.

Ventaja:
Se produce una regulacin separada del flujo de la va en cada direccin, evitando los ciclos futiles.

Ciclo ftil

Ciclo catalizado enzimticamente que resulta en desperdicio de energa metablica por la sntesis y degradacin simultnea del mismo metabolito.

Ejemplo: gluclisis y gluconeognesis

Para evitar ciclos futiles, hay un control alostrico recproco: El mismo metabolito que enciende una via, apaga la otra simultaneamente: en este caso es fructosa 2,6bifosfato

Fructosa 2,6-bifosfato

Fructosa 2,6-bifosfato

Glucagn: hormona liberada por el pncreas para dar la seal de glucosa sangunea baja Niveles de fructosa 2,6 bifosfato en hgado Liberacin de glucosa a la sangre gluclisis gluconeognesis

Ejemplo: gluclisis y gluconeognesis

Qu efecto tendr una comida abundante sobre la velocidad de la gluclisis en el hgado? Cul ser la relacin entre insulina y fructosa 2,6 bifosfato?

La enzima fosfofructoquinasa-1 est bajo una regulacin alostrica compleja

La fructosa 6-fosfato puede continuar por la va de la gluclisis o dirigirse hacia otras vas metablicas. La reaccin catalizada por PFK-1 es irreversible, y es el paso que compromete a la clula a canalizar a la glucosa en la gluclisis. Los reguladores alostricos de la enzima son: ATP, AMP, ADP, citrato y el ms importante: fructosa 2,6 bifosfato (activador de la enzima).

La hexoquinasa es inhibida alostricamente por su producto

Isozimas: protenas diferentes que catalizan la misma reaccin

Hexoquinasa msculo : 1/2 saturacin = 0.1mM Glucoquinasa hgado: 1/2 saturacin =10 mM

Glucoquinasa es inhibida por fructosa 6-fosfato!!!!

Isozimas: diferentes protenas, la misma reaccin

En tejidos mamferos una misma reaccin puede ser catalizada por 2 o mas formas moleculares de una enzima. Estas protenas se llaman isozimas o isoenzimas. Pueden encontrarse en la misma especie, en el mismo tejido o an en la misma clula. Las formas diferentes de la enzima difieren generalmente en: Propiedades cinticas Propiedades reguladoras En los cofactores que usan Distribucin subcelular

Pueden tener secuencias aminoacdicas similares, pero no idnticas. En algunos casos pueden compartir un origen evolutivo comn.

Cul ser la principal consecuencia biolgica de la diferencia de afinidad de las isozimas por el sustrato?

Explquelo utilizando el ejemplo de hexoquinasa y glucoquinasa

La piruvato quinasa es inhibida por ATP

ATP, acetil CoA, acidos grasos de cadena larga

La glucgeno fosforilasa es regulada alostrica y hormonalmente

glucagn
epinefrina

Glucgeno fosforilasa funciona como un sensor de glucosa en el hgado

Regulacin del metabolismo de la glucosa: diferente en el msculo y en el hgado Objetivos:

Msculo: produccin de ATP Hgado:

Mantener nivel de glucosa sangunea constante Producir y exportar glucosa a tejidos, dependiendo de la demanda
Importar y almacenar glucosa cuando hay exceso en la dieta

VIA DE LA PENTOSA FOSFATO VIA DEL FOSFOGLUCONATO a. Reacciones oxidativas

Productos finales:
1. NADPH:
Acarreador qumico de poder reductor, usado casi universalmente como reductor en las vas anablicas. Sirve para reducir enlaces dobles y grupos carbonilos en los intermediarios de los procesos sintticos. En mamferos es especialmente importante en tejidos que sintetizan activamente cidos grasos y esteroides (glndula mamaria, corteza adrenal, hgado y tejido adiposo). Tejidos que no sintetizan cidos grasos (ej: tejido muscular) usualmente no tienen la va de la pentosa fosfato

2. Pentosas (especialmente D-ribosa-5-fosfato):

Biosntesis de cidos nuclicos (acelerado en tejidos en crecimiento o regeneracin, tumores)

VIA DE LA PENTOSA FOSFATO VIA DEL FOSFOGLUCONATO b. Reacciones no oxidativas

Producto final: convertir 6 pentosas (5C) en 5 hexosas (6C), produccin de

NADPH en tejidos que no requieren ribosa- 5 fosfato En eritrocitos el NADPH producido en la va no oxidativa es esencial para proteger a las clulas del dao oxidativo