Concepto de medicamento & preformulacin

Ramirez Otero Miguel Angel Reyes Camargo Erick

Exigencias de los compradores

Enfermo

Rgimen de dosificacin

Va de administracin Empaque y precio

Mercado

Concepto del medicamento

Enfermedad

Caducidad

Legislacin

Estndares de calidad

Caractersticas fsicas, qumicas y biolgicas

Forma de dosificacin

Rgimen de dosificacin
El rgimen de dosificacin nos ayuda a seleccionar la forma farmacutica adecuada, ya sea una de liberacin inmediata o una de liberacin prolongada.

Enfermedad
Caractersticas de la misma
Tipo de pacientes Duracin del tratamiento

Caractersticas Fsicas, qumicas y biolgicas

Conocer las caractersticas del frmaco o frmacos involucrados en el medicamento, se debe hacer nfasis en: Caractersticas biofarmacuticas
Caractersticas tecnolgicas farmacuticas

Va de administracin
Seleccionar va de administracin de acuerdo a las necesidades del paciente.

Forma de dosificacin
Seleccionar la forma ms adecuada de acuerdo a las caractersticas de la enfermedad

Empaque
Empaque que mantenga la estabilidad del medicamento

Caducidad
Determinar la estabilidad fsica, qumica y microbiolgica del medicamento para poder establecer cuanto tiempo ste puede estar en el mercado

Precio
Realizar balance de los costos de los componentes, materiales y procesos para poder establecer el precio del medicamento

Realizar estudio de mercado

Legislacin
Se buscan las exigencias legales para la forma farmacutica seleccionada mediante:
Farmacopeas Libros oficiales Normas

Exigencias de los compradores

Asignar al producto caractersticas que sean indispensables y del agrado del comprador

Estndares de calidad
Legislacin vigente

Caractersticas de los productos de la competencia

Calidad del producto a fabricar

Exigencias de los compradores

Forma farmacutica
Combinacin de frmacos y excipientes que facilitan la dosificacin, la administracin y el suministro del agente teraputico al paciente.

Forma farmacutica

Diseo de la Forma Farmacutica Calidad del medicamento

Pruebas a las formas farmacuticas

Forma farmacutica
Fsicas Biolgicas Qumicas

Protocolo de ensayo

Va de administracin

Rgimen de dosificacin

Factores a considerar en una forma farmacutica

Naturaleza del mal o la enfermedad

Tratamiento local o sistmico Situacin de uso

Naturaleza del mal o la enfermedad

Si la enfermedad debe tratarse rpidamente o de manera lenta
Accin del frmaco debe ser corta o prolongada

Naturaleza del mal o la enfermedad

Determinar si la enfermedad puede tratarse con autoadministracin o de forma especializada

Edad del paciente

Para nios se prefieren formas farmacuticas lquidas debido a que la dosis se puede ajustar con el volumen cuando son de diferente edad

Edad del paciente

Para adultos las formas farmacuticas pueden tener ms variedad

*Se opta por las formas farmacuticas slidas por su facilidad de transporte.

Preservacin contra el crecimiento microbiano

En formas farmacuticas Lquidas y semislidas es necesario el uso de sustancias con efecto antimicrobiano

*El agente antimicrobiano debe estar disuelto en forma no disociada.

Base Psicolgica de la quimioterapia

Color

Olor

Aceptacin de los mdicos y pacientes hacia el producto

Sabor

Tareas que desempea la forma farmacutica

Capacitacin de una va de administracin

La forma farmacutica le brinda un medio de transporte para el frmaco para que as ste pueda ser administrado por distintas vas.

Adaptacin biolgica del frmaco

Excipientes

Procesos de manufactura

Establecer lmites dentro de los cuales ejercer la actividad farmacolgica el principio activo

Va de administracin

Adaptacin biolgica del frmaco

La forma farmacutica:
a) Controla el inicio de la accin farmacolgica

b) Controla la duracin de la accin farmacolgica

c) Controla el lugar y ciclo temporal de la accin farmacolgica d) Controla la intensidad de la accin farmacolgica

Proteccin del frmaco contra influencias dainas

Los frmacos pueden ser sensibles a distintos factores como:
a) Oxgeno b) Humedad c) Luz d) Otras sustancias e) Transformacin por microorganismos
Las formas farmacuticas deben brindar proteccin ante tales influencias

Seguridad y confianza en el uso de los frmacos

La forma farmacutica garantiza la biodisponibilidad y la estabilidad del frmaco
No alteraciones o contaminaciones durante el proceso de fabricacin Garantiza la cantidad del frmaco en el producto final

Organismo

Efecto teraputico

Frmaco

Vehculo

Interacciones entre la forma farmacutica (vehculo) el frmaco y el organismo

Efectividad ptima del frmaco

Sistema de liberacin de frmacos Mxima seguridad

Mxima confiabilidad

Rasgos o caractersticas de un producto farmacutico optimizado

Diseo de medicamentos

Va de administracin Modulacin

Frmaco

Proteccin Seguridad

Forma farmacutica

Preformulacin

Estudios de preformulacin

Recopilacin, determinacin y presentacin

Caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas y tecnolgicas de frmacos y excipientes

frmula

procedimiento de fabricacin
estndares de calidad

Identificacin del material

Tamao y distribucin de partcula pH pKa caractersticas fsicas estado de agregacin

Densidad

Cristalinidad

Solubilidad

Distribucin de tamao

tamao

Adhesin

Tecnologa

forma

de Partculas

Densidad

rea superficial
Superficie

Porosidad

Densidad

Densidad aparente Densidad verdadera

Dpv Dps Dg
Porosidad

Picnmetro de lquidos Picnmetro de aire Flotacin Gradiente de densidad

Comparacin de la densidad verdadera con la densidad aparente

Material Subcarbonato de bismuto pesado D aparente (g/cm3) 1.01 D verdadera (g/cm3) 6.9

Subcarbonato de bismuto ligero Carbonato de magnesio pesado

Carbonato de magnesio ligero

0.22 0.39
0.07

6.9 3.0
3.0

Fenobarbital
Sulfatiazol Talco

0.34
0.33 0.48

1.3
1.5 2.7

Coeficiente de particin y pKa

solubilidad

Permeabilidad

Unin a protenas

Depuracin renal

La ionizacin depende del pH

Esquema de ionizacin de un frmaco

Humedad
Fuerzas de unin

De constitucin
Agua absorbida (hinchamiento)
Agua condensada

De hidratacin adsorbida De hinchamiento

Partcula slida

Agua adsorbida

capilar Adherida
Libertad de movimiento

Humedad

Humedad relativa

mg de agua adsorbida/gramo de polvo Isoterma de adsorcin de fenobarbital sdico a 25C

higroscopicidad
Capacidad de reducir la presin de vapor del agua contenida, con respecto a la presin de vapor del agua pura

Estructura del cristal

Compactacin

Lubricidad

Permeabilidad a travs de polmeros

equilibrio

Estado de agregacin

Frmaco puro

Frmaco con solventes

cristalino

amorfo

Solvatos

Inclusiones

Estado cristalino de los frmacos

Estado de mnima energa

Periocidad

Distancias bien definidas

Sistema ordenado en 3 dimensiones

45

Grado de orden
Conocimiento de los defectos de la estructuras cristalinas Grado de orden Prediccion del comportamiento Establecer especificaciones Establecer tolerancias

Grado de orden

Estado cristalino

Semicristalino

Amorfo

Cristalinidad

Activacin

Trasmisin de energa

Medios mecnicos

deterioro del orden

Cambios en Mas energa interna la Menos estable estructura

Polimorfismo
Propiedad de un elemento o molcula de cristalizar en mas de una estructura

Cambios en la resonancia

Rotacin de las partes de la molcula

Distorsin en la distancias

Velocidad de flujo

Densidad aparente

Desintegracin

Velocidad de sedimentacin

Comportamiento en la compresin

Habito: forma externa de los cristales

Aplicaciones tecnolgicas

cristalonidad
Solubilidad Forma amorfa

Aumenta

solubilidad

higroscopicidad
Mayor cristalinidad
azcar
Numero de Eslin

Menor capacidad de absorcin de agua

Cristalina

Amorfa

No toma humedad

300 mg/cm2

vitamina B12

anhidra

hidrato
estabilidad

Grado de orden

Mayor activacin

Menos cristalinidad

Mejora de la capacidad de mezclado

Efectividad de los procesos de unin dependen de deterioro de la red cristalina

Aglomeracin

Formulacion

Dificultad cristalino tiempo costo amorfo

polimorfismo

solubilidad

Velocidad de disolucin

cloranfenicol

Polimorfo A

Polimorfo B

Concentracin plasmtica

Hidratos

ampicilina

anhidra

hidratada

Concentraciones plasmtica

Medios analticos para determinar cambios en la cristalinidad

Determinacin de la densidad absoluta. Difraccin de rayos X Espectroscopia infraroja Microscopio electrnico Anlisis trmico diferencial Mtodos fisicoqumicos: absorcin de agua, velocidad de hidrlisis.

Microscopio electrnico

Difraccin por rayos X

Intensidad relativa

ngulo 2

Representacin esquemtica de la difraccin de rayos X de carbamazepina agujas (A) y prismas (B).

Espectroscopia de infrarojo

Transmitancia

Longitud de onda (cm-1)

Bandas caractersticas del espectro infrarrojo (KBr) para carbamazepina prismas (A) y agujas (B).

(A) (A)

Transmitancia

(B) (B)

Longitud de onda (cm-1)

Bandas caractersticas del espectro infrarrojo (KBr) para carbamazepina agujas, producto hidratado (A) y Producto anhidro (B

Anlisis trmico diferencial

Exotrmica

Temperatura (C)

Comportamiento trmico de una muestra de carbamazepina (A) punto de fusin, (B) recristalizacin y fusin definitiva.

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

De acuerdo al sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS), los frmacos se clasifican de la siguiente manera: Clase I: Alta permeabilidad, alta solubilidad
Case II: Alta permeabilidad, baja solubilidad Clase III: Baja permeabilidad, alta solubilidad Clase IV: Baja permeabilidad, baja solubilidad

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Un frmaco es considerado altamente soluble cuando la dosis ms alta es soluble en menos de 250 mL de agua en un intervalo de pH de 1-7.5

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Un frmaco es considerado altamente permeable cuando en seres humanos se absorbe ms del 90% de la dosis administrada.

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Un frmaco se considera de rpida disolucin cuando ms del 85% de la cantidad de frmaco reportada se disuelve dentro de 30 minutos usando el aparato I o II que se reporta en la USP con menos de 900 mL de solucin reguladora

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Solubilidad en funcin del volumen de cosolvente adicionado para un compuesto desarrollado

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Se muestra en la atabla 14 los datos de la solubilidad del clorhidrato de sibenadit, el cual es un frmaco para inhalacin y debe ser administrado como una solucin para nebulizar mediante inhalador dosificador presurizado.

Efecto del in comn

Temperatura

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Durante la etapa de preformulacin, es necesario un saber la velocidad de disolucin del frmaco, ya que esta propiedad del compuesto es un factor importante implicado en la biodisponibilidad del frmaco.
Solvatacin Transporte

Estado cristalino

Humectabilidad

pH

Viscosidad

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

La velocidad de disolucin intrnseca es la velocidad de disolucin del compuesto bajo la condicin de rea superficial constante.

Aparato de Wood para medir velocidad intrnseca

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Aumento de la absorbancia frente al tiempo para una sal de sodio y sal de calcio de nedocromil sometidos a disolucin intrnseca en agua.

Caractersticas Fsicas
Identificacin del material
(Partcula y conjunto de partculas-Solubilidad, disolucin y factores que le afectan)

Lo ideal sera que la disolucin debe llevarse a cabo en un gran volumen de medio de disolucin, o debe haber algn mecanismo mediante el cual el medio de disolucin se repone constantemente para imitar la dinmica en estado in vivo.

Caractersticas Fsicas
(Conjunto de partculas)

Comportamiento tecnolgico

Velocidad de flujo del polvo Curvas de presin de expulsin Curvas de tiempo de desintegracin Curvas de velocidad de disolucin

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas flujo del polvo)

La fluidez de un polvo puede definirse como la facilidad desplazarse y se relaciona con el cambio de la posicin mutua de las partculas individuales que forman la capa de polvo
*La fluidez de un polvo es importante para asegurar una alimentacin uniforme as como un llenado reproducible

Flujo no adecuado

Variaciones importantes de peso

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas flujo del polvo)

Las propiedades que caracterizan a un material que fluye libremente son:

Tamao grande de sus partculas

Forma ms o menos esfrica, uniforme y lisa

Partculas que no se deformen con facilidad Mnima capacidad para electrostticas inducidas Partculas no higroscpicas Densidad verdadera elevada formar cargas

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas flujo del polvo)

La medicin de las caractersticas de flujo de los materiales se puede realizar con los siguientes mtodos:
ngulo de reposo Compresibilidad

Resistencia al flujo
Velocidad de flujo

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas flujo del polvo)

Flujo a travs de un orificio circular de 19 mm y ngulo de reposo de grnulos de lactosa, en funcin del tamao de sus partculas

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas flujo del polvo)

Flujo de polvo de trihidrato de amoxicilina con diferentes excipientes a travs de un embudo con una abertura de 15 mm

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas compactabilidad)

Una tableta farmacutica se ha definido en trminos fsicos como un colectivo de partculas que se mantienen juntas por enlaces activos entre las superficies externas de las partculas.

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas compactabilidad)

Compactabilidad: capacidad de un material para formar un aglomerado despus de su compresin.

Se ha analizado la evolucin de la resistencia a la tensin de las tabletas conforme aumenta la presin de compactacin La resistencia mecnica de una tableta nos provee de una medida del potencial de enlazamiento de un cierto material

Las tabletas deben tener suficiente resistencia mecnica para resistir el desgaste o ruptura

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas compactabilidad)

Tablet Crushing Strength (N)

Perfiles de compactibilidad de dos tipos de excipientes obtenidas de tabletas de 8 mm de 300 dimetro con un peso de 150 mg.
200

100

Helmcel 200
Easytab -4295301TX 0

150

300

450

Compaction pressure (MPa)

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas compactabilidad)

300

200

100

Efecto de la proporcin excipiente en la compactibilidad (Dmax) de mezclas de metronidazolEasyTab. Los comprimidos tienen un dimetro de 8 mm y un peso de 150 mg.
0 30 60 90 Easytab (%) 120

Dmax (N)

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas presin de expulsin)

La lubricidad de un material se puede definir como l estar libre de friccin o la propiedad que disminuye la friccin.
La lubricidad es una medida de la reduccin de la friccin.
La lubricidad se mide indirectamente mediante la presin de expulsin Entre mayor sea la presin de expulsin menor es la lubricidad

Cuando las propiedades de friccin son elevadas pueden causar problemas de tableteo como la laminacin desgaste sobre la superficie de las tabletas o imposibilidad de liberar la tableta de la matriz.

La presin de expulsin puede considerarse como un parmetro de funcionalidad de los excipientes y frmacos que se procesan por compresin directa .

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas presin de expulsin)

Ejection pressure (MPa)

Easytab-301TX 302X sobre 1303 1304la 6001 Helmcel 200 Efecto de la presin de compactacin presin de expulsin de los 30 comprimidos de Helmcel 200 y tabletas de 5 diferentes tipos de EasyTab. Las tabletas tienen 8 mm de dimetro y 20 un peso de 150 mg

10

0 0 100 200 Compaction pressure (MPa)

Caractersticas Fsicas

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad
(conjunto de partculas presin de expulsin)

Presin de expulsin de tabletas hechas de mezclas de trihidrato de amoxicilina con diferentes proporciones de distintos excipientes. Pc = 40 MPa.

Caractersticas Fsicas
(Desintegracin)

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad

Para que un frmaco sea absorbido desde una forma de dosificacin, despus de una administracin oral, primero debe encontrarse en solucin

El primer paso para que esto ocurra es la ruptura de la tableta

Desintegracin.

Caractersticas Fsicas
(Desintegracin)

Comportamiento tecnolgico-funcionalidad

Para las formas farmacuticas de liberacin inmediata

un excipiente que contribuye para reducir el tiempo de desintegracin puede ser considerado un excipientes ms funcional.