Sntesis y degradacin de nucletidos purnicos y pirimidnicos.

Generalidades
Los ribonuclesidos, desoxirribonuclesidos, y los derivados de los mismos, unidos al cido fosfrico, son los nucletidos, compuestos esenciales en la clula. Sin ellos no existiran ADN, ARN ni tampoco la sntesis proteica. Los nucletidos por si solos, son componentes de muchas vas metablicas, en las que sirven como coenzimas Las bases pricas y pirimidnicas, pueden reusarse o sintetizarse de novo.

Estructura de un nucletido...
Los nucletidos estn formados por Ac.fosfrico Nuclesido una base nitrogenada, una pentosa y uno, dos Pentosa Base nitrogenada o tres grupos fosfato. Pirimidina La base nitrogenada Purina puede ser prica o pirimidnica.
Nucletido

Las purinas y pirimidinas

Tanto el ADN como el ARN contienen las mismas purinas: Adenina(A) y Guanina(G) Tanto el ADN como el ARN contienen la pirimidina Citosina(C) pero difieren en la otra pirimidina. El ADN contiene Timina (T) y el ARN Uracilo(U)

Purinas...
NH2 N N HN O N

N Adenina(A)

N H

NH2

N H

Guanina(G)

Pirimidinas......
O NH2 CH3 N O

HN

HN

N H Timina(T)

N H Citosina(C)

N H Uracilo(U)

Los nuclesidos...
La unin de una base nitrogenada y un azcar (pentosa), genera un nuclesido. Los nuclesidos de las bases A,G,T,C y U son: adenosina, guanosina, timidina, citidina y uridina. El azcar puede ser ribosa (ribonuclesido) y 2desoxirribosa (desoxirribonuclesido)
HOH2C

OH OH
HOH2C

OH

Ribosa O OH OH H Desoxirribosa

Los nucletidos...
Los nucletidos son steres mono, di y trifosfricos de los nuclesidos. El nuclesido adenosina, se une al cido fosfrico para formar:
Nuclesido monofosfato: AMP Nuclesido difosfato: ADP Nuclesido trifosfato: ATP

Base
P ~ P ~ P -OH2C O OH

Nuclesido monofosfato

Nuclesido difosfato
Nuclesido trifosfato

Sntesis de nucletidos de las purinas

El proceso genera AMP y GMP. aspartato C Los diversos carbonos del nucleo purina derivan de N distintos aminocidos, del CO2 y del tetrahidrofolato. C El proceso tiene tres etapas: N Sntesis de fosforribosil Formil amina tetrahidrofolato Sntesis de inosina monofosfato (IMP). Sntesis de AMP y GMP
CO2
Glicina

N C C C N

Glutamina

Sntesis de 5fosforribosil amina

A partir de la ribosa 5fosfato. Mediante la actividad de la fosforribosil pirofosfato sintasa en presencia de ATP y de Mg. Se activa por el Fosfato inorgnico y se inactiva por la presencia de nuclesidos purnicos. En la segunda etapa la 5 fosforribosil pirofosfato, en presencia de la fosforribosil pirofosfato glutamil amidotransferasa, de glutamina agua y magnesio se transforma en fosforribosil amina
POH2C O OH
PRPP sintasa

POH2C

O O~P~P

Amidotransferasa

POH2C

NH2

Mg

Mg

ATP
Ribosa 5 fosfato

AMP

Fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP)

Glutamina Glutamato + H2O +PPi

Foforribosil amina

Sntesis de Inosina Monofosfato

Las siguientes nueve etapas para formar IMP requieren de cuatro molculas de ATP y la presencia de los donantes de N y C correspondientes.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Sintetasa + Glicina + ATP Formil transferasa + Formil tetrahidrofolato Sintetasa + Glutamina + ATP + H2O Sintetasa + ATP Carboxilasa + CO2 Sintetasa + Aspartato + ATP Adenilo succinato liasa + H2O Formiltransferasa + Formil tetrahidrofolato Ciclohidrolasa

Sntesis de IMP (I)

POH2C O

NH2
Sintetasa POH2C
Glicina + ATP ADP

CH2-NH2 O=C O
NH

Formil transferasa

CH2-NH CHO O=C POH2C O

NH

5fosforribosil amina

Formil tetra Tetrahidrofolato hidrofolato

5fosforribosil glicinamida

5fosforribosil formilglicinamida

Sintetasa

N
H2N POH2C

CH2-NH CHO

Sintetasa POH2C

HN=C
O
NH

5fosforribosil 5aminoimidazol

5fosforribosil formilglicinamidina

Sntesis de IMP (II)

COOH

N N
O H2N POH2C O

HOOC
HC-NH-C CH2 HOOC H2 N N ATP Aspartato N

H2N POH2C

CO2
5fosforribosil 5aminoimidazol

Fosforribosil Succinocarboxamida Ribosa 5fosfato aminoimidazol

H2 O

5fosforribosil Aminoimidazol carboxilato

Fumarato CO NH2-CO N CO HN N Ciclohidrolasa N N Formiltetra hidrofolato HC-NH O N Ribosa 5fosfato Ribosa 5fosfato N N

Formil transferasa
H2 N

H2 N

Ribosa 5fosfato

Fosforribosil Carboxamida aminoimidazol

Fosforribosil Carboxamida formamidoimidazol

Inosina 5 monofosfato (IMP)

Sntesis de AMP y GMP

HOOC-CH2-CH-COOH NH HN N Adenil succinato N Sintetasa HN N CO N IMP dehidrogenasa HN OC N GTP+Aspartico N NAD + H2O Ribosa 5fosfato Xantosina monofosfato Ribosa 5fosfato Ribosa 5fosfato N CO N N

IMP

Adenil succinasa

Glutamina + ATP

Glutamina sintetasa

NH2 HN N N HN

CO N

N Ribosa 5fosfato

NH2

N Ribosa 5fosfato

Adenosina Monofosfato (AMP)

Guanosina Monofosfato (GMP)

Transformacin de nucletidos monofosfato en di y tri fosfato

Los nuclesidos di fosfato son sintetizados a partir de los monofosfato mediante nuclesido monofosfato quinasas. Igual si se trata de ribo o desoxirribo nuclesidos. El ATP es la fuente de fosfato
Adenilato quinasa Guanilato quinasa

AMP ATP 2 ADP GMP ATP GDP ADP

Los nuclesidos tri fosfato se forman a partir de los di fosfato mediante una nuclesido di fosfato quinasa y ATP.
Nuclesido difosfato quinasa

GDP ATP GTP ADP CDP ATP CTP ADP

Catabolismo de Purinas
Los seres humanos convierten la adenosina y guanosina en cido rico. La adenosina desaminasa convierte primero la adenosina en inosina. En mamferos que no son los primates superiores, la uricasa convierte el cido rico en alantona (hidrosoluble). Los seres humanos carecen de uricasa el producto final es el cido rico.

AMP
5 nucleotidasa H2O Pi

Adenosina

Adenosina deaminasa

Inosina

Pi
Purina nuclesido fosforilasa Ribosa 1fosfato O2+H2O

H2O

NH3

GMP Pi Ribosa 1fosfato

Guanosina

Hipoxantina

Purina nuclesido fosforilasa Aminohidrolasa Guanina Xantina

Xantino oxidasa H2O2

O2+H2O H2O NH3 Xantino oxidasa H2O2

cido Urico

Trastornos del metabolismo de Purinas

Gota: hiperuricemia artritis aguda por depsito de cristales de cido rico.
Primaria: mayor produccin de c.rico, o Secundaria: cncer, insuficiencia renal. de actividad de PRPP sintetasa PRPP y se acelera la sntesis de purina de novo. Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa sobreproduccin de nucletidos de purina hiperuricemia con gota sntomas neurolgicos: Sndrome de Lesch-Nyhan.

Trastornos del metabolismo de Purinas

Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (Enfermedad de Von Gierke) G-6-P y favorece la va de las pentosas fosfato ribosa-5-fosfato PRPP produccin excesiva de purina e hiperuricemia.

Hipouricemia: deficiencia de xantina oxidasa (gentico) hipouricemia y exccrecin aumentada de hipoxantina y xantina. Deficiencia en adenosina deaminasa: inmunodeficiencia; clulas T y B escasas y disfuncionales. Deficiencia en purina nuclesido fosforilasa: dao en la funcin de las clulas T. Menor formacin de c. rico

Sntesis de nucletidos de las pirimidinas

A diferencia de los nucletidos de las purinas, donde las bases se sintetizan ya unidas a la pentosa, en el caso de las pirimidinas primero se sintetizan las bases y luego se unen a la pentosa. Las fuentes de carbono y nitrgeno de las pirimidinas son la glutamina, el CO2 y el cido asprtico. El paso inicial es la sntesis de carbamil fosfato.

Sntesis de carbamil fosfato

La glutamina y el CO2 en presencia de la carbamil fosfato sintetasa II y dos molculas de ATP produce carbamil fosfato. Esta enzima no requiere biotina como otras carboxilantes. El proceso es semejante al que da inicio a la sntesis de urea, catalizado por la carbamil fosfato sintetasa I . La sntesis de urea se produce en la mitocondria y de las pirimidinas en el citosol. La fuente de nitrgeno en el primer caso es el amonio mientras que en el segundo es la glutamina.
Carbamil fosfato sintetasa II

2 ATP CO2 Gluta min a NH 2 CO O PO3

Carbamil fosfato

Sntesis de Uridina 5monofosfato

OH NH2 C=O O PO3 Carbamil fosfato
2

O C CH2 Dihidroorotasa H2O

Aspartato transcarbamilasa

O C HN O=C CH2

H2N O=C

aspartato

Pi

CH N COOH H Carbamil aspartato

CH N COOH H Dihidroorotato

NAD Deshidrogenasa NADH+H O O C CH CO2 N C HN O=C N

C
HN O=C

CH
C COOH

PPi

PRPP HN

O C CH C N COOH H Orotato

O=C
Ribosa 5fosfato Uridina 5monofosfato Ribosa 5 fosfato

Orotidina 5monofosfato

Sntesis de CTP
La Citidina trifosfato se forma a partir de la Uridina trifosfato, por aminacin de esta ltima por la enzima CTP sintetasa y como donante de nitrgeno la glutamina.
Glutamina Glutamato

UTP
ATP ADP+Pi

CTP

Degradacin de Nucletidos Pirimidnicos

Los anillos se abren y generan estructuras como B alanina y B aminoisobutrico, precursores de acetil CoA

Conversin de ribonucletidos a desoxirribonucletidos

La sntesis de purinas y pirimidinas genera ribonucletidos, pero se necesitan desoxiribonucletidos para la sntesis de ADN. Ribonuclesido difosfato

Desoxirribonuclesido difosfato

Ribonucletido reductasa Tiorredoxina(reducida) Tiorredoxina(oxidada)

Tiorredoxin reductasa NADP

NADPH+H

Digestin y aprovechamiento de cidos nucleicos en el intestino

Ribonucleasas y desoxirribonucleasas del jugo pancretico hidrolizan ARN y ADN. Los oligonucletidos son hidrolizados por las fosfodiesterasas pancreticas Nucleotidasas y nucleosidasas liberan purinas y pirimidinas que son degradadas en la clula intestinal y excretadas por la orina, como en el caso del c. rico.

ADN+ARN
Desnaturalizacin por pH cido

cidos nucleicos desnaturalizados

Nucleasas

oligonucletidos
Fosfodiesterasas

Mononucletidos
Nucleotidasas

Nuclesidos
Nucleosidasas

cido rico

Bases nitrogenadas

Orina