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CICLO CELULAR

1. La cromatina en la interfase
a) Variaciones en condensación y contenido en ADN de la cromatina
2. División de células somáticas por mitosis
3. División de células germinales por meiosis
a) Gametogénesis
i. Espermatogénesis
ii. Oogénesis
b) Reparto del material genético en la meiosis
i. Carácter reductor de la meiosis
ii. Comparación entre meiosis y mitosis
iii. Segregación de cromosomas y diversidad genética
iv. Recombinación meiótica
4. Fecundación: unión de los gametos haploides durante la fecundación
CICLO CELULAR
1. Regulación del Ciclo Celular: Puntos de Control
• Control en G1/S
• Control en G2/M
• Control en M
2. Proteínas que controlan el Ciclo Celular
• Ciclinas
• Proteínas Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
3. Actividad de los complejos Cdk-ciclina
4. Regulación de los complejos Cdk-ciclina y Cáncer
5. Ciclo celular y oncogenes
6. Detención del ciclo celular
• Gen supresor del retinoblastoma (Rb)
• Gen oncosupresor p53
CICLO CELULAR

Interfase División
celular

•Crecimiento
Mitosis Meiosis
•Metabolismo
celular
•Diferenciación

Etapas: Células Células de la


somáticas Línea Germinal
•Período G1
•Período S
•Período G2 Renovación de células
que mueren
Interfase

Período G0 después de la división celular la célula puede entrar en estado


latente, donde algunas transformaciones conducirán a la diferenciación celular
****

***

**
G0*
(Quiescente)
Condensación del cromososma eucariótico
Generalidades del ciclo celular

•La mitosis tiene lugar durante toda la vida de un organismo


•Su duración varia ampliamente dependiendo del tipo celular:
Células epiteliales del intestino (sucesión contínua de ciclos
de división)
Precursores hematopoyéticos de la médula ósea (sucesión
contínua de ciclos de división)
Células hepáticas (por mes)
Células endoteliales de vasos sanguíneos (cada 3 años)
Oocitos primários (nacimiento ⇒ pubertad) (Quiescencia)
Células neuronales (no se dividen mas)
Mitosis
Meiosis
GAMETOGÉNESIS

Producción de gametos o células sexuales haploides, a partir de


células germinales primordiales diploides
ESPERMATOGÉNESIS: producción de espermatozoides, tiene
lugar repetidamente a lo largo de toda la vida
OOGÉNESIS: producción de óvulos, a partir de célula germinal
primordial, ocurre en su mayor parte durante la vida fetal, el
mayor número de OOCITOS PRIMÁRIOS se alcanza hacia el
quinto mes de vida fetal. Comienza a disminuir el número de
OOCITOS hasta la pubertad, se mantiene durante la vida fértil de
la mujer y desaparece casi totalmente al llegar la MENOPAUSIA
CARÁCTER REDUCTOR DE LA
MEIOSIS
• MEIOSIS I: el gametocito primário separa sus 23 pares de cromosomas
homólogos; Complemento cromosómico: 2n; Cantidad de ADN: 4C
• Dos gametocitos secundarios: 23 cromosomas diferentes;
Complemento cromosómico: n; Cantidad de ADN: 2C; 2 cromátidas
• 1º Ley de Mendel: Segregación de los cromosomas, se reduce así a la
mitad el número de cromosomas

MEIOSIS es una DIVISIÓN REDUCTORA


• MEIOSIS II: es no reductora, se asemeja a la mitosis, se producen 4
espermátidas; Complemento cromosómico: n; Cantidad de ADN: C; 1
cromátida
SEGREGACIÓN DE
CROMOSOMAS Y DIVERSIDAD
GENÉTICA

MEIOSIS I: reparto de los cromosomas homólogos de cada par


MEIOSIS II: el reparto de la cromátidas de cada cromosoma

2º Ley de Mendel
•Es al azar
•Independiente para cada cromosoma
•Cada gameto recibe diferente material genético
Variabilidad ⇒ polimorfismo genético
RECOMBINACIÓN MEIÓTICA
Profase I y consiste en el sobrecruzamiento o intercambio de
regiones de ADN entre cromátidas de los dos cromosomas
homólogos
Combinación independiente: la tercera ley de Mendel.
Control Molecular del Ciclo
Celular
Proteínas que controlan el ciclo
celular
• Puntos de control: G1/S y G2/M
• Ciclinas
• Ciclinas de G1: regulan el punto de control G1/S. Ciclinas D y
E. Se sintetizan em la Fase G1 y su concentración celular es
regulada por transcripción. Vida media corta (25 min)
• Ciclinas Mitóticas o de G2: formado por las ciclinas A, B,
regulan el punto de control G2/M. Se sintetizan em S o G2 y se
degradan en Mitosis
• Ciclina A control replicación del DNA y en la entrada en
mitosis.
• Ciclina B solo participa en la mitosis MFP
• Proteína quinasa dependiente de ciclinas (Cdk): funcionan
fosforilando, como SER/THR quinasas, aunque solamente cuando
asociadas com uma ciclina ⇒ Complejo Cdk-ciclina
Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes
etapas del ciclo celular, formando el complejo Cdk-ciclina. La activación de este
complejo dispara procesos que conducen a la célula a través de las distintas
fases del ciclo. La degradación de las ciclinas inactiva el complejo.
Fig. 3 ( Lodish et al.)
Actividad de los complejos
Cdk-ciclina
• Disponibilidad de ambas proteínas: las ciclinas son las que regulan
• Tasa de síntesis de ciclinas: la síntesis está controlada em función
de la estapa del ciclo
• Tasa de degradación de las ciclinas: determina la concentración
disponible
• Regulación de la actividad quinasa del Cdk-ciclina por otras proteínas
• Modificación de la Cdk por fosforilación-desfosforilación: regulado
por distintas quinasas y fosfatasas
• Interacción de las quinasas com proteínas inhibidoras: la actividad
de Cdk-ciclina está regulado por Inhibidores de los complejos
Cdk-ciclinas (CKI), bloqueando el ciclo celular (oncosupresores)
Famílias de proteínas CKI

Família KIP
•Actúan preferentemente sobre Cdk-ciclina de G1 y S.
•Em menor medida sobre Cdk1-ciclina de G2.
•Las proteínas identificadas son: p21, p27 y p57
Família INK4
•Actúan específicamente sobre los complejos de ciclina de
G1 con Cdk4 o Cdk6
•Compiten con las ciclinas D
Puntos de
Control del
Ciclo Celular
Punto de Restricción
Primer punto de control

El primer punto de control, se encuentra justo después del punto de


restricción, aún en G1
El primer control se encarga de:
• revisar las condiciones del medio, buscando factores externos que
induzcan el progreso del ciclo celular
• revisar que la célula haya crecido lo suficiente
• que el material genético esté intacto. La búsqueda de factores
externos es muy importante, pues éstos estimulan la síntesis de
proteínas como algunas cdk’s y ciclinas, y sin estas, la continuación
y el control del ciclo celular serían imposibles.
Control de la Fase S
1. La fase S no tiene un punto de
control
2. Es indispensable la presencia del
complejo cdk2-ciclina A para que la
síntesis de ADN se lleve a cabo.
3. Fase S el ADN se replica, para ello es
necesario que se arme la
“maquinaria” específica:
4. Durante la fase G1, se forma el
Complejo de reconocimiento del
origen u ORC.
5. Las proteínas cdc6 y mcm se unen y
forman el complejo de pre-
replicación (pre-RC).
6. cdk2-ciclina A se encarga de
deshacerse de las proteínas del pre-
RC y de unir las enzimas necesarias
para la replicación (como la ADN
polimerasa).
7. Así se asegura que la “maquinaria”
de replicación no vuelva a armarse
hasta que se haya terminado el ciclo
y la replicación sólo ocurra una sola Fig. 9 (Alberts, et al.)
Segundo punto de control

3. Se encuentra al final de G2.


4. Los complejos cdk1- ciclina A y ciclina B permiten el paso a través de este
punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denominó Factor
Promotor de la Mitosis (MPF).
5. El segundo punto de control se encarga de revisar: 1) que el material
genético se haya duplicado completamente, 2) que el material genético no
tenga errores y 3) que el medio extracelular sea adecuado.
6. Los complejos cdk1-ciclina A y ciclina B se encargan de:
• inducir el ensamble del huso mitótico
• asegurarse de que los cromosomas se unan a éste
• iniciar la condensación del material genético, activando un grupo de
proteínas conocidas como condensinas
• desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las láminas nucleares
• armar nuevamente el citoesqueleto celular
• la reorganización del aparato de Golgi y el retículo endoplasmático
7. En este punto actúa también la p53, que como ya vimos detecta alteraciones
en el ADN y desencadena a la activación de la CIP p21 encargada de la
inhibición de cualquier complejo cdk 1,2, 4 y 6-ciclina.
Separación de las cromátidas
hermanas
• Las cohesinas son requeridas
para mantener unidas a las Fig. 10 (Alberts, et al.)
cromátidas hermanas.
• Es durante la anafase cuando
las cromátides se separan. Es
necesaria la actividad de
varios complejos proteicos.
• El complejo promotor de la
anafase (APC). Este complejo
es activado por la cdc20.
• Una vez activado, APC marca
proteínas para que se
degraden:
• Securina (inactiva a la
separasa)
• separasa es encargada
de inactivar a las
cohesinas eliminando
las uniones entre las
cromátides hermanas
Tercer punto de control
3. Se encuentra en la fase M, entre la metafase y la anafase.
4. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al
huso mitótico.
5. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda
una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación
de proteínas implicadas en la separación de las cromátidas
hermanas.
6. Específicamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la
liberación de la separasa, impidiendo que las cromátides hermanas
se separen hasta que la señal desaparezca.
Estímulos externos que controlan el
ciclo celular
•Secreción paracrina o secreción endócrina.
•Estas sustancias actúan a nivel del punto de
control G1, activan la síntesis de ciclinas y
esta la de la fase S.
•Sustancias inductoras de la proliferación
celular: Factores de crecimiento,
fibrobásticos (FGF), plaquetarios (PDGF) y
epidérmico (EGF)
•SOMATOMEDINA: estimula la proliferación
de células cartilaginosas durante el
crecimiento óseo. Esta sustancia se sintetiza
en el hígado en respuesta a la hormona de
crecimiento hipofisiaria.
•ERITROPOYETINA: originada por secreción
endócrina en los riñones, estimula la
proliferación de glóbulos rojos en la médula
ósea.
• P53, funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN está dañado:
o regula la expresión de genes de proteínas reguladoras: p21 y p16
o Control de la integridad del ADN
o Terminación correcta de cada fase del ciclo
o Detención del "crecimiento celular" (G0/diferenciación celular)
o Promover la apoptosis cuando existe daño en el ADN o los sistemas de
control se desregulan
2. p21 y p16 bloquean la actividad de la cdk2. Células se estabilizan en la fase G1,
no hay replicación.
3. Proteínas reguladoras de la proliferación celular: pRB (retinoblastoma), que
también es supresor de tumores.
4. Proteínas inhibidoras del ciclo celular:
• p15 bloquean la actividad CDK-ciclina D (normalmente activa pRB) e
impiden que el ciclo progrese de G1 a S.
• p27 se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase S. La prognosis
del cáncer en el seno está determinado por los niveles de p27.  Reducidos
niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes de cáncer en el
seno.
Gen Oncosupresor p53
VARIACIONES EN EL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR
Variaciones en Endorreduplicación: Varios períodos S sucesivos sin
la Replicación y entrar en mitosis. Cuadruplocromosomas. Politenia
reparto del (cromosomas gigantes de Drosophila melanogaster).
material Haplocromosomas: Dos mitosis sucesivas sin período
hereditario S entre ambas.
Endomitosis: No desaparece la membrana nuclear,
mitosis dentro del núcleo. Aparecen células poliploides.
Variaciones que Variaciones en la anafase: inhibición de la formación
afectan a los del huso acromático. Con colchicina (c-mitosis)
estadíos mediante anoxia (a-mitosis). Se duplica el número de
mitóticos cromosomas y aparece una célula poliploide.
No reorganización del nucleolo: por mutaciones en la
ARN Polimerasa I
Cariocinesis sin Citocinesis: La cafeína inhibe la
citocinesis, aparecen células binucleadas (con dos
núcleos)
Variaciones que
afectan a la Citocinesis sin Cariocinesis: el bromuro de etidio
citocinesis en provoca que las células se paren en profase y se
relación con la reparta el citoplasma (citocinesis) sin haberse repartido
cariocinesis el material del núcleo.
Citocinesis en células anucleadas: en algunos
organismos en determinados momentos se observa que
células sin núcleo reparten su citoplasma.

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