Curso de Alta Especializacin Prevencin e Intervencin Teraputica en Adicciones

Sinapsis y Neurotransmisores Parte Primera

Benavente Loza Mauricio E Mdico Psiquiatra UNSA/2012

Sinapsis

SINAPSIS

SINAPSIS QUIMICAS SEGN FUNCION

1. 2. 3. Dendrita Axn Espina dendrtica 4. Sinapsis axodendrtica 5. Sinapsis axosomtica 6. Vesculas sinpticas 7. Proyecciones o cuerpos densos presinpticos 8. Espacio sinptico 9. Densidad postsinptica 10. Zona activa

Procesos Sinpticos
A. B. C. D. Sntesis. Almacenamiento. Liberacin. Interaccin con receptores. E. Metabolismo. F. Recaptacin.

Sinapsis de Neurona Colinrgica

Sinapsis Tridimensional

Neurotrasmisor

Pliegue de la Unin

Espacio o brecha sinptica

Neurotrasmisores

Sinapsis

A.

B.

Segn la forma de contacto funcional sinptico la comunicacin entre la neurona presinptica y la postsinptica puede ser de dos formas: Excitadora, si el mensaje liberado en la parte presinptica estimula a la parte postsinptica. Inhibidora, si el mensaje bloquea o disminuye la actividad de la parte post-sinptica.

Sinapsis
En una neurona tpica, por ejemplo en la corteza cerebral, se pueden encontrar un promedio de 6000 sinapsis en la regin dendrticosomtica.

Sinapsis
Se considera que las sinapsis excitadoras son ms "frecuentes" en las partes distales de las dendritas que en sus partes basales o tallos . En la dendrita basal o en el soma seran ms frecuentes la sinapsis inhibidoras.

E I

Sinapsis Caractersticas

Autores (Gray) As define una sinapsis de tipo I como excitadora, probablemente glutamatrgica (Neurotrasmisor glutamato). En ella se encontraran vesculas sinpticas de tipo circular y mayor nmero de cuerpos densos (sinapsis asimtrica).

Sinapsis Inhibitorias
Las sipnasis inhibidoras son del tipo II, probablemente gabargicas (neurotrasmisor GABA), con vesculas sinpticas aplanadas y menor nmero de densidades presinpticas (sinapsis simtrica).

Neurotransmisores

Los NT son molculas clave de informacin cerebral, median las acciones de todas las drogas psicoactivas. Se conocen al menos 50-100 posibles NT que incluyen aminas bigenas, aminocidos, pptidos y gases . El siglo pasado a mediados de los aos 50 se conocan nicamente 2 Acetil Colina y Nor Epinefrina.

Actualmente resulta an difcil definir a un NT pero se perfila su conocimiento a travs de sus acciones fisiolgicas rpidas y lentas.

Efectos rpidos usualmente involucran aperturas

y cierres de canales inicos que son parte de una protena receptora como por ejemplo los canales de sodio que estn contenidos en el receptor nicotnico de A.Colina. Efectos lentos estn relacionados a alteraciones metabotrpicas en clulas blanco cuyas protenas receptoras son llamadas metabotrpicas.(Rc muscarnico de A.Colina)

Criterios de identificacin de Neurotransmisores

Neurotransmisor debe ser sintetizado en la neurona presinptica, en la que , por tanto, debe demostrarse su presencia y la de enzimas implicadas en su biosntesis.

Criterios de identificacin de Neurotransmisores

2. Tras un estimulo apropiado, el Neurotransmisor debe ser liberado del terminal presinptico en cantidades suficientes para ejercer sus acciones fisiolgicas sobre clulas postsinptica. 3. Cuando se aplica en concentraciones fisiolgicas en la proximidad de la membrana postsinptica , el Neurotransmisor debe ser capaz de reproducir sus efectos fisiolgicos; por ejemplo, activar los mismos canales inicos e inducir las correspondientes modificaciones en la conductancia de la membrana postsintpica

Criterios de identificacin de Neurotransmisores

4. A nivel de la sinapsis , debe existir un mecanismo bioqumico capaz de finalizar la accin del transmisor, inactivndolo enzimticamente o retirndolo del lugar de accin.

Criterios de identificacin de Neurotransmisores

5. Adicionalmente la aplicacin de frmacos capaces de afectar especficamente los diferentes fenmenos implicados en la Neurotransmisin, debe causar efectos previsibles sobre la sntesis , almacenamiento, liberacin, inactivacin y acciones del Neurotransmisor.

Aminocidos Neurotransmisores

Se sabe que aminocidos (a.a) tambin poseen funciones de Neurotransmisores (NT) las seales de GABA, glutamato, glicina y otros aminocidos Neurotransmisores son tambin transmitidas por protenas trasportadoras especficas. El descubrimiento y caracterizacin de los aminocidos como NT cambi otro de los dogmas sobre NT.

Aminocidos neurotransmisores

Los a.a como NT cumplen amplias funciones cerebrales . Glutamato actua como NT del 50% o ms de las sinapsis cerebrales y es el principal NT excitatorio. Aspartato qumicamente es semejante a glutamato se diferencian uno del otro solo por un grupo metilo siendo difciles de distinguir en trminos de funcin trasmisora y localizacin. Sin embargo Aspartato es un importante neurotransmisor excitatorio en mdula espinal . Gaba es el principal NT inhibitorio y ocupa el 25-40% de las sinapsis dependiendo de la regin cerebral.

Aminas Bigenas neurotransmisores

Aminas bigenas: dopamina , norepinefrina, y serotonina actan en solo cerca del 1% de las sinapsis cerebrales; acetilcolina ocupa aprox. el 5% de ellas . As Los a.a son cuantitativamente los principales NT cerebrales.

Neurotransmisor Adenosina

Adenosina esta involucrada en mltiples funciones metablicas y se presenta en altas concentraciones en todos los tejidos. Adenosina no es ni una amina bigena ni un a.a.

Adenosina es neuroactiva acta sobre los

botones terminales inhibiendo la liberacin de muchos NT. Adems existe un sistema de recaptacin de adenosina

Peptidos Neurotransmisores

Pptidos trasmisores. Sustancia P fue el primer pptido conocido (1930). El amplio inters por neuropptidos condujo a la identificacin de receptores opiceos y el descubrimiento de encefalinas como ligandos endgenos . Encefalinas son pequeos pptidos que contienen 5 aminocidos . Ellos se localizan en lugares cercanos a los receptores opiceos

Peptidos Neurotransmisores

Se conocen los siguientes neuropptidos: Sustancia P, Peptido Intestinal Vasoactivo, Colecistoquinina, Gastrina e Insulina primero en el tubo digestivo y posteriormente a nivel cerebral. Hookfelt y Col. Estableci que los neuropptidos actuaran como cotrasmisores .As muchas poblaciones neuronales contienen un a.a trasmisor junto con una amina biogna o un neuropptido. Y aunque individualmente cada neuropptido represente menos del 1% de las sinapsis los 50 a 100 NP colectivamente ocupan un espacio importante en el SNC.

Peptidos Neurotransmisores

Su funcin sera neuromoduladora. Finalmente a mediados de los 80 muchos NP se han aceptado como clases de NT.

Gases y D-aminoacidos neurotransmisores

Los aos 90 se caracterizan por la presentacin de 2 nuevas clases de NT : Gases y D-amino cidos. El rol fisiolgico del Oxido Ntrico (NO) se descubri en los 80 en estudios sobre actividad macrofgica y vasos sanguneos Factor de relajacin dependiente de endotelio (FRDE).

Gases y D-aminoacidos neurotransmisores

ON parece jugar rol en el entendimiento y memoria . La potenciacin a largo plazo (fenmeno neuronal) es un modelo de plasticidad sinptica en el cual una poderosa estimulacin de un imput sinptico hacia el sistema neuronal potencia la subsecuente trasmisin sinptica en el sistema por un largo perodo de tiempo.

NEUROTRANSMISOR Acetilcolina Dopamina Noradrenalina Adrenalina Serotonina Histamina

NEURONAS QUE LA PRODUCEN Colinrgicas Dopaminrgicas Noradrenrgicas Adrenrgicas Serotonrgicas Histaminrgicas

Aminocidos
Otras sustancias neuroactivas

GABA, Glicina, Glutamato, Aspartato, Taurina

Purinas, prostaglandinas, leucotrenas Pptidos neurohipofisarios, pptidos hipotalmicos, pptidos gastrointestinales, taquinina, secretina, opiceos endgenos...

Neuropptidos

Neuroesteroides

Polipptidos pancreticos.

CLASIFICACIN DE SUSTANCIAS POTENCIALES NEUROACTIVAS A.Neurotransmisores de bajo peso molecular 1. Acetilcolina 2. Aminas bigenas: Dopamina Noradrenalina Adrenalina Serotonina Histamina 3. Aminocidos GABA Glicina Glutamato Aspartato Taurina 4.Otras sustancias neuroactivas Purinas Prostaglandinas Leucotrienos B. Neuropptidos 1. Pptidos neurohipofisiarios 2. Pptidos hipotalmicos 3. Pptidos gastrointestinales 4. Taquininas 5. Secretinas 6. Polipeptidos pancreticos 7. Opiceos endgenos C. Neuroesteroides

En una misma neurona pueden existir diferentes tipos de neurotransmisores: -Aminocidos y aminas. -Aminocidos y pptidos. -Aminas y pptidos. -Pptidos. -Purinas y aminas. -Aminas.

Funcin Cerebral Normal

Neuronas Trasmiten seales intermitentes va NT

Endorfinas estimulan receptores opiceos Dopamina estimula receptores dopaminrgicos induciendo euforia

Neurona Pre-sinptica serotonina

Seal que produce inhibicin detencin funcional

autoreceptores

Trasportador o bomba de recaptacin

Espacio o Brecha
Sinptica

Seal Regulatoria Receptor Serotoninrgico

Neurona Post-sinptica

Neurotransmisores y receptores
formado Neurotransmisor

formado
Receptor

Mecanismo de funcionamiento

El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transduccin (recibe una seal y transmite otra). Los receptores pueden ser:
-Receptores inotrpicos: -Receptores metabotrpicos:

Receptores Iontropicos + +
A
R
A

G
Receptor acoplado directamente a un canal inico

Receptor acoplado a protena G

-Receptores inotrpicos:

determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rpida.

Receptor intracelular modulador de la transcripcin del ADN

Mecanismo intracelulares

A R

Ncleo
Sntesis ARNm

Receptores Ionotrpicos

Receptores Metabotropicos
Receptores metabotrpicos: liberan mensajeros intracelulares (AMPcclico, CA y fosfolpidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcclico. Una vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcclico activa una proteinquinasa, que fosforila 1 protena.

Transduccin

1. Si el receptor es inotrpico slo abre o cierra canales. 2.Receptores metabotrpicos ponen en marcha protenas G. El neurotransmisor acta sobre el receptor, que activa una protena G, que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcclico. Este AMPcclico puede actuar sobre el canal de membrana, abrindolo. 3. El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la protena G abra el canal.

Acciones moduladoras de las protenas G sobre diversas protenas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros
Protena G
Molculas diana

Adenilato ciclasa

Fosfolipsa C

Fosfolipasa A2

Canales inicos

Segundos mensajeros

AMPc

IP3

DAG

AA

Ca 2+

Receptores tienen dos funciones: unirse a ligandos y propagar mensaje Se dice entonces que dentro de receptor existen dominios funcionales. dominio de unin a ligando y dominio efector

O Glutamato

Glutamato

Glutamato y receptores de NMDA se han involucrado en la memoria y en especial en la potenciacin a largo plazo, en la isquemia cerebral y en la crisis de epilepsia. El receptor ligado a un canal inico. Su papel en hipocampo se asocia con memoria ( potenciacin a largo plazo ) y con la hipoxia. Sndrome del restaurante chino , por uso de glutamato monosdico ( Aji no moto ) Distribuido en cortex y se distribuye en estriado e hipocampo. Existen vas que parten del bulbo olfatorio y se dirigen a cortex piriforme, tubrculos olfatorios. Existen 3 tipos de receptores: NMDA ( N-metil D aspartato ), quiscualato y kainato. Estimulacin de NMDA, facilita ingreso excesivo de Ca++, que lleva a muerte celular. El Mg++ , bloquea esta entrada.

Adicciones en general

Mecanismos Gabargicos

GABA ( cido - -aminobutrico) localizado exclusivamente en SNC. Los receptores GABA A (gabargicos) ionotrpicos Cloro dependientes, se clasifican en sensibles a la bicoculina con afinidad por la bicoculina, postsinpaticos. El receptor GABA A relacionado con efecto inhibidor postsinptico

El receptor GABA B insensibles a la bicoculina sensible al baclofeno y presinapticos por lo que participan en los mecanismos reguladores de liberacin del NT. El papel del receptor GABA B es modular la salida de NT como Dopamina, Na, 5 - HT, Glutamato, funcionara por disminucin de Ca++. En receptor GABA-A existen 3 sitios de unin: para GABA, picrotoxina y benzodiacepinas.

Mecanismos Gabargicos

El sitio donde actuaran benzodiacepinas , participara en los mecanismos que originaran la ansiedad normal y patolgica. Se han detectado 2 tipos de receptores para benzodiacepinas en el cerebro: tipo I, independiente del GABA, aqu se ejerce efecto ansioltico y el tipo II dependiente del GABA donde las benzodiacepinas tiene sus efectos anticonvulsvos y hipnticos. Distribucin anatmica del GABA: neocortex, hipocampo- capas piramidal y granulosa, ganglios basales, hiptlamo, amgdala, cerebelo-celulas de purkinge, rafe del bulbo raqudeo y mdula espinal. La manipulacin del fosfato de piridoxal influye en la sntesis de GABA, los frmacos que inhiben GABA son proconvulsivos, mientras que Benzodiacepinas que estimulan su accin son anticonvulsivos

Adiccin alcohol