TTULO

EVENTO Y FECHA

Xanit Hospital Internacional Avenida de los Argonautas s/n, 29630, Benalmdena, Mlaga. Tlf: 952 367 190 - Fax: 952 367 191 - www.xanit.net

MELANOMA CUTNEO MALIGNO

ACTUALIZACIN Y AVANCES EN TERAPUTICA DE LA ENFERMEDAD METASTSICA
Sergio Plata Paniagua Residente 2 ao Complejo Hospitalario de Albacete 04/04/2013

Incidencia
En las ltimas dcadas se ha visto triplicada Espaa: Aumento del 11% en los ltimos aos
3600 casos/ao

4% del total de las neoplasias

70-75% de muertes por cncer cutneo 1-2% muertes por cncer de cualquier etiologa

Frecuencia aumentada en mujeres (2,7% vs 1,5%)

etiologa
Tumor maligno de los melanocitos, clulas productoras de melanina que derivan de la cresta neural. Aparece cuando los melanocitos sufren una transformacin maligna y se desarrolla de novo o sobre un nevo preexistente.

Etiologa II
Caracterizacin molecular: mbito activo en investigacin
Mutaciones activantes del gen BRAF: Ms frecuentes 40-60% Albergan una nica transversin de nucletido (Val Glu). Las menos frecuentes Val Lys Arg Otras mutaciones activantes: NRAS, c-KIT y CDK4

Factores de riesgo
Piel clara (Raza blanca, albinos) Individuos que se queman con facilidad y se broncean con dificultad Antecedentes familiares Cabello rubio o pelirrojo Lesiones precursoras: nevo displsico, nevos melanocticos congnitos. Propios del Situaciones de paciente inmunodeficiencia
Sndrome del nevo displsico hereditario Mutaciones heredadas de los genes CDK-N2A y CDK4 Sndrome FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma) Xerodermia pigmentosa Genticos

Exposicin solar Latitud geogrficaAmbienta les

Clasificacin y Estadificacin
CLARK: Nivel de invasin
Nivel I: Afecta solo a la epidermis (melanoma in situ) Nivel II: Invasin de la dermis papilar sin alcanzar la interfase papilar reticular de la dermis Nivel III: La lesin infiltra e invade la dermis papilar pero no penetra en la dermis reticular Nivel IV: Invasin de la dermis reticular sin llegar al tejido subcutneo Nivel V: Invasin del tejido subcutneo a travs de la dermis reticular MM <0,76 mm MM 0,76 mm-1,50 mm MM 1,55 mm-4 mm MM >4 mm T: Tumor N: Ganglios M: Metstasis

BRESLOW: Espesor del tumor

AJCC: TNM

Tipos
Melanoma de extensin superficial
Subtipo ms prevalente (70%) Ms frecuente en raza blanca y mujeres. Directamente relacionado con la exposicin UV Plano, irregular en forma y color y patrn de crecimiento horizontal radial Mayor riesgo de metstasis y muerte

Tipos
Melanoma de extensin superficial Melanoma nodular
Representa el 10-15% de los melanomas Lesin de nodular de crecimiento vertical, simtrica y de color uniforme. Color: Vara desde marrn casi negro a lesiones amelanticas. Las lesiones pueden ulcerarse y sangrar de forma espontnea. Poco frecuente en hombres

Tipos
Melanoma de extensin superficial Melanoma nodular Melanoma lentiginoso acral
Incidencia 5-10% del total de los melanomas Aparece en palmas de las manos y plantas de pies, mucosas y zona subungueal Relacionado con factores genticos ms que con UV Ms comn en raza negra

Tipos
Melanoma de extensin superficial Melanoma nodular Melanoma lentiginoso acral Lentigo maligno
5% de los melanomas Casi exclusivo de personas con edad avanzada expuestos al sol de forma crnica. Ms frecuente en la cara. Es menos agresivo y con menor incidencia de metstasis.

Tipos
Melanoma de extensin superficial Melanoma nodular Melanoma lentiginoso acral Lentigo maligno Poco comunes:
Lentiginoso mucoso Desmoplsico Verrugoso

Prevencin y Cribado
Deteccin precoz: Clave para la supervivencia a largo plazo. Pacientes con patologa localizado <1mm Supervivencia a largo plazo 90%
Evitar exposicin solar Evitar los rayos UV artificiales Proteger a los nios del sol Usar fotoprotectores solares con FPS>15 Usar ropa adecuada para evitar el sol Examinar la piel para detectar posibles cambios en lunares o aparicin de nuevas lesiones

A B C D E

Asimetra Bordes irregulares Color no uniforme Dimetro: >6 mm

Evolucin

Prevencin y Cribado

Factores pronsticos y de riesgo

Pacientes con afectacin ganglionar: Espesor de Breslow y presencia de ulceracin: Factores ms importantes
-98% pacientes Breslow <0,76 mm sobreviven a los 5 aos -Slo el 40% con Breslow >4mm -N Ganglios afectados (1, 2, 3 >4) -Extensin extracapsular -Espesor -Localizacin (Extremidades frente a otras) -Edad (<50 aos frente a >50)

En enfermedad metastsica:
-N Metstasis -Localizacin -Nivel srico de LDH

Estado del ganglio centinela:

Uno de los factores ms importantes

CASO CLNICO
Enfermedad metastsica

Valoracin

Varn de 62 Aos DM tipo II con pie diabtico y amputacin de segundo dedo de pie izquierdo (2004) Colecistectoma (2008) Intervenido por adenoma de prstata (2008) Estudiado por Dermatologa en Abril 2009 Refiere lesin hiperpigmentada en planta de pie derecho de 5 aos de evolucin, de crecimiento progresivo hasta hacerse de unos 2 cm de dimetro y ulcerarse; junto con adenopatas inguinales derechas de reciente aparicin as como linfedema

Estudio basal

PAAF de adenopata inguinal (24-4-09): metstasis de melanoma.

Biopsia- exresis de lesin hiperpigmentada y ulcerada en planta de pie derecho (8-5-09): melanoma Clark IV y Breslow 35 mm.
PET-TC (27-5-09): afectacin linftica metastsica a ambos lados del diafragma: SCI, ICI, paratraqueal izquierda, paraartica izquierda, interaortocava, iliaca comn derecha, iliaca externa derecha, inguinales profundas e inguinales superficiales (stas ltimas las ms voluminosas y que forman conglomerados de hasta 4 cm. de dimetro).

Estudio basal

TC (1-6-09): Conglomerados adenopticos en regin inguinal derecha de ms de 2 cm. de dimetro, as como adenopatas en regin inguinal izquierda, iliaca externa derecha, parartica izquierda, interaortocava e hilio renal derecho; no se visualizan adenopatas por encima del diafragma. SNC normal. En la exploracin destaca cicatriz plantar de exresis del primario en buen estado, conglomerado adenoptico inguino-crural derecho de unos 6 cm, linfedema moderado de MID con posibles lesiones satlite de melanoma en regin pretibial

Melanoma metastsico
Cualquier T; Cualquier N, M1 MM se caracteriza por su mal pronstico SG: 6-10 meses y Superv. A los 5 aos: 4-6% Factores Pronstico: LDH srica, n y localizacin de las metstasis y localizacin inicial de las mismas:

Tratamiento
Vara ligeramente si la enfermedad est limitada o diseminada
INDIVIDUALIZADO: En funcin del estado general y del grado y caractersticas de la enfermedad. PALIATIVO: Salvo casos aislados
Control de sntomas Aumento de supervivencia Maximizar la calidad de vida

Tratamiento
Quimioterapia Dacarbazina (DTIC) Fotemustina Temozolomida Platinos+Taxoles

Ciruga Curativa/Paliativa
Radioterapia Inmunoterapia Ipilimumab IL-2 Inhibidores de la seal de transduccin Vemurafenib

Quimioterapia
DACARBAZINA (DTIC):
nico agente antineoplsico aprobado por la FDA para tratamiento de MMM. 1 LINEA Tasa de respuesta: 15-20% y Supervivencia mediana de 6 meses. Estas tasas se mantienen durante poco tiempo (3-6 meses): La RC puede lograrse en casos aislados Poliquimioterapia no ha demostrado mayor efectividad que agentes solos

Quimioterapia
TEMOZOLOMIDA (TMZ):
Metabolito activo igual que DTIC Ventajas frente a DTIC:
Administracin oral (BD= 100%) Muy Lipofila Atraviesa BHE Buen perfil de toxicidad

Quimioterapia
FOTEMUSTINA:
Elevada liposolubilidad Paso BHE Ensayos iniciales demostraron mejoras en tasas de respuesta globales frente a DTIC (ITT)
Sin diferencias estadsticamente significativas en tiempo hasta la progresin ni SG

Presenta mayor toxicidad hematolgica que DTIC

OTROS: Nitrosoureas, alcaloides de la vinca, platinos y taxanos han sido utilizados sin demostrar superioridad a DTIC.

Evidencia cientfica

Jun 09- Abr 2010

1 lnea DTIC. Completa 13 ciclos, durante el tratamiento reduccin 20% y Neulasta por neutropenias. Enfermedad Estable tras 3. RESPUESTA PARCIAL tras 6 (Oct-09): Gran reduccin de adenopatas inguinales y retroperitoneales. Desaparicin de enfermedad a otros niveles.

Sept 2010-Oct 2010

Sep-10: Reaparicin de adenopata inguinal derecha, de crecimiento progresivo: 8cm. TC: Adenopatas generalizadas pero inespecficas (1 cm la mayor); conglomerado ganglionar inguinal dcho (recidiva); no mtx a otros niveles Inicia 2 lnea de QT con Fotemustina. Recibi nicamente 3 dosis semanales, con mala tolerancia hematolgica y progresin inguinal clnica

Radioterapia
Se considera como opcin teraputica para pacientes con MM no candidatos a ciruga. Situaciones que requieren habitualmente RT:
Metstasis seas Metstasis cerebrales

Nov-10-Ene 11
Nov-2010 recibe RADIOTERAPIA: 30 Gy sobre zona inguinal derecha, con RESP PARCIAL.
TC BODY DIC-2010: adenopatia inguinal dcha de 6.5 cm sin otros ganglios patolgicos significativos.

Dic-10/Ene-11: Recibe 30 Gy adicionales (total 60Gy).

Ciruga
Enfermedad metastsica limitada:
De eleccin cuando presente Mtx nicas y en pequeo nmero Supone tasas se supervivencia a los 5 aos de un 25% Mtx viscerales ms frecuentes: Pulmonares (15-35%) Supervivencia a 5 aos: 20% Mtx abdominales frecuentes en MM Supervivencia a 5 aos: 30% Mtx SNC (8-15%): Ciruga slo posible en reducido n de pacientes: Finalidad Paliativa Supervivencia 5 aos: 7%

Enfermedad metastsica diseminada:

Finalidad PALIATIVA Indicada en ptes con metstasis accesibles quirrgicamente y sintomticas Candidatos: Mtx GI con sintomatologa, ptes con dolor, sangrado o ulceracin de la Mtx.

Enero 2011
Valoracin por C. Plstica
Tras RT es remitido a C.Plstica por presentar necrosis de la adenopatia, para valorar ciruga de limpieza-higiene. RMN: Tumoracin neoplsica de 8.5 cm de tamao pediculada en regin inguinal dcha, con infiltracin del tejido celular subcutneo adyacente en regin anterior de la raz del muslo as como al segmento proximal del msculo recto anterior del cuadriceps visualizndose plano de clivaje con las estructuras del paquete vascular inguino-femoral. Extensin local de la enfermedad: Se desestima intervencin paliativa

Inmunoterapia
Inmunoterapia mayor relevancia en melanoma que en otros tipos de cnceres. Nuevos tratamientos Gran avance en MM Mejora de supervivencia global Nuevas dianas teraputicas

Interleukina-2
Ampliamente estudiada en MMM Aprobado por la FDA:
600000 UI/Kg cada 8h da 1-5 ciclo 1 y da 15-19 del ciclo 2 (max. 14 dosis/ciclo) Tasa de respuesta del 16% (Duraderas 4%) 28% de ptes con respuesta incluyendo el 59% con RC no progresaron tras una mediana de seguimiento de 62 meses

Efectos adversos Slo indicado en

Ipilimumab (Yervoy)
Anticuerpo monoclonal humano Acta indirectamente como regulador inmune Impide la actividad del antgeno 4 de Linfocitos T citotxicos (CTLA-4), impidiendo su funcin (regulador por disminucin de activacin de Cels. T) Dosis: 3mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 4 dosis. Desaconsejado en enfermedad rpidamente progresiva o diseminada extensa No se obtienen grandes beneficios

Ipilimumab (Yervoy)

Ipilimumab: reacciones adversas

Reacciones adversas: AAri
Graves: Suspensin del tratamiento + Corticoide: Gastrointestinales: Diarrea o colitis grado 3 4 Hepticas: ALT o AST >8 Bilirrubina total >5 Endocrinas: Inflamacin de los rganos del sistema endocrino. Piel: Erupcin de grado 4 o prurito grado 3 Neurolgicas: Neuropata motora o sensitiva grado 3 3 Otros: Acontecimientos relacionados con el sistema inmunitario grado >3 Trastornos oculares relacionados con el sistema inmune de grado 2 que NO responden al tto inmunosupresor tpico

Ipilimumab (Yervoy)
Pacientes Nave: 502 pacientes
Inclusin: No tratados por enf. Metastsica. Alatorizacn 1:1 a ipilimumab + DTIC vs. Placebo + DTIC. Estratificacin segn ECOG y estado metastsico Variable principal: SG Resultados: SG 11,2 meses vs. 9,1 meses; Tasas de supervivencia: 1 ao: 47,3% vs 36,3% 2 aos: 28,5% vs 17,9% 3 aos: 20,9% vs 12,2% Efectos adversos ms relevantes: Inmunes Ensayos:Pacientes pretratados: 676 pacientes Inclusin: Ptes MM irresecable o metastsico estado III IV con fracaso a lneas anteriores Aleatorizacin 3:1:1 a recibir: Ipilimumab+Vacuna peptidica gp-100; Ipilimumab solo; Vacuna peptidica Variable principal: SG Resultados: SG 10 /10,1 meses (Ipilimimab/Ipilimumab+Vacuna) vs. 6,4 meses (p<0,001) Anlisis a 1 ao: Ptes con ipilimumab 45% vivos vs. 25% vacuna sola. Efectos adversos: Diarrea [] Muchos requirieron la administracin de antiinflamatorios potentes como corticoides y en 4 casos infliximab.

Vemurafenib (Zelboraf)
Inhibidor selectivo del oncogen BRAF Uso en BRAF mutado. No adecuado para BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la va NO la regula

Vemurafenib
Inhibidor selectivo del oncogen BRAF Uso en BRAF mutado (BRAF V600). No adecuado para BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la va NO la regula Deteccin mutacin por Cobas 4800. Indicado especialmente en pacientes muy sintomticos con gran masa tumoral ya que tiene una rpida respuesta. Administracin oral: 960 mg bid Inhibidores BRAF: Resistencias al frmaco

Vemurafenib (Zelboraf)
Ensayos:Pacientes nave: 667 pacientes

Aleatorizacin: Vemurafenib 960 mg bid vs. DTIC 1000 mg/m2/3 semanas (1:1). Todos ECOG 0-1 Variable estudio: SG y SLP Resultados: SG fue claramente superior en el grupo VM Mediana de SLP: 6,87 meses VMF vs 1,64 DTIC (2 aos)
Pacientes pretratados: 132 pacientes

49% haban fallado a >= 2 tratamientos Variable principal: RC Mediana de seguimiento: 12,9 meses Resultados:
Tasa de respuesta: 53%; 8 pacientes alcanzaron RC Mediana de supervicencia global: 15,9 meses

Enero-Marzo 2011
3 LNEA: IPILIMUMAB
INICIO TTO CON IPILIMUMAB (Programa de acceso expandido (USO COMPASIVO)) entre Enero y Marzo-2011 x 4 DOSIS c/3 semanas. Toxicidad: Diarrea G1 autolimitada. RESPUESTA PARCIAL tanto de la masa inguinal como de linfedema MID. Mejora de las molestias locales.

Marzo 2011
PRIMERA CIRUGA PALIATIVA
MEJORIA LOCAL: Se pudo proceder a ciruga de limpieza. Desbridamiento parcial de necrosis de lesion, manteniendo la puesta a plano a nivel de superficie cutnea (fondo aun necrosado). TAC (Mayo-2011): Cambios post-ciruga en ingle con algo de captacin de contraste. Resto sin enfermedad (SE DECIDE ACTITUD EXPECTANTE).

Octubre 2011
PROGRESIN INGUINAL TRAS ILP 6 MESES

6 meses tras fin de IPL: Presenta recrecimiento desde hace 1 mes de lesin inguinal dcha a la exploracin, con mazacotes ulcerados, necrticos y sangrantes, de 6.5 cm. Aparecen cutnides en zona de rodilla derecha. C.PLASTICA: Plantean esperar a tratamiento por Oncologa previo a nueva toilette ganglionar.

Octubre-11 a Enero-12
4 LINEA IPILIMUMAB
Segn protocolo del programa de Acceso expandido (USO COMPASIVO), se administra RETRATAMIENTO IPILIMUMAB. dosis: ltima el 4/01/12. Toxicidad: Mnima diarrea G1. RESPUESTA PARCIAL durante el tratamiento del mazacote (se desprenden trozos necrticos, y tambin menos volumen en espesor). Mejora del linfedema. Mejora clara de cutnides en rodilla derecha.

Junio-12
SEGUNDA CIRUGA PALIATIVA
MAYO-12: PROGRESION GANGLIONAR LOCAL (4 meses tras fin Rtto Ipilimumab). TAC TAP (24/05): la lesin inguinal superficial de partes blandas mide 9X3cm, la afectacin profunda no muestra cambios significativos; no otros hallazgos. Junio-12: NUEVA CIRUGA PALIATIVA (DESBRIDAMIENTO). Un mes tras la intervencin, la mtx vuelve a crecer, as como recrecimiento de cutnides en zona tibial. Se solicita estudio BRAF

Julio-octubre 2012
5 LINEA CARBO-TAXOL
Julio-12: Inicia QT con CARBO-TAXOL. Completa 5 ciclos, ltimo en octubre-12:
Toxicidad hematolgica (Anemia a pesar de EPO precisando transfusin en 3 ocasiones) Trombopenia leve, reduccin 25% en 5 ciclo Taquicardias con la anemia que cedieron con la transfusin, Astenia G1-2 Artromialgias G1 Finalmente se suspende por la toxicidad y escasa respuesta alcanzada.

ENF ESTABLE DE ADENOPATA INGUINAL, MEJORA CLNICA DE CUTNIDES EN RODILLA Y LINFEDEMA MID (sin cumplir criterios RP).

Enero 2013
TERCERA CIRUGA PALIATIVA
ENERO-13: Adenopata inguinal 15cm, sin cambios en afectacin profunda ni cutnides. NUEVA CIRUGA PALIATIVA (Enero-13). Desbridamiento y puesta a plano. Valorado en Consultas en febrero-13, estable, no enfermedad sistmica en TC.

Gracias

XXXXX?
XXXXX

www.xanit.net

XXXXX

www.xanit.net

www.xanit.net