UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU-UFPI CENTRO DE CINCIAS DA SADE-CCS DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIA DISCIPLINA: FARMACODINMICA PROF(a): MARIA DO SOCORRO CORDEIRO

FARMACOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR

Alexandre Xavier de L. da Silva Lvia Queiroz de Sousa

INTRODUO
Apesar das diferenas existentes nos perfis hormonais dos homens e das mulheres, tanto os andrgenos quanto os estrgenos esto sob o controle das gonadotropinas adeno-hipofisrias, o hormnio luteinizante (LH) e o hormnio folculo-estimulante (FSH), e so regulados, em ltima anlise, pela liberao hipotalmica do hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH).

INTRODUO
Diversas doenas so tratadas farmacologicamente atravs de modificao da atividade dos hormnios da reproduo, incluindo desde infertilidade e endometriose at cncer de mama e de prstata.

SNTESE DE PROGESTINAS, ANDRGENOS E ESTRGENOS

Estreita interligao andrgenos e estrgenos. na sntese de Progestinas,

Os trs grupos consistem em hormnios esterides que derivam do metabolismo do colesterol.

PROGESTINAS
Progesterona (precursor comum da sntese de testosterona e de estrgeno e em certo nmero de derivados da progesterona sinteticamente alterados

ANDRGENOS

ESTRGENOS

Incluem a O 17-estradiol o desidroepiandrosterona (estrgeno de ocorrncia (DHEA), a natural mais potente) a androstenediona, estrona e o estriol (menos a testosterona e a Potentes) diidrotestosterona (DHT); entre os andrgenos,

Classificao das Progestinas

Estrognios

Sntese de Progestinas, Andrgenos e Estrgenos.

AO E METABOLISMO HORMONAIS
As Progestinas, os andrgenos e os estrgenos so hormnios que se ligam a uma superfamlia relacionada de receptores hormonais nucleares; Uma vez sintetizados, esses hormnios difundem-se no plasma, onde se ligam firmemente a protenas carreadoras, como a globulina de ligao dos hormnios sexuais (SHBG) e albumina. Apenas a frao no ligada capaz de difundir-se nas clulas e de ligarse a um receptor intracelular.

AO E METABOLISMO HORMONAIS
Embora existam receptores separados de progesterona, de andrgenos e de estrgenos, no h uma seletividade completa quanto ao, em virtude da estreita semelhana estrutural entre os hormnios.

Uma vez no interior da clula, o ligante hormonal liga-se a seu receptor intracelular especfico, que sofre dimerizao subseqente.
Por exemplo, a associao do estrgeno com o receptor de estrgeno induz a dimerizao de dois complexos de estrgeno-receptor de estrgeno, e o dmero liga-se, em seguida, a elementos de resposta aos estrgenos (ERE) em regies promotoras do DNA. Essa ligao aos ERE aumenta ou inibe a transcrio de genes especficos (produz os efeitos fisiolgicos do hormnio).

Converso perifrica da testosterona

1- A testosterona circula no plasma ligada globulina de ligao de hormnios sexuais (SHBG) e/ou albumina 2- A testosterona livre difunde-se atravs da membrana plasmtica das clulas para o citosol. 4- A diidrotestosterona liga-se com alta afinidade ao receptor de andrgeno, formando um complexo que transportado at o ncleo. 5Os homodmeros de diidrotestosterona e receptor de andrgeno do incio transcrio dos genes dependentes de testosterona.

3- Nos tecidos-alvo, a enzima 5-redutase converte a testosterona em diidrotestosterona, que possui atividade andrognica aumentada em comparao com a testosterona.

Sistema hormonal feminino

Um eixo hipotalmico-hipofisriogonadal comum regula a sntese dos hormnios sexuais. O hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH) encontra-se no topo dessa hierarquia de trs nveis.

Hierarquia de hormnios

HIPOTLAMO

GnRH
ADENOHIPFISE

LH e do FSH.
OVRIOS

Estrognio e progesterona

Sistema hormonal masculino

Hierarquia hormonal
HIPOTLAMO GnRH ADENOHIPFISE FSH e LH TESTCULOS

Clulas de Leydig
Testosterona

Clulas de Sertoli

Estrgenos

Eixo hipotalmico-hipofisrioreproduo.
O hipotlamo secreta o (GnRH) no sistema porta hipotalmico-hipofisrio (padro pulstil) Estimula cl. gonadotrpicas da adenohipfise a sintetizar e liberar o hormnio luteinizante (LH) e o hormnio folculoestimulante (FSH).

FSH e LH (gonadotropinas) promovem a sntese ovariana e testicular de estrgeno e testosterona, respectivamente. O estrgeno e a testosterona inibem a liberao do GnRH, do LH e do FSH.

Dependendo da fase do ciclo menstrual, da concentrao de estrgeno no plasma e da taxa de aumento da concentrao plasmtica de estrgeno, este hormnio tambm pode estimular a liberao hipofisria de gonadotropinas (por exemplo, por ocasio da ovulao).

No homem, a ligao do hormnio luteinizante (LH) ao receptor de LH (LH-R) ativa a sntese de testosterona nas clulas de Leydig. A seguir, testosterona difunde-se nas clulas de Sertoli adjacentes, onde a ligao do hormnio folculoestimulante (FSH) a seu receptor (FSH-R) aumenta os nveis da protena de ligao de andrgenos (ABP).

A ABP estabiliza as concentraes elevadas de testosterona que, juntamente com outras protenas induzidas pelo FSH e sintetizadas nas clulas de Sertoli, promovem a espermatognese do epitlio germinativo adjacente

Na mulher, o LH atua de modo anlogo, promovendo a sntese de andrgeno (androstenediona) nas clulas da teca. A seguir, o andrgeno difunde-se nas clulas da granulosa adjacentes, onde (aps converso da androstenediona em testosterona; a aromatase converte a testosterona em estrgeno.

O FSH aumenta a atividade da aromatase nas clulas da granulosa, promovendo a converso do andrgeno em estrgeno. Observe que a diidrotestosterona no um substrato da aromatase.

INTEGRAO DO CONTROLE ENDCRINO: O CICLO MENSTRUAL

O ciclo menstrual dividido em:

Fase folicular

as clulas gonadotrpicas da adeno-hipfise secretam LH e FSH em resposta estimulao pulstil de GnRH. O LH e o FSH circulantes promovem o crescimento e a maturao dos folculos ovarianos. Os folculos em desenvolvimento secretam quantidades crescentes de estrgeno.

Fase ltea

Durante a segunda metade do ciclo, o corpo lteo secreta tanto estrgeno quanto progesterona. A progesterona induz uma alterao do endomtrio, que passa de sua fase proliferativa para a fase secretora. Se no houver fertilizao nem implantao de um blastocisto dentro de 14 dias aps a ovulao, o corpo lteo sofre involuo, a secreo de estrgeno e de progesterona declina, ocorre

INTEGRAO DO CONTROLE ENDCRINO: O CICLO MENSTRUAL

FISIOPATOLOGIA
Ruptura do eixo hipotalmico-hipofisrio reproduo
Produzindo diversos distrbios subjacentes que podem levar infertilidade.

Crescimento inapropriado de tecido dependente de estrgeno ou dependente de testosterona

Podendo levar ao desenvolvimento de cncer de mama ou cncer de prstata, bem como a distrbios benignos, porm clinicamente importantes, como endometriose ou hiperplasia endometrial.

Diminuio da secreo de estrgeno

Como a que ocorre na menopausa, ou a secreo diminuda de andrgeno, conforme observado em alguns homens idosos, esto associadas a diversas conseqncias indesejveis para a sade.

CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOS DEPENDENTES DE HORMNIO

A sndrome do ovrio policstico (SOPC)

uma sndrome complexa, caracterizada por anovulao e nveis plasmticos elevados de andrognio. A SOPC um problema comum, que acomete 3 a 5% das mulheres em idade frtil.

Mltiplas etiologias e todas elas resultam em secreo aumentada de andrgeno e supresso dos ciclos ovulatrios normais. O aumento da secreo de andrgeno resulta em masculinizao;

CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOS DEPENDENTES DE HORMNIO

A sndrome do ovrio policstico (SOPC)

Tratadas com um contraceptivo de estrgeno-progestina para suprimir a produo ovariana de testosterona

Antiandrognico, como a Espironolactona para suprimir os efeitos masculinizantes dos nveis elevados de testosterona.

CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOS DEPENDENTES DE HORMNIO

O crescimento do tecido mamrio depende de muitos hormnios, incluindo:
progesterona Estrgeno fatores de crescimento semelhantes insulina. prolactina andrgenos

Muitos cnceres de mama (mas nem todos) expressam o receptor de estrgeno (ER), e o crescimento desses cnceres freqentemente estimulado por nveis endgenos de estrgeno e inibido por antiestrognicos.

CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOS DEPENDENTES DE HORMNIO

Quando se constata que um carcinoma de mama expressa o comum administrar:

um antagonista do receptor de estrgeno (como o Fulvestranto, ou um modulador seletivo dos receptores de estrgeno, como o Tamoxifeno; )

ou um inibidor da sntese de estrgeno (inibidores da aromatase, como anastrozol, letrozol, exemestano ou formestano) para diminuir a velocidade de crescimento do tumor.

O crescimento da prstata depende de andrgeno, exige a converso local da testosterona em diidrotestosterona nas clulas estromais da prstata; (mediada pela isoforma tipo II da 5redutase) hiperplasia prosttica benigna e o cncer de prstata metasttico (distrbios de perda da regulao do crescimento do tecido prosttico)
So utilizadas estratgias de inibio enzimtica (finasterida) e de antagonismo do receptor (flutamida) para o tratamento

CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOS DEPENDENTES DE HORMNIO

SECREO DIMINUDA DE ESTRGENOS OU ANDRGENOS

Os efeitos da produo diminuda dos hormnios sexuais variam, dependendo da idade do paciente por ocasio do aparecimento dos sintomas

HIPOGONADISMO

MENOPAUSA

2 parte

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

Moduladores da Atividade Gonadotrpica da adeno-hipfise Antagonistas Especficos da Ao Hormonal Perifrica Hormnios Sexuais Terapia de Reposio

INIBIDORES DOS HORMNIOS GONADAIS

Inibidores da Sntese
Agonistas e Antagonistas do GnRH Inibidores da 5-Redutase Inibidores da Aromatase

Antagonistas dos Receptores

Moduladores Seletivos do Receptor de

Estrgeno Antagonistas dos Receptores de Andrgenos Antagonistas dos Receptores de Progesterona

Inibidores da Sntese

Agonistas e Antagonistas do GnRH

Hipotlamo
libera

Agonistas e Antagonistas do GnRH

Administrao contnua de GnRH suprime a atividade dos

gonadotrficos hipofisrios, em lugar de estimul-la.

Supresso do eixo hipotalmico-hipofisrio-gnada

atravs da administrao contnua:

Agonista do GnRH (leuprolida, gosserrelina ou nafarrelina) ou Antagonista do receptor de GnRH (cetrorrelix ou ganirrelix)

Agonista do GnRH Tratamento de tumores dependentes de hormnios

(cncer de prstata, cncer de mama)

Inibidores da 5-Redutase
5-redutase do tipo II:
Expressa nas clulas epiteliais da prstata Converte a testosterona em diidrotestosterona

Lembrar : A diidrotestosterona liga-se ao receptor de andrgeno com maior afinidade do que a testosterona. As clulas da prstata dependem da estimulao andrognica. Administrao de inibidor da redutase diminui a velocidade de crescimento

Inibidores da 5-Redutase
Finasterida Inibidor seletivo da 5-redutase do tipo II Hiperplasia

prosttica benigna: melhora os sintomas de reduo do fluxo urinrio. Resseco transuretral da prstata (RTUP): alternativa potencial
Constitui o tratamento cirrgico comum para a

hiperplasia prosttica sintomtica.

1 ano de tratamento:
Reduo de at 25% no tamanho da prstata

Efeitos adversos
Diminuio da libido e disfuno ertil.

Inibidores da Aromatase
Utilizada

para inibir o crescimento de tumores dependentes de estrgeno (cncer de mama). Anastrozol Letrozol Inibidores competitivos da aromatase Exemestano Formestano ligao covalente aromatase.

Inibidores da Aromatase
Usos Clnicos:

Tratamento do cncer de mama metasttico

Preveno

Estudos clnicos recentes sugerem que os inibidores da aromatase so mais efetivos do que os antagonistas dos receptores de estrgeno, como o tamoxifeno, no tratamento do cncer de mama.

de recidivas em cnceres primariamente tratados com cirurgia e radioterapia.

Efeitos adversos: Fraturas osteoporticas em mulheres supresso profunda na ao dos estrgenos (regulador da densidade ssea).

Antagonistas dos Receptores

Moduladores Seletivos do Receptor de Estrgeno (MSRE)

Inibem os efeitos estrognicos em alguns tecidos

Promovem efeitos estrognicos em outros

A base da seletividade tecidual mecanismo
Dois subtipos de receptores de estrgeno (ERA e

ERB) A capacidade do receptor de estrgeno de interagir com outros co-fatores da transcrio depende da estrutura do ligante que est ligado ao receptor
Uso clnico atual: tamoxifeno, o raloxifeno e o

lomifeno.

Tamoxifeno
Antagonista dos receptores de estrgeno no tecido

mamrio Agonista parcial no endomtrio e no osso Seus efeitos farmacodinmicos resultam em inibio do crescimento do cncer de mama dependente de estrgeno, mas tambm na estimulao do crescimento endometrial.
nico MSRE atualmente aprovado para uso no

tratamento e na preveno do cncer de mama Tratamento paliativo no cncer de mama metasttico Terapia adjuvante aps nodulectomia

Tamoxifeno
Aumento de 4 a 6x na incidncia de cancr

endometrial Administrado por um perodo que no deve ultrapassar 5 anos minimizar o risco. Frmaco no-esteride administrado por via oral

Raloxifeno
Atividade agonista no receptor de estrgeno no

osso Atividade antagonista tanto no tecido mamrio quanto no tecido endometrial Em comparao com Tamoxifeno:
Preveno de menor nmero de casos de cancr

de mama n de casos de hiperplasia endometrial, cncer endometrial, cataratas e trombose venosa profunda.

Clomifeno

Antagonista do receptor de estrgeno hipotlamo

e na adeno-hipfise resulta em alvio da inibio de retroalimentao negativa imposta pelo estrgeno endgeno Agonista parcial nos ovrios. Estimula a ovulao em mulheres com amenorria e outros distrbios ovulatrios Efeito adverso:
Capacidade de induzir o crescimento de mltiplos

folculos resultando em do tamanho do ovrio.

Antagonistas dos Receptores de Andrgenos

Inibem

competitivamente a ligao dos andrgenos endgenos ao receptor de andrgeno. Atravs desse mecanismo, os antagonistas dos receptores bloqueiam a ao da testosterona e da diidrotestosterona sobre seus tecidos-alvo.
flutamida e a espironolactona Antagonista dos receptores Tratamento do cncer de aldosterona de prstata Atividade antagonista Tratamento da significativa no receptor de hiperplasia prosttica andrgenos benigna

Antagonistas dos Receptores de Progesterona

Mifepristona (RU-486)
Ligao competitiva ao receptor de progesterona Induo de aborto no 1 trimestre

Misoprostol anlogo de prostaglandina Asoprisnil

Inibe o crescimento dos tecidos derivados do

endomtrio e do miomtrio No causa aborto Estudos preliminares tratamento da endometriose leiomiomas uterinos

Mifepristona
Inibe a ao da progesterona Resulta em deteriorao e morte da decdua

A falta de nutrio proveniente da decdua leva a

morte do blastocisto se desprende do tero

O blastocisto no secreta hCG corpo lteo

involui determina a reduo da sntese e secreo de progesterona.

Mifepristona
Efeitos adversos

relacionados com o antagonismo administrao em dose nica Sangramento vaginal excessivo - relacionado com o aborto subseqente.
Raros

Mifepristona + Misoprostol
Estimula as contraes uterinas 95% efetivos no trmino da gravidez inicial Nuseas e vmitos.

3 parte

HORMNIOS E ANLOGOS HORMONAIS: CONTRACEPO

HORMNIOS E ANLOGOS HORMONAIS: CONTRACEPO

Duas

classes

de

contraceptivos

orais

amplamente utilizados:
Associaes de estrgeno/progestina Contracepo com progestina

Contracepo de Emergncia (da Manh Seguinte)

Contracepo Masculina

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Associao - maneira mais potente conhecida de

suprimir a secreo de GnRH, de LH e de FSH Suprime o desenvolvimento folicular inibe a ovulao. Inibe a gravidez por vrios mecanismos secundrios, incluindo alteraes:
No peristaltismo das tubas

Na receptividade endometrial Esses mecanismos, em Na secreo de muco cervical combinao, explicam a

eficcia de >99% da contracepo oral de combinao.

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

O Estrgeno utilizado consiste em:
Etinil estradiol Mestranol

Anticoncepcionais com predomnio de estrgeno:

risco de cncer endometrial

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

A progestina ideal:
possuir

apenas progesterona;

atividade

nos

receptores

de

As progestinas atualmente disponveis tambm

exibem alguma reatividade cruzada andrognica. Norgestrel e o levonorgestrel - apresentam maior atividade andrognica Noretindrona e o acetato de noretindrona atividade andrognica mais baixa.

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel

3 gerao
exibem reatividade cruzada ainda menor com os

receptores de andrgeno.
Drospirenona atividade antiandrognica

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Disponveis em trs sistemas de liberao:
Anel vaginal Adesivos transdrmicos Comprimidos orais.

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Anel vaginal
cilindro de silicone (etinil estradiol + etonogestrel)

O anel aplicado na vagina Permanece por 21 dias. A seguir, removido 7 dias depois, coloca-se um novo anel Durante os 7 dias aps a remoo do anel

vaginal, pode ocorrer menstruao

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Anticoncepcional transdrmico
Etinil estradiol + norelgestromina Trocado semanalmente durante 3 semanas 4 semana: no utilizado pode ocorrer

menstruao
Anticoncepcionais Orais
Administrao durante 21 dias seguidos de 7 dias de plulas placebo remove a

estimulao hormonal exgena Esquemas hormonais monofsico, bifsico ou trifsico.

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Efeitos Adversos: Leves
Nuseas, mastalgia, sangramento inesperado e

edema Alteraes nas protenas sricas Cefalia discreta e transitria Ausncia do sangramento aps suspenso
Moderados

Sangramento inesperado Ganho de peso Aumento da pigmentao cutnea Infeces vaginais so mais comuns e difceis de tratar Amenorria em algumas pacientes

Contracepo com Associaes de Estrgeno-Progestina

Graves
Distrbios vasculares Doena tromboemblica venosa, infarto do miocrdio, doena vascular cerebral Distrbios GI Depresso Cncer

Contra-indicaes:
Pacientes com tromboflebite, fenmenos

tromboemblicos e distrbios vasculares Tratamento de sangramento vaginal de causa desconhecida Pacientes com neoplasias estrognio-dependentes

Contracepo somente com Progestinas

Norgestrel

Noretindrona

As progestinas alteram a freqncia dos pulsos de GnRH e diminuem a responsividade da adeno-hipfise ao GnRH
Formas injetveis e implantes acetato de medroxiprogesterona - pode ser

administrado por via parenteral a cada 3 meses:

104mg inj. Subcutnea

150mg I.V

Contracepo de Emergncia (da Manh Seguinte)

Levonorgestrel mais eficaz, menos efeitos

adversos
Oral 0,75 mg Repetido dentro de 12h

Potente progestina capaz de bloquear o surto de

LH, interrompendo a ovulao normal, e de produzir alteraes endometriais que impedem a implantao.

Contracepo Masculina

Contracepo Masculina
Suprimir de modo reversvel a produo endgena de

espermatozides, gerando um estado de azoospermia (ausncia de espermatozides no ejaculado), sem suprimir a libido ou a funo ertil.
Como produto final do eixo hipotalmico-hipofisrio

gnada, a testosterona suprime significativamente a liberao de gonadotropinas. Os nveis circulantes reduzidos de LH e de FSH so incapazes de estimular a funo das clulas de Sertoli, resultando em diminuio da espermatognese.

Contracepo Masculina
Administrao concomitante de um andrgeno e

de uma progestina suprime de modo mais completo a liberao de gonadotropinas supresso da espermatognese
Enantato de

Testosterona (via parenteral) + Levonorgestrel (via oral diariamente) Undecanoato de testosterona (via parenteral) + acetato de medroxiprogesterona injetvel.
Efeitos

Adversos: Acne, ganho de peso, policitemia e aumento do tamanho da prstata.

HORMNIOS E ANLOGOS HORMONAIS: REPOSIO

Estrgenos e Progestinas
Indicaes: - supresso das ondas de calor

- tratamento da atrofiados tecidos urogenitais (ressecamento da vagina)

Andrgenos
Terapia efetiva: Hipogonadismo

Pesquisa de campo: frmacos da reproduo em Teresina-PI

Para a elaborao do relatrio realizou-se uma pesquisa de

campo na Farmcia de Manipulao Galeno, Farmcia Comercial Big Ben e Hospital de Urgncia de TeresinaHUT, nos quais foram entrevistados profissionais (mdicos, farmacuticos e enfermeiros) que tem contanto com prescrio, dispensao/manipulao e administrao de frmacos ligados reproduo humana.

Na entrevista, procurou-se saber os tipos de drogas mais

prescritas, dispensadas ou manipuladas, a finalidade do medicamento, bem como informaes complementares e efeitos colaterais decorrentes do tratamento. Aps este, procedimento, buscou-se obter na literatura consultada a correlao com os dados colhidos na pesquisa.

Pesquisa de campo: frmacos da reproduo em Teresina-PI

Para a elaborao deste relatrio, realizou-se uma pesquisa de campo na Farmcia de Manipulao Galeno, Farmcia Comercial Big Ben e Hospital de Urgncia de Teresina-HUT, nos quais foram entrevistados profissionais (mdicos, farmacuticos e enfermeiros) que tem contanto com prescrio, dispensao/manipulao e administrao de frmacos ligados reproduo humana. Na entrevista, procurou-se saber os tipos de drogas mais prescritas, dispensadas ou manipuladas, a finalidade do medicamento, os principais esquemas de tratamento, bem como informaes complementares e efeitos colaterais decorrentes do tratamento. Aps este, procedimento, buscou-se obter na literatura consultada a correlao com os dados colhidos na pesquisa.

Farmcia de Manipulao
Frmacos

para reposio hormonal , Contraceptivos e Antineoplsicos (mesmo todos sendo muito manipulados, na maioria so frmacos para reposio hormonal) Propionato de Testosterona Estrognios conjugados Medroxiprogesterona Estradiol Flutamida Finasterida

Farmcia comercial
Frmacos

para reposio hormonal , Contraceptivos e Antineoplsicos (os de maior sada so os contraceptivos orais, e em menor nmero os de reposio hormonal) Levonorgestrel Etnilestradiol Medroxiprogesterona Finasterida Propionato de Testosterona Cipionato de Testosterona

Referncias Bibliogrficas
GOLAN, D. E, ARMSTRONG, A. W, ARMSTRONG, E.

J, TASHJIAN, A. H. Princpios de Farmacologia - A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia, 2 edio, Editora: Guanabara Koogan (Grupo GEN), Rio de Janeiro, RJ, 2009
KATZUNG, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica.

10 ed. RIO DE JANEIRO: Guanabara Koogan , 2007.