BENEDITO S. NETO MATEUS A.

MACDO
TERESINA, NOVEMBRO 2010

Conjunto de rgos que apresentam como atividade caracterstica a produo de secrees denominadas hormnios, que so lanados na corrente sangnea e iro atuar em outra parte do organismo, exercendo efeito de controle fisiolgico sobre outras clulas do organismo. O sistema nervoso pode fornecer ao endcrino a informao sobre o meio externo, ao passo que o sistema endcrino regula a resposta interna do organismo a esta informao.

Alguns dos principais rgos que constituem o sistema endcrino so: Hipfise Hipotlamo Tireide Supra-renais Pncreas Gnadas (os ovrios e os testculos) Paratireide

Situa-se na base do encfalo, em uma cavidade do osso esfenide chamada cela trcica. Tem o tamanho aproximado de um gro de ervilha. Ela conta com dois lbulos - o anterior ou adeno-hipfise e o posterior ou neuro-hipfise. A rea situada entre os dois chama-se lbulo intermedirio.

Hipfise anterior ou adenohipfise So essenciais para a regulao do crescimento, da reproduo e do metabolismo intermedirio. Hormnios Somatotrofina (H. crescimento): atua no crescimento, promovendo o alongamento dos ossos; controla parte do metabolismo de gorduras, protenas e hidratos de carbono. Adrenocorticotrpico (ACTH): estimula a secreo dos hormnio do crtex adrenal.

H folculo estimulante (FSH): na mulher, estimula o desenvolvimento e a maturao dos folculos ovarianos. No homem, estimula a espermatognese. H luteinizante (LH): na mulher estimula a ovulao e o desenvolvimento do corpo lteo. No homem, estimula a produo de testosterona pelas clulas instersticiais dos testculos. Prolactina: estabiliza a secreo do estrognio e progesterona e estimula a secreo de leite. Tirotrofina: estimula as tireides e a formao de tiroxina.

H. posterior ou neuro-hipfise O lobo posterior constitudo por fibras nervosas desprovidas de mielina e por clulas da neuroglia
Hormnios Ocitocina: estimula a contrao da musculatura uterina no parto e a ejeo do leite. No homem, provoca relaxamento dos vasos e dos corpos erteis do pnis, aumentando a irrigao sangnea Vasopressina (ADH): regula a contrao dos vasos sangneos, regulando a presso e ao antidiurtica sobre os tbulos renais.

Hormnio da hipfise Intermdia: Segrega o hormnio estimulante dos melancitos, causando mudanas na cor da pele.

A maioria das secrees da hipfise so controladas por sinais hormonais ou nervosos provenientes do hipotlamo. A secreo do lobo posterior da hipfise controlada por sinais nervosos que se originam no hipotlamo e terminam na neuro-hipfise.

Em contraste, a secreo pelo lobo anterior da hipfise controlada por hormnios denominados H. hipotalmicos de liberao ou inibio secretados pelo prprio hipotlamo, e posteriormente, transportados at a adeno-hipfise por meio de pequenos vasos sangneos, conhecidos como vasos porta hipotalmico-hipofisrios. Na adeno-hipfise, esse hormnios de liberao e inibio atuam sobre as clulas glandulares, controlando sua secreo.

TIREIDE E DROGAS ANTITIREIODIANAS

ANATOMIA E FISIOLOGIA Localiza-se na regio cervical anterior formada por dois lobos unidos por um istmo Tireide a nica glndula a estocar grande quantidade de hormnio pr-formado

Duas molculas de DIT combinam-se no interior da molcula de tireoglobulia para formar o L-tiroxina (T4). Uma molcula de MIT e DIT combinam-se para formar o T3

H. tireiodianos so transportados no sangue ligados s protenas plasmticas (TBG, albumina e transtiretina) A ligao destes H. s protenas plasmticas protege-o do metabolismo e excreo O fgado o principal local de degradao A regulao da funo tireiodiana ocorre por retroalimentao negativa, com aumento ou reduo da transcrio gnica do TRH e TSH

H tireoidianos so derivados do AA tirosina contendo iodo T3 iodado nas posies 3,5 e 3, enquanto T4 possui iodo em 3,5,3 e 5 T3 mais potente que T4 (em base molar) Ocorrem na forma de L-ismeros A potncia teraputica definida por: Afinidade ao receptor Afinidade pelas protenas plasmticas E taxa de matabolizao

H. tireoidianos so bem absorvidos via oral Sua absoro pode ser afetada pela ingesto de alimentos ou medicamentos T3 sofre maior distribuio e por possuir menor afinidade pelas protenas plasmticas sua meia-vida inferior T4 mais secretada que T3, mas a grande quantidade de tiroxina e seu metabolismo lento garantem quantidades constantes e suficientes da forma ativa A metabolizao ocorre por desiodao para formar T3 e a outra parte eliminada pelas fezes aps conjugao

Suas aes so mediadas por receptores nucleares T3 liga-se a receptores de alta afinidade, ligando-se em seguida a uma sequncia especfica de DNA, modulando a transcrio gnica T4 tambm liga-se a esses receptores, porm com afinidade inferior.

Desenvolvimento fetal Estmulo da bomba Na-K-ATPase (efeito calorignico) Efeitos metablicos Sobre o SNC Sistema cardiovascular O sistema respiratrio O aparelho digestivo O sistema hematopotico O sistema endcrino O msculo esqueltico

Parte 2

Funo diminuda da tireide (distrbio mais comum da glndula) Bradicardia Aumento da resistncia perifrica Aumento do colesterol Menor consumo de oxignio Filtrao glomerular diminuda Anemia Alteraes no ciclo menstrual Os pacientes so calmos e tm dificuldade de concentrao) Medicao: Levotiroxina sdica (T4) e liotironina sdica (T3)

Produo ou liberao de hormnios tireoidianos excessiva Doena de Graves (Bcio txico) Ndulos tireoidianos Sintomas originados da produo excessiva da calor e aumento da atividade motora e do sistema nervoso autnomo (pele quente e mida, msculos fracos, taquicardia, perda de peso, insnia, ansiedade, inquietude)

Antitireoidianos e outros inibidores da tireide Outros usos especiais dos hormnios tireoidianos so: Usados na gestao Reduo de peso Propiltiouracil para estabilizar a doena

Hipotireoidismo Levotiroxina (T4) absoro no intestino delgado varivel e incompleta, longa ao Triiodotironina (T3) incio de ao rpido, aumentos transitrios de concentraes sricas

Hipertireoidismo Dividem-se em: Antitireoidianos interferem diretamente na sntese de H tireoidianos. So as tionamidas Tiouria, derivados alifticos simples e compostos heterocclicos com grupo tioureileno. Ex.: propiltiouracil, metimazol Farmacocintica: so absorvidos V.O., excreo pelo rins, atravessam a placenta, e atingem o leite materno

M. A: inibem a incorporao de iodo Tg, inibem a TPO, inibem o acoplamento das iodotirosinas, PTU inibe a converso perifrica de T4 em T3 Reao adversa: baixa incidncia, mas as mais comuns so exantema papular urticariforme, agranulocitose, alm de artralgia, parestesia, cefalia e nuseas Terapia adjuvante: -bloqueadores adrengicos e bloqueadores dos canais de Ca Indicados tambm em casos de tireotoxicose na gravidez, em preparaes pr-operatrias e na tempestade tireoidiana

Inibidores inicos interferem na concentrao de iodeto pela tireide Consistem em nions monovalentes hidratados, como o SCN- e o ClO4M. A: inibem o NSI

Iodeto: influencia algumas etapas da produo dos hormnios tireoidianos Farmacocintica: absoro no intestino delgado, excreo predominantemente renal, captado na tireide, glndulas mamrias e mucosa gstrica M. A: limita seu transporte, inibe a sntese de iodotironinas e iodotirosinas (efeito de Wolff-Chaikoff), inibio da liberao do hormnio tireoidiano Indicao: crise tireotxica, preparao de hipertireoidianos para cirurgias, preparatrio para a tireoidectomia Reao adversa: hipersensibilidade, angioedema, Hemorragias cutneas, gosto metlico, artralgia, conjuntivite

Iodo radioativo: so usados o I 125 e I 131 Farmacocintica: t1/2 de 8 dias, consumo de 99% de sua radiao em 56 dias, emisso de radiao e , com necessidade de curta exposio, taxa de secreo lenta M. A: incorporado a iodoaminocidos e depositado na luz dos folculos, sendo liberados lentamente. A radiao responsvel pelo dano do tecido Alm do tratamento, tambm usado no diagnstico Deve-se evitar seu uso durante a gravidez, principalmente aps o primeiro trimestre

Outras drogas : tiopental, hipoglicemiantes orais, dimercaprol e aminoglutetiona possuem ao antitireoidiana fraca Amiodarona - droga rica em iodo, um inibidor potente da converso perifrica de tiroxina O hipertireoidismo implica em trs possibilidades de tratamento: medicamentoso, cirrgico e com iodo radioativo A princpio deve-se utilizar o tratamento clnico e de acordo com a evoluo da doena adotar outras medidas Situaes especiais como gestao, doenas associadas a pacientes jovens ou idosos devem merecer considerao especial

HORMNIOS GONADAIS

O controle hormonal do sistema reprodutor tanto masculino quanto feminino envolve os esterides sexuais das gnadas, os peptdios hipotalmicos e as gonadotrofinas glicoproticas da hipfise anterior

Glndula

Hormnio rgo-alvo

Principais aes
Estimulam a produo de testosterona pelas clulas de Leydig (intersticiais) e controlam a produo de espermatozides. Estimula o aparecimento dos caracteres sexuais secundrios. Induz o amadurecimento dos rgos genitais, promove o impulso sexual e controla a produo de espermatozides

Hipfise

FSH e LH

Testculos

Testculos

Testosterona

Diversos

Sistema Reprodutor

O hormnio endgeno a testosterona, a mesterolona uma preparao exgena M. A: a testosterona convertida a diidrotestosterona pela 5-redutase, atuando, ambas na modificao da transcrio gnica Uso Teraputico: Terapia de reposio na insuficincia testicular; agentes anablicos; tratamento do cncer de mama na mulher; tratamento da osteoporose

H. de liberao da gonadotrofina (GnRH) e gonadotrofinas Tanto estrognios quanto progestognios apresentam atividade antiandrognica, os estrognios principalmente por inibirem a secreo de gonadotrofinas e os progetognios por competirem com os andrognios pelo alvo O GnRH um decapeptdio; gonorrelina a forma sinttica e nafarelina um anlogo potente Administrados constantemente inibem a liberao de gonadotrofinas e de modo pulstil estimulam a liberao As gonadotrofinas, FSH e LH, so glicoprotenas

Uso teraputico: Preparaes de gonadotrofinas tratam a infertilidade decorrente da ausncia de ovulao O danazol um progestagnio modificado que inibe a produo de gonadotrofina a nvel de hipotlamo e adenohipfise

Estrognios endgenos so o estradiol, a estrona e o estriol; existem muitos estrognios exgenos como etinilestradiol e mestranol M. A: ligao do complexo receptor-esteride ao DNA modificando a transcrio gnica Efeitos farmacolgicos: de 11-13 anos estimulam os caracteres sexuais secundrios em condies hipovarianas, induzem o ciclo menstrual

Os antiestrognios competem com os estrognios pelo receptor Tamoxifeno utilizado no cncer de mama induzido por estrognio Clomifeno induz a ovulao inibindo o feedback negativo no hipotlamo e hipfise anterior

Progestognios e Antiprogestagnios O hormnio endgeno a progesterona e seus anlogos so a medroxiprogesterona, noretisterona e norgestrel M. A: mesmo dos estrognios, sendo necessria a ao prvia destes para sntese dos receptores de progesterona

O antiprogestagnio mifepristona, em combinao com anlogos das prostaglandinas, como o misoprostol (PGE), uma alternativa para a interrupo cirrgica da gravidez inicial

parte 3

HORMNIOS PANCRETICOS

Insulina: hormnio anablico e de armazenamento Glucagon: fator hiperglicemiante que mobiliza as reservas de glicognio Somastostatina: inibidor universal das clulas secretoras

Pequena protena liberada das cel. B do pncreas quando h baixa taxa do estado basal; A liberao de insulina dependente de ATP e canais voltagem-dependentes; Efeitos: promove o armazenamento de gorduras e glicose, e influencia o crescimento e as funes celulares. Finalidades da insulinoterapia: Tratamento de pacientes com diabetes tp 1 e s vezes tp 2

um peptdio sintetizado pelas cel. A do pncreas, sendo idntica para todos os mamferos; Efeitos: Catabolismo do glicognio armazenado, gliconeognese e cetognese, e imediato da glicemia; Obs: no exerce efeitos sobre o glicognio do musc. esqueltico.

CORTICOSTERIDES

Corticosterides so molculas sintetizadas naturalmente pelo sistema fisiolgico ou produzidas artificialmente em laboratrios; Onde possuem efeitos importantes sobre o metabolismo intermedirio; A sua secreo natural controlada pela liberao hipofisria de corticotropina (acth).

CORTISOL (HIDROCORTISONA) Sua sntese e secreo so reguladas pelo SNC, onde muito sensvel retroalimentao negativa sintetizado a partir do colesterol, onde essa produo e secreo seguem o ritmo circadiano, determinados sobretudo pelos pulsos de ACTH

Possuem ligao plasmtica pelas CBGS em torno de 90%, 5% ligam-se fracamente albumina e 5% fica na forma livre; Possuem uma meia-vida em cerca de 60-90min, podendo aumentar em situaes de estresse Eliminao: sistema heptico, com a clivagem da dupla 4,5 no anel A

Exercem seus efeitos atravs da ligao a receptores glicocorticides, onde esses pertencem a uma superfamlia de receptores nucleares; Os efeitos imediatos dessas molculas ainda no foram completamente elucidados, embora acredite-se que seja pela existncia de receptores efetivos na membrana;

Os corticides possuem efeitos disseminados, visto que influenciam a maioria das clulas do organismo. Ex: A resposta do musc. liso vasc. e brnquico a catecolaminas Metablicos: Estimulam a sntese de glicognio e a gliconeognese, principalmente em estado de jejum Aumentam os nveis sricos de glicose e estimulam a liberao de insulina A secreo aumentada de insulina, estimula a lipognese e pouco inibe a liplise, resultando em deposio de gordura com aumento de c. graxos e glicerol Inibem a captao de glicose pelas clulas musculares

Apesar de estimularem a snt. de protenas e RNAm no fgado, esse hormnio exerce efeito catablicos nos tec. linfides e conjuntivo, no msculo, tec. adiposo e na pele; Nas crianas reduzem o crescimento e o desenvolvimento

Reduzem bruscamente as manifestaes inflamatrias; Reduz a adeso celular mediada pelas clulas endoteliais; Neutrofilia, linfocitopenia, eosinfilos, macrfagos e moncitos; Inibem as funes das APCs; Reduzem a produo de interleucinas pelos macrfagos e linfcitos, sendo estas molculas essenciais na imunidade celular; Sntese de prostanides (PGEs, TBXA2) pela ativao da fosfolipase A2

Principais frmacos: prednisona, prednisolona, betametasona, dexametasona, triancinolona. Farmacocintica global: A maioria absorvida rapidamente e modo quase completo pelo organismo, quando administrados por via oral; A ocorrncia de alteraes na molcula dos corticides influencia sua afinidade pelos receptores e sua avidez pela prot. plasmat., bem como a taxa de reduo pelo sistema heptico.

Similiar do composto endgeno; Principais usos clnicos: Doena de Addison; Hiperplasia supra-renal congnita; Sndrome de Cushing; Aldosteronismo; Maturao pulmonar fetal; Doenas inflamatrias no-supra-renais

Em todos os pacientes o uso deve ser cuidadosamente avaliado em relao aos efeitos disseminados que exercem esses frmacos;
Varia com o tempo de uso: < De 2 semanas: no comum o aparecimento de efeitos graves; >De 2 semanas: alteraes conhecidas como sndrome de Cushing iatrognica (Sinais: face em forma de meia lua, tumefao, redistribuio de gordura, cresc. de plos finos na face, atrofia muscular, osteoporose, aumento de apetite, entre outros) Pode ocorrer lceras ppticas, surgimento de inf. oportunistas (fngicas e bacterianas) e supresso supra-renal.

Uso cauteloso em pacientes: Com lcera pptica Tuberculose Diabetes Osteoporose Varicela Glaucoma

Deve haver o monitoramento cuidadoso ao possvel desenvolvimento de: Hiperglicemia Glicosria Osteoporose Infeces ocultas Hipocalemia Reteno de sdio c/ edema e/ou hipertenso

O clcio do fluido extracelular ou plasmtico estritamente controlado pelo fluxo de clcio que ocorre entre o fluido extracelular e esqueleto e entre intestino e rim. Esses fluxos so regulados por trs hormnios sistmicos: Paratormnio (PTH) 1,25 Diidroxivitamina D Calcitonina (CT)

Restrio do clcio, causa aumento da reabsoro do clcio. Isso resulta em uma seqncias de respostas: Ativao de secreo de PTH O PTH aumenta a sntese da 1,25 diidroxivitamina D [1,25 (OH)2 D] pelo tbulo proximal no rim; 1,25 (OH)2D age diretamente nos entercitos para aumentar absoro de clcio Alm disso, h uma mobilizao de clcio do osso Aumento do clcio induz respostas adaptativas opostas

Os leites e seus derivados so a principal fonte de clcio. Suplementao oral de clcio esta indicada: Para indivduos com intolerncia ao leite e seus derivados; Para aqueles que no atinjam suas necessidade dirias mnimas apenas com a dieta. O carbonato de sdio apresenta a maior porcentagem de clcio disponvel,com 40% de clcio elementar. Em condies habituais,somente 20-30% de clcio ingerido absorvido.

O clcio ingerido, em geral complexado a sais e protenas,deve ser solubilizado. Para que isso ocorra, necessria a atuao das enzimas digestivas em pH relativamente cido. Diminuem absoro do clcio: Gastrite atrofica; Ps-gastrectomia; Presena de oxalatos (frutas e vegetais) e filatos (cereais e farinhas) Sulfato ferroso e Tetraciclina; Deficincia de vitamina D

Excreo A excreo urinria de clcio resultado da quantidade filtrada no glomrulo e reabsorvida( 9 g so filtrados por dia). A reabsoro tubular eficiente. A reabsoro regulada pelo PTH e influenciada pelo sdio filtrado A regulao homeosttica estritamente controlada para garantir a grande variedade de funes celulares desse on. O clcio importante por eventos,incluindo excitabilidade neuronal,liberao de neurotransmissores,contrao muscular, integridade da membrana e coagulao sangnea. Alm disso, ele funciona como segundo mensageiro para ao de vrios hormnios.

Parte 4
importante na concentrao de clcio tecidual e tem papel na excreo de H+. Fatores que alteram absoro do fosfatos: Presena de grande quantidades de Ca 2+ ou Al 3+; Vitamina D Nos adultos, 2/3 do fosfato absorvido,e a maior parte excretado na urina. O fosfato est presente no fluido extracelular,na membrana celular,no fluido intracelular,no tecido sseo e no colgeno. Excreo O PTH aumenta a excreo de fosfatos. A vitamina D e seus metablitos estimulam a reabsoro tubular de fosfatos.

A vitamina D3 ou calciferol,forma produzida por animais, um pr-hormnio esteroide produzido pela pele por irradiao de 7deidrocolesterol. A vitamina D2 ou ergocalciferol outra forma ativa da vitamina D produzida pelas plantas por irradiao ultravioleta do ergosterol.

Qumica um esteroide em que o anel B do seu ncleo substitudo por fonte de hidrocarboneto no saturado contendo duas ligaes duplas. Para ter atividade biolgica,deve sofrer transformao metablica. Existem trs metablitos da vitamina D:25hidroxicolecalciferol, 1,25-diidroxicolecalciferol e 24,25dihidroxicolecalciferol.

Qumica O suplemento primrio de vitamina D3 no obtido na dieta;ela derivada da converso atravs de raios violeta de 7-desidrocolesterol para vitamina D3 na pele. O primeiro passo da bioativao da vitamina D a converso em 25-hidroxicolecalciferol no fgado. 99% de 25-hidroxicolecalciferol no sangue est ligada a protena ligadora da vitamina D.

Farmacocintica
Por via oral, 80% da vitamina D absorvida,o restante aparece intacto nas fezes A [Calciferol] > [Calcitriol] Via de excreo Bile

Aes e efeitos

Calcitriol reprime a sntese do colgeno tipo I e induz a sntese de osteocalcina estimula a diferenciao de osteoclasto a partir do precursor moncito-macrfago aumenta a reabsoro ssea independente do PTH Estimula a absoro de clcio Modula o sistema imune

Uso Teraputico

Hipoparatireoidismo Pseudo- Hipoparatireoidismo Raquitismo e Osteomalcia Osteoporose Osteodistrofia renal

Qumica/Fisiologia.

A atividade biolgica: poro aminoterminal. A maior parte degradada antes de secretada. Regulador: concentrao de clcio plasmtico. O calcitriol suprime diretamente a expresso gnica de PTH. A secreo inibida por hipomagnesemia.

Farmacocintica

O PTH rapidamente metabolizado. T1/2 2-5 minutos. A metabolizao: rins,fgado e osso.

Farmacodinmica
Regula o transporte de clcio entre fluido extracelular e osso, rim e intestino.

Aes e Efeitos

Estimula a reabsoro ssea;

a reabsoro de clcio e a reabsoro de fosfato.

Estimula a converso de calciferol a calcitriol. absoro de clcio e fsforo.

Usos clnicos
No tem validade teraputica j comprovada atualmente Pode ter utilidade diagnostica para distinguir entre pseudohipoparatireoidismo e hipoparatireoidismo.

 um peptdio de cadeia nica de 32 aminocidos, sintetizado pelas clulas parafoliculares da glndula tireide Contm uma ponte dissulfeto cistenica na posio 1-7 da terminao aminoterminal,que essencial para a atividade biolgica

Fisiologia
Regulao clcio-dependentes Hipercalcemia principal estmulo Compostos como glucagon, prolactina, TSH, tiroxina, glicocorticoides, gastrina, serotonina podem estimular atividade de adenilatociclase e liberao de CT

Farmacocintica

As vias de administrao so subcutnea ou intranasal O metabolismo ocorre no rim A meia- vida de aproximadamente 10 minutos

Farmacodinmica
Diminuir a atividade absortiva dos osteoclastos O segundo efeito da calcitonina, que mais prolongado consiste em diminuir a formao de novos osteoclastos

Uso
Tratamento da hipercalcemia Patologias com remodelao ssea aumentada, como na doena de Paget e na osteoporose Efeitos colaterais: nuseas,urticrias,edema de mos e prurido

So anlogos sintticos do pirofosfatos.

Farmacodinmica
Inibidores do crescimento, da dissoluo dos cristais de clcio e da reabsoro e mineralizao ssea; a atividade osteoclstica induzida pelos osteoblasto e ao mesmo tempo o nmero de clulas.

Efeitos colaterais
O etildronato inibe mineralizao; Os aminoderivados podem precipitar na circulao (reao de fase aguda) com comprometimento vascular e as vezes renal

Farmacocinetica
Alguns compostos (eridronato, clodrato, palmidronato e alendronato) so absorvidos, depositados e excretado inalterados Cerca de 20 a 60 % do total absorvido vai para o osso, e o restante rapidamente excretado na urina A meia-vida dos bifosfonatos circulantes curta

Indicaes
Cintilografia ssea, bloqueio de calcificaes distrficas e ossificaes heterotrficas reabsores sseas anormais, hipercalcemia, osteoporose ps-menopausa

Doena na qual o osso perde sua rigidez normal;

Perda da produo de estrgenos em mulheres na menopausa causa maior risco de osteoporose na populao feminina.

Doena silenciosa Ossos quebram com maior facilidade Pode ocorrer diminuio da altura e alteraes na postura Dores

Suspender o fumo, ingesto de bebidas alcolicas e caf Praticar atividade fsica A alimentao deve ser balanceada. Exposio aos raios solares Pessoas que j apresentam osteoporose, tambm devem adotar os hbitos de vida citados acima

Densitometria ssea. um exame relativamente simples para se avaliar a osteoporose com baixa exposio a radiao, e que no provoca dor ou desconforto. Exames de: Sangue Urina Radiografias

Reposio hormonal, bifosfonatos, suplementos contendo clcio, vitamina D e calcitonina.

 BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L.; Goodman & Gilman. As bases Farmacolgicas da Teraputica. 11 ed. Rio de Janeiro: Mc Graw-Hill, 2006., KATZUNG, B. G. LOFHOLM, P. et al. Farmacologia Bsica e Clnica. 9 ed. Rio de Janeiro(RJ): Guanabara Koogan, 2006. RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; MOORE, P. K. Farmacologia. 7 ed. Rio de janeiro: Elsevier, 2008.,

SILVA, P. Farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

OBRIGADO