MitochondriaA Nexus for Aging, Calorie Restriction, and Sirtuins?

Leonard Guarente Cell 132, January 25, 2008 2008 Elsevier Inc.

SONIA FUENTES DEL PINO

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MITOCONDRIAS: UN NEXO PARA EL ENVEJECIMIENTO, LA RESTRICCIN CALRICA Y LAS SIRTUINAS?

LAS MITOCONDRIAS DURANTE EL ENVEJECIMIENTO

Constituyentes de la mitocondria daados por su aproximacin a sitios de produccin de ROS

Dao gentico mitocondrial Mutaciones en DNA mitocondrial

Envejecimiento prematuro

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MITOCONDRIAS: UN NEXO PARA EL ENVEJECIMIENTO, LA RESTRICCIN CALRICA Y LAS SIRTUINAS?

Primera teora
Dao producido por ROS

RESTRICCIN CALRICA

Tasa de Respiracin

Tasa de uso de Carbohidratos

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DISMINUCIN DE ENVEJECIMIENTO

ACTUALMENTE
RESTRICCIN CALRICA

Aumenta la actividad de mitocondrias

SIRTUINAS Protenas antienvejecimiento

Actividad deacetilasa dependiente de NAD Incrementan el periodo de vida

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PATRONES DE RESTRICCIN CALRICA EN DISTINTAS ESPECIES

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RESTRICCIN CALRICA EN LEVADURAS

Aumenta periodo replicativo Aumento de la respiracin mitocondrial

Expresin de HAP4

Biognesis de mitocondrias
AUMENTO INTERVALO DE VIDA

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RESTRICCIN CALRICA EN NEMTODOS

Necesarias neuronas sensoriales ASI

Incremento de actividad mitocondrial

Incremento de respiracin

NO IMPLICADAS SIRTUINAS

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RESTRICCIN CALRICA EN RATONES (Resvatrol)

CARENTES DE SIRT1 RC No efecto de

SOBREEXPRESIN DE SIRT1 efectos que RC

Mismos

Incremento de la respiracin y del nmero de mitocondrias por clula Necesario eNOS Activacin de SIRT1
PGC-1

Biognesis de mitocondrias
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RESTRICCIN CALRICA EN HUMANOS

Disminucin del peso corporal y de la insulina en sangre Sobrerregulacin de SIRT1, eNOS, protenas mitocondriales

Incremento del nmero de mitocondrias por clula y actividad mitocondrial

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MECANISMOS DE ACTUACIN DE MITOCONDRIAS EN REDUCIR LOS EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO

1. Amortiguacin mitocondrial del envejecimiento 2. Regulacin mitocondrial de Sirtuinas 3. Regulacin mitocondrial de ROS 4. Reprogramacin mitocondrial de la oxidacin de grasa 5. Reciclado de mitocondrias daadas

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1. AMORTIGUACIN MITOCONDRIAL DEL ENVEJECIMIENTO

Las mutaciones en el DNA mitocondrial aumentan con el paso del tiempo (edad de la clula)

Los daos ocurren tras el periodo reproductivo

Disminuye la actividad de las mitocondrias y de los componentes de la cadena de transporte electrnico.

CR impone un ambiente selectivo que mantiene el periodo reproductivo, favoreciendo la biognesis mitocondrial.
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2. REGULACIN MITOCONDRIAL DE SIRTUINAS

SIRT3, SIRT4 y SIRT5 responden a cambios en la relacin NAD/NADH en la mitocondria.

RC

Activacin de NAMPT
SIRT3 y SIRT4 implicadas en reaccin estrs-resistencia

de NAD Activacin de PARP que Aumento repara DNA mitocondrial

Efectos en otros compartimentos celulares por actividad de protenas Activacin de SIRT3 y SIRT4 extamitocondriales (Sirtuinas)

Aumenta el nivel de produccin de energa

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3. REGULACIN MITOCONDRIAL DE ROS

ROS producidos por acumulacin de electrones en complejos I y III de la cadena de transporte de electrones

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3. REGULACIN MITOCONDRIAL DE ROS

RC aumenta los puntos de entrada de electrones, reduciendo la probabilidad de acumulacin en Complejo I y III

3. REGULACIN MITOCONDRIAL DE ROS

La Restriccin Calrica: Aumenta el nmero de puntos de entrada de electrones a la cadena Disminuye la velocidad de electrones en la cadena Disminuye la probabilidad de que los electrones se acumulen en complejo I y III (produce ROS) No necesarios reguladores del transporte de electrones

4. REPROGRAMACIN MITOCONDRIAL DE LA OXIDACIN DE GRASA

CR se minimiza el uso de carbohidratos en tejidos El uso de grasa aumenta la entrada de electrones a la cadena de transporte electrnica El cambio de uso de grasa por carbohidratos reducira la produccin de ROS -oxidacin de cidos grasos produce FADH FADH transfiere electrones a ETF, y ste al Complejo III Slo se producen dos molculas de ATP (sin RC tres)

4. REPROGRAMACIN MITOCONDRIAL DE LA OXIDACIN DE GRASA

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5. RECICLADO DE MITOCONDRIAS DAADAS

Eliminacin de mitocondrias daadas por autofagia CR aumenta la biosntesis mitocondrial para mantener homeostasis Renovacin de mitocondrias reduce el envejecimiento SIRT1 activa protenas de la maquinaria autofgica Ratones deficientes en SIRT1 No autofagia. Orgnulos daados. Envejecimiento prematuro

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CONCLUSIONES

Las mitocondrias son orgnulos clave

en el envejecimiento

Sirtuinas como genes antienvejecimiento; al menos cuatro de ellas asociadas a actividad mitocondrial RC asociada a incremento en los niveles de SIRT1, provocando un incremento de la actividad mitocondrial

CONCLUSIONES

Cinco posibles mecanismos por

los que las mitocondrias enlentecen el envejecimiento
1. Amortiguacin mitocondrial del envejecimiento 2. Regulacin mitocondrial de Sirtuinas 3. Regulacin mitocondrial de ROS 4. Reprogramacin mitocondrial de la oxidacin de grasa

5. Reciclado de mitocondrias daadas

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