ENFERMEDADES GENETICAS

Maringeles Keropian

ENFERMEDADES GENETICAS: son todas aquellas desviaciones del estado de salud en las que intervienen en mayor o menor medida, anomalas de la constitucin gentica. Por definicin todas las enfermedades genticas son congnitas. DISMORFOLOGIA: estudio del desarrollo fsico anormal. Clasificacin de los defectos congnitos: Ms comn es segn sistemas orgnicos o regin corporal ( craneofacial, extremidad y corazn)

MALFORMACION CONGENITA: defectos intrnsecos en la morfognesis ( detencin, retardo o direccin errnea del desarrollo) que llevan a anormalidades en la estructura de una nica regin anatmica, de todo un rgano, o varios rganos ( ej: cardiopatas congnitas aisladas, labio leporino) Congnito hace referencia a la presencia de dicha caracterstica al momento del nacimiento. Las malformaciones pueden ser mayores o menores, de acuerdo a si comprometen o no la funcin del rgano y la salud del paciente. En caso de MF mltiples ( 3 o ms) se habla de un SNDROME MALFORMATIVO ( Sme. Down, S. Alcohol fetal y Anemia falciforme)

SECUENCIA: ( antes denominada anomala) defecto primario junto con sus alteraciones estructurales secundarias ( secuencia de Pierre Robin, un defecto primario en el desarrollo mandibular que produce una mandbula pequea, glosoptosis y fisura palatina)( Secuencia de fenotipo de Potter u oligohidramnios)

Etiologa - Agenesia renal bilateral - Riones poliqusticos, tipo1 - Obstruccin uretral - Filtracin crnica del LA

Patognesis

Fenotipo - Compresin fetal - inmovilidad - deform. Faciales de extrem. ( pie zambo) - presentacin de nalgas - def. de crecimto. - hipopl. Pulm.

OLIGOHIDRAMNIOS

DISPLASIA: defecto primario que implica la organizacin anormal de clulas en el tejido ( hemangioma).

SINDROME: cuadro de malformaciones primarias mltiples causadas por una nica etiologa. DEFORMACION: alteracin de la forma o de la posicin de una parte del cuerpo normalmente formada, causada por fuerzas mecnicas, generalmente ocurre en perodo fetal; una alteracin secundaria puede ser extrnseca ( oligohidramnios) o intrnseca ( distrofa miotnica congnita)

DEHISCENCIA: defecto morfolgico de un rgano, parte de l o de una regin ms amplia del cuerpo provocada por la desorganizacin extrnseca, o interferencia con un proceso de desarrollo originalmente normal; una malformacin secundaria ( defecto secundaria de una Las malformaciones y las displasias son episodios primarios en la embriognesis e histognesis. Las dehiscencia y deformaciones son secundarios. Para valorar a un nio con malformaciones congnitas evaluar si el defecto es aislado, o no, o si forma parte de un sindrome.

CROMOSOMAS: estructura filiforme formada por cromatina; los genes se distribuyen a lo largo de los cromosomas.

GENES: unidad bsica de la herencia y unidad transcripcional, estn contenidos en los cromosomas y estn formados por secuencias de ADN que codifica ARNprotena.
CARIOTIPO: presentacin ordenada de los cromosomas segn: Tamao ( longitud) Posicin del centrmero: Metacntrico Acrocntrico Submetacntrico

ANOMALIAS CROMOSOMICAS: se caracterizan por la deficiencia o exceso del material cromosmico (aneuploida).
-Sobra un cromosoma autosmico completo: TRISOMIA -Sobra un cromosoma sexual completo: XXY o S.Klinefelter. - Falta un par cromosmico: MONOSOMIA ( las monosomas autosmicas nunca llegan a trmino) Monosoma del cr.X: Sme. De Turner POLIPLOIDIAS: presencia de serie completa de cr. adicionales. La mayora son letales.

- triploidas ( 69 cr. por clula, 69 XXX) - tetraploida ( 92 cr. X por clula, 92 XXXX)

Caractersticas principales de las anomalas cromosmicas:

- generalmente hay MF congnitas mltiples, trastornos en la diferenciacin sexual, del crecimiento, desarrollo y retardo mental ( ausente en anomalas de cr. sexuales) - la ocurrencia es producto generalmente de errores accidentales ( falta de separacin de un par cromosmico o rotura cromosmica); en la produccin de las gametas de los progenitores ( constitucin cromosmica normal). Ocasionalmente el defecto ocurre en las divisiones posteriores a la concepcin generando mosaicismos. - el RR ( riesgo de recurrencia) en una familia est correlacionado con la edad de la madre.

-No son heredadas, est dada por la ocasional ocurrencia de translocaciones cromosmicas balanceadas en individuos normales. Siempre que no exista exceso o dficit de material cromosmico, el individuo no presenta alteraciones clnicas. La translocacin presente en las clulas germinales puede determinar una constitucin cromosmica desequilibrada en la gameta y el producto ( probabilidad 5- 15% transmicin a hijos siguientes) - Si la anomala es solo numrica ( trisoma, monosoma) la constitucin cromosmica de los padres es normal y no hay riesgo de recurrencia aumentado. Si la anomala es estructural ( traslocacin, delecin) se debe descartar una translocacin balanceada en alguno de los padres.

HERENCIA MENDELIANA 1 LEY DE MENDEL: LEY DE LA SEGREGECION: el gen es suceptible de separarse en el hbrido para entrar a gametos diferentes y distriburse en la descendencia ( comportamiento de 1 par de genes al2 LEY DE MENDEL: LEY DE LA DISTRIBUCION INDEPENDIENTE: los genes que estn en cromosomas diferentes se distribuyen en forma independiente durante la meiosis.

HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE:

- un miembro del par gnico mutado para expresar la enfermedad ( gen dominante) - transmisin a descendencia 50%, sin saltos generacionales - afecta de igual manera a hombres y mujeres - transmicin vertical, padre-hijo del gen patolgico - heterocigoto afectado transmite el rasgo a la de hijos o hijas - afecta protenas estructurales - RR: 50% Ej: Acondroplasia, Distrofia Miotnica, Sme. de Marfan, Enf. de Huntington, Neurofibromatosis.

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA: - enfermedad manifiesta: ambos miembros del par gnico afectados ( genes recesivos).Homocigotas para gen recesivo. - portadores sanos: tiene un gen recesivo del par de genes. - enfermedades recesivas: cuando ambos miembros de una pareja son portadores del mismo gen recesivo. - afecta protenas enzimticas - 25% se transmite a la descendencia - afecta igual a hombres y mujeres - aparece entre hermanos, afecta cosanguineidad - RR: 25% - RR: 50% en homocigoto + heterocigoto Ej: F. Qustica, Talasemia, Fenilcetonuria, Hiperplasia suprarrenal congnita, Sordera congnita, Galactosemia, Poliquistosis renal infantil.

HERENCIA MULTIFACTORIAL:
La mayora de los defectos congnitos tienen una etiologa compleja en la que interactan factores constitucionales ( genes) y factores medioambientales pre y postnatales. Los trastornos multifactoriales suelen presentar agregacin familiar ( familias en las que ya existe un caso). RR en hermanos subsiguientes a un nio afectado vara entre 1-10 % de acuerdo a la historia familiar, severidad clnica y sexo del paciente.

Trastornos Multifactoriales que producen: * MF congnitas aisladas: - def. en tubo neural - cardiopatas congnitas - disloc. cgta. de cadera - estenosis pilrica - hidrocefalia * Enf. Comunes: DBT, HTA, AR, arteriosclerosis coronaria epilepsia ideoptica, neoplasias, enf. Manaco depresiva.

SINDROME DE DOWN ( trisoma 21; 47 XX+ 21)

Aneuploida autosmica mas comn entre los nacidos vivos. Incidencia 1/ 650 NV

Etiologa: Correlacin con la edad avanzada de la madre y la no disyuncin que acaba en la aparicin de un cromosoma extra en la descendencia ( 95%). Esto se relaciona con el envejecimiento del ovocito que lo deja en estado inanimado durante la divisin meitica de la vida fetal tarda, hasta que dicho ovocito participa en la ovulacin. Se ha determinado la regin 21 q 22, una porcin del brazo largo distal como responsable de esta enfermedad. 1 -3% se relaciona con mosaicismo. 5% se relaciona con una translocacin Robertsoniana: fusiones cntricas entre el cromosoma 21 y cromosoma 13, 14 15, la mitad de ellos son heredados.

MANIFESTACIONES CLINICAS:
-Generales: Retraso mental entre moderado y grave Hipotona - Cardiologa: Cardiopatas congnitas Defectos en el septum A-V (40%) CIV ( 36%) Persistencia del cdto. AV ( HTPulmonar, correcin quirrjica antes de esto) - Gastroenterologa: 12% anomalas congnitas Atresia congnita duodenal, estenosis, pncreas anular, malformaciones esofgicas y ano imperforado ( tto. quirrgico) Megacolon aganglionar (Enf. Hirshprung) 13% Enf. Celaca

- Endocrinologa: Hipotiroidismo
- Ortopedia: Hipotona muscular Hiperlaxitud ligamentaria ( Rx cadera para displasia , luxacin de rtula, subluxacin atlantoaxoidea) - Hematologa: Policitemia y reaccin leucemoide transitoria y autolimitada. Incidencia de Leucemia ( L.linfoblstica) 1020% mas que la poblacin general. - Oftalmologa: 50 % problemas visuales, leucoria, estrabismo, catarata congnita ( 3-4 %) - Genitales: pene pequeo, criptorquidia, esterilidad

-Manos y pies: pliegues simiescos, manos cortas y anchas, hipoplasia de la falange del 5 dedo

- Crecimiento: estatura puberal y talla adulta definitiva entre 2 y 4 DS por debajo de la media, el empuje puberal es igual al normal.Tendencia al exceso de peso en relacin con la talla ( dieta ligeramente hipocalrica y rica en fibras)

GUIA ANTICIPADA PARA NIOS CON S.D. * Valoracin de defectos cardacos. ( > cdto. AV). Correcin quirrgica antes del ao. ECOCG, cada 6 meses .

* Estrabismo y problemas oculares. Exploracin oftalmolgicas a los 6 12 meses de vida. En la infancia cada 1 ao. * Hipotiroidismo ( adolescentes ) cada 1 ao control de hormonas tiroideas, TSH, T4.
* Sordera neurosensorial y de conduccin. El control de rutina debe incluir una prueba de audicin entre los 6 8 meses de edad y siempre que sea necesario despus.

Rx de columna cervical en nios > 2 aos por inestabilidad en 1 y 2 vrtebra, previo al desarrollo de actividad fsica y sometimiento a intervencin quirrgica con anestesia general. * En el 1 ao de vida control mensual de crecimiento y desarrollo. * Plan de vacunacin de acuerdo a la edad.

* En la infancia y pubertad evaluar obstruccin crnica de VA superiores y apnea del sueo.

* Dosaje de Ab antiendomisio y antigliadina. * Fomentar la lactancia materna. * Programas de preescolarizacin que aporten soluciones a las discapacidades del desarrollo.

DIAGNOSTICO PRENATAL AMNIOCENTESIS Extraccin en la semana 16 de gestacin de 20-30 ml. de L.amnitico para realizar estudios citolgicos, bioqumicos, de ADN y medicin de AFP. Sensibilidad 20% en S.D.

Indicacin de Amniocentesis: - mujeres > 35 aos - hijos con alt. de anomalas cromosmicas - historia de anom. cromosmicas estructurales de uno de sus progenitores - historia familiar de defectos congnitos diagnosticados por anlisis bqco. o ADN - Rgo. de defectos en el Tubo neural.

TRIPLE TEST En la semana 16- 20 de gestacin, sirve para detectar el 60% de casos de SD en mujeres < 35 aos. * AFP: aumenta en defectos del tubo neural Disminuye en SD * Estriol no conjugado: disminuye en SD * BHCG: aumenta en SD Biopsia de vellosidades corionicas ECOGRAFIA: en 2 ttre. Para malformaciones fetales.

SINDROME DE TURNER ( 45 X)
Es el espectro de las manifestaciones fenotpicas resultantes de una monosoma parcial o completa del brazo corto del cromosoma X. Frecuencia 1 / 2500 nias de NV 95% son abortadas espontneamente, las que llegan a trmino son la mayora mosaicos cromosmicos y especialmente el mosaicismo es limitado a la placenta. Error estructural mas frecuente: - isocromosoma del brazo largo i(xq), se puede formar un cromosoma X metacntrico semejante al i(xq) por una translocacin consecutiva a roturas de las regiones paracentromricas de los brazos cortos de 2 crom.X para originar una forma dicntrica.

-delecin simple del brazo corto de un cromosoma X ( Xp). En la delecin de parte o mayora brazo largo, presentan disgenesia gonadal y consecuencias fenotpicas, no muestran las restantes manifestaciones somticas.
- mosaicismos ( 30-40%) desarrollan caract. Sexuales 2, menstruacin, fecundaciones.

No se relaciona con la edad avanzada de la madre 80% falta de cromosoma X o Y paterno por un error mittico ( no lo reciben) Los mosaicos con cr. Y predisponen al desarrollo de neoplasias malignas ( gonadoblastomas) en sus gnadas vestigiales ( 45 X/ 46 XY)

Caractersticas ms importantes - estatura baja proporcionada: disminuye velocidad de crecimiento a partir de los 3 aos. Media de estatura 20 cm. por debajo del Pe 50 poblacional. - disgenesia gonadal con gnadas acintadas - amenorrea - infantilismo sexual - patrn de MF mayore y menores - esterilidad - caract. Fsicas: cara triangular, orejas con rotacin en sentido posterior y membranas anchas en el cuello, trax ancho ( en escudo), linfedema en manos y pies. - 20% defectos cardacos congnitos, lesiones obstructivas del lado izquierdo, coartacin de la aorta

-50% defectos renales estructurales: agenesia renal unilateral, rion ectpico, rion en herradura, reflujo vesicoureteral. - NO hay retraso mental - disminucin mxima de la masa sea a los 13 aos por dficit de estrgenos. - otitis media: hipoplasia del conducto auditivo externo, hipoacusia - alrededor de los 6 7 aos: tiroiditis linfoctica crnica.

DIAGNOSTICO PRENATAL: AMNIOCENTESIS Biopsia de vellosidades corionicas RN: membrana cervical prominente ms defectos cardacos,coartacin de aorta, dficit de 10 cm con respecto a lo esperado para la edad. Nia que al nacer tiene una longitud < 48 cm, edema localizado en pies y manos ( linfedema). ADOLESCENTE: talla corta, amenorrea, retardo puberal ANALISIS DE CARIOTIPO EN SANGRE PERIFERICA TRATAMIENTO: Estrgenos y hormona de crecimiento

CONSEJO GENETICO
PREREQUISITO: establecimiento de diagnstico especfico del nio afectado incluyendo su etiologa.

Categorizacin etiolgica: s/ RR ( probabilidad del defecto en cada hijo futuro)

- trastorno cromosmico numrico: RR mnimamente elevado sobre riesgo por edad materna; menor igual 1% - trastorno cromosmico estructural de novo ( padres con cromosomas normales): RR no est aumentado con respecto al riesgo por edad materna. - t. Cromosmico estructural derivado de reareglo cromosmico balanceado en 1 de los padres: RR: 5- 15%

- t. Autosmico recesivo: RR: 25%

-t. Autosmico dominante y 1 progenitor afectado: RR: 50% - t. A. Dominante y ningn progenitor afectado: mutacin fresca: RR nulo - t. Ligado al cr. X recesivo, determinar si la mdre es o no portadora, si lo es: RR: 50% para el hijo varn, nulo para hija mujer; si no es portadora es una mutacin fresca RR: nulo. - t. Multifactorial: RR: viene de datos empricos por estudios epidemiolgicos y familiares del defecto en cuestin. RR: 210%. - t. Teratognico: RR: depender se el prximo embarazo est o no expuesto al mismo agente causal.

OBJETIVO DEL C. GENETICO: * proveer a la pareja informacin sobre Rgo. de ocurrencia o RR de un defecto gentico en su descendencia. * darles apoyo necesario para que tomen desiciones reproductivas autonmicas. * comunicarles opciones reproductivas: abstenerse en tener hijos, tenerlos y correr riesgos, fertilizacin asistida o practicar diagnstico prenatal.

INDICACIONES DE ESTUDIO GENETICO PRENATAL: 1) Edad materna avanzada ( > 35 aos) 2) Hijo previo con anomala cromosmica de novo 3) Anomalas cromosmicas estructurales en algunos de los padres. 4) antecedentes familiares de algn defecto de causa gnica diagnosticable por mtodos bqcos. o por anlisis de ADN. 5) historia familiar de un defecto que no tiene diagnstico prenatal posible pero es ligado al X recesivo. 6) defecto de cierre del tubo neural.

DEFECTO EN CIERRE DEL TUBO NEURAL

( DTN)
Defecto en el cierre o posterior reabertura del tubo neural. Cierre: cuarta semana de gestacin Prevalencia neonatal 1- 3/1000 * Espina bfida: ms comn, protrusin del tejido espinal por la columna vertbral ( suele incluir meninges, mdula espinal y races nerviosas). Las lesiones pueden ser abiertas o cerradas. 75% hidrocefalia acompaante que puede causar retraso mental. Parlisis o debilidad muscular, prdida del control de esfnteres y pies zambos. Sobreviven: 10 aos. * Anencefalia: ausencia parcial o completa de la bveda craneal y de los hemisferios cerebrales. No sobreviven ms de horas o das.

* Encefalocele: protrusin del cerebro en un saco cerrado. Raro su compatibilidad con la vida.

DTN se originan por combinacin de factores genticos y ambientales. RR en hermanos : 5% cuando hay afectado un hermano 10% cuando estn afectados dos hemanos DIAGNOSTICO PRENATAL: aumento de AFP en suero materno o lquido amnitico. PREVENCION: el 50% puede evitarse mediante la administracin periconceptiva de cido flico y complejos polivitamnicos en la dieta

Todas las mujeres que hayan tenido un hijo anterior con un DTN deben tomar 4 mg/ da de cido flico si planean embarazarse. Todas las mujeres en edad frtil deben tomar 0,4 mg/ da de cido flico durante sus aos reproductivas.