ANTIMICROBIANOS

Cludia M. D de Maio Carrilho infectologista - intensivista

Prof. Assistente - Departamento Clnica Mdica UEL Coordenadora CCIH - HU

Agenda
1- Introduo 2- Mecanismo de ao 3- Mecanismos de Resistncia (resumo) 4- Otimizao Pk/Pd 5- Uso racional/Controle 6- Consequncias

ANTIMICROBIANOS
Provocam morte ou inibio do crescimento bacteriano Naturais ou sintticos Entre as drogas mais utilizadas Uso no criterioso acelera resistncia Uso racional: hospital e comunidade Profiltico ou teraputico Sempre pensar: efetividade, toxicidade e custo

Em 1945, Alexander Fleming, ao receber o prmio Nobel, alertou sobre a importncia da resistncia, descrevendo a possibilidade dos microrganismos tornarem-se resistentes penicilina, quando, em laboratrio, eram expostos a concentraes de antimicrobianos que no fossem suficientes para matlos, ressaltando que este mesmo fenmeno poderia ocorrer no corpo humano.

Fomos avisados..

Efeito dos antimicrobianos na letalidade de algumas infeces

LETALIDADE DOENA
Pneumonia pneumococo Endocardite bacteriana Meningite HI Meningite pneumo Meningite meningo
ERA PR-ATB ERA PS ATB

20-85% 99% 100 100 20 - 90%

5% 5% 2-3% 8 -10% 1-5%

TRATAR INFECES
PACIENTE

MICROORGANISMO

ANTIMICROBIANO

Descoberta de novos antimicrobianos

Consequncia.....

PACIENTE
Funo imune Estado nutricional Anormalidades anatmicas
Alterao fluxo sanguneo (p diabtico) Atb no alcanam stios sem perfuso

Carapaas protetoras abscessos

pH cido atb inativo Drenar- debridar

Stios privilegiados Implantes

Implantes e prteses
Cateteres DVP Vlvulas Prteses articulares
Biofilme Proteo contra antibiticos Remover???

Microrganismo
Vrus X bactria Susceptibilidade in vitro
Diluio - MIC Disco-difuso (Kirby-Bauer) CLSI Variaes geogrficas padres locais Frequentes alteraes Solicitar culturas/antibiograma:
Infeces graves, difcil tratamento Uso prvio atb, viagens, alta resistncia

MO extracelulares X intracelulares

GRAM POSITIVO

GRAM NEGATIVO

Antimicrobiano
Diferentes classes Diferentes espectros
Vancomicina potente, amplo espectro G+

Potncia droga livre no soro e atividade Tempo-dependentes Concentrao dependentes

Os antimicrobianos devem ser capazes de: 1- Alcanar os alvos moleculares, que so primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana. 2- Interagir com uma molcula-alvo de modo a desencadear a morte da bactria. 3- Evitar a ao das bombas de efluxo que jogam o antimicrobiano para fora da clula bacteriana. 4- Evitar a inativao por enzimas capazes de modificar o frmaco no ambiente extracelular ou no interior da clula bacteriana.

Classificaes
Por tipo de microrganismo:
Antibacterianos Antifngicos Antivirais Antiparasitrios Antiprotozorios

Por origem:
antibiticos x quimioterpicos

Por efeito nos microrganismos:

Bactericidas x bacteriostticos

MECANISMO DE AO
Parede celular
Beta-lactmicos
Penicilinas Cefalosporinas Aztreonam Carbapenens

Glicopeptdeos
Vancomicina teicoplanina

 Inibio da sntese proteica:

Macroldeos

Eritromicina Azitromicina Claritromicina Roxitromicina espiramicina

Gentamicina Amicacina Tobramicina Estreptomicina Canamicina neomicina

Aminoglicosdeos

Lincosaminas - clindamicina

 Membrana citoplasmtica
Polimixina B e E (colistina) Antifngicos
Anfotericina B Fluconazol Itraconazol Cetoconazol Miconazol nistatina

 Replicao cromossmica
Quinolonas DNA girase
Ac nalidixico Norfloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin Gatifloxacin Moxafloxacin

Metronidazol Griseofulvina 5-flucitosina Anti-virais: aciclovir, ribavirina, ganciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, nevirapina, delavirdina...

 Replicao cromossmica
Quinolonas DNA girase
Ac nalidixico Norfloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin Gatifloxacin Moxafloxacin

Metronidazol Griseofulvina 5-flucitosina Anti-virais: aciclovir, ribavirina, ganciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, nevirapina, delavirdina...

 Inibio da sntese proteica:

Macroldeos
Eritromicina Azitromicina Claritromicina Roxitromicina espiramicina Gentamicina Amicacina Tobramicina Estreptomicina Canamicina neomicina

Aminoglicosdeos

 Inibio da sntese proteica:

Macroldeos

Eritromicina Azitromicina Claritromicina Roxitromicina espiramicina

Gentamicina Amicacina Tobramicina Estreptomicina Canamicina neomicina

Aminoglicosdeos

Lincosaminas - clindamicina

 Inibio da sntese proteica:

Tetraciclina
Minociclina Glicilciclina Tigeciclina

Lincosaminas
Lincomicina Clindamicina

Rifampicina RNA polimerase Oxazolidinona

Linezolida

Estreptograminas

 Inibio metablica:
Sulfonamidas Sulfonas Trimetoprim Pirimetamina Primaquina Inibidores protease HIV
Indinavir Saquinavir Ritonavir nelfinavir

Influncias sobre a prescrio de antimicrobianos

As percepes do prescritor, em relao s expectativas do paciente, podem ter uma influncia significativa sobre o uso de antimicrobianos. Os mdicos podem ser pressionados pelas expectativas do paciente, em relao prescrio de antimicrobianos, em situaes onde no seria necessria a sua introduo imediata. A incerteza do diagnstico, relacionada falta de acesso a exames laboratoriais ou falta de confiabilidade dos resultados, tambm pode influenciar negativamente a prescrio de antimicrobianos.

ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO
Saber responder: 1- H infeco?
Diferenciar
Colonizao X infeco Outras causas de febre
Quase 50% dos pacientes que fazem febre em UTI: NO infecciosa

Pacientes colonizados: culturas de achados clnicos/culturas de vigilncia

FEBRE EM UTI
Abstinncia Ps operatrio Ps transfuso Medicamentosa AVC Insuficincia adrenal Pancreatite Infarto Colecistite acalculosa Isquemia mesentrica Pneumonite aspirativa SARA Hemorragia subaracnodea

Embolia pulmonar TVP Embolia gordurosa Rejeio ao transplante Gota/pseudogota Hematomas Cirrose Sangramento digestivo Flebite/tromboflebite Insuficincia cardaca Neoplasia Reao a contraste lcera de presso Etc, etc, etc......

 2- Qual localizao?
Stio de infeco
Abscessos/tecidos desvitalizados: debridamento e drenagem:
drenomicina debridapenem

 3- Quais provveis microrganismos?

Viral x Bacteriana Comunitria x hospitalar Uso prvio de antimicrobianos Surto X endmico X epidmico

 4- Colhido material para cultura?

Emprico X especfico Coleta adequada Colonizante x infectante Gram negativo X gram positivo

 5- Sensibilidade
In vitro x in vivo
Concentrao adequada no stio
Meningite Osteomielite Prostatite Endoftalmite

HOSPITAL PBLICO
RESISTNCIA MICROBIANA 2006
Acinetobacter spp (n= 49)
Amicacina Ampi/sulba Cefepime/cipro Gentamicina Imipenem Meropenem Tetraciclina Colistina Tigeciclina R = 88,9% R= 61% R= 95,5% R= 90% R= 81% R= 93,5% R= 57% ** **

 6- Droga de escolha
Espectro de ao: amplo X limitado X deescalonamento Monoterapia X uso combinado
Ampliar espectro gram + e gram Sinergismo Ex. sulfa + trimetoprim, amg + penicilina Antagonismo- penicilina + tetraciclina

Epidemiologia local/regional Conhecimento da droga: antigas X novas Via de administrao Dose x farmacocintica Toxicidade efeitos indesejveis Custo

Diferena entre Potncia e Espectro do Antimicrobiano

Potncia
Sensibilidade (= o quo sensvel) de um patgeno a determinado antimicrobiano
MIC (concentrao inibitria mnima)

Espectro
Nmero de diferentes patgenos para os quais um antimicrobiano eficaz

Avaliao da antibioticoterapia
Resposta clnica e laboratorial em 48 72h
curva febril leucograma sinais e sintomas especficos

Resultados de culturas

ATIVIDADE ANTIMICROBIANA
Avaliada com inoculao aerbica de inculo de 105 bactrias, in vitro, em meio livre de protenas e pH=7,2 (natureza da infeco: meio cido, anaerbio, inculo de 108-10 bact/gm e protenas teciduais se ligam droga)
MIC (Concentrao inibitria mnima) MBC (Concentrao bactericida mnima) MPC (Concentrao de preveno de mutantes)

ATIVIDADE ANTIMICROBIANA

Endpoint do MIC = ausncia de crescimento bacteriano visvel

Endpoint do MBC = reduo de 99,9% na populao bacteriana inoculada

ATIVIDADE ANTIMICROBIANA MIC = isoladamente no prediz a evoluo clnica final

Melhor predio clnica

MIC + parmetros farmacocinticos
Razo Cmax/MIC e AUC/MIC
Quinolonas e Aminoglicosdeos

Tempo sobre MIC (TaM)

Beta-lactmicos e Glicopeptdeos
Drusano, Clin Microbiol Infect, 2001; 7(S1): 11 Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 28192

VARIVEIS EM FARMACODINMICA
Eficincia da droga uma combinao de efeitos dela e do hospedeiro A=tempo que excede MBC B=tempo que excede MIC C=efeito ps antibitico + efeito leucocitrio psantibitico D=re-povoamento bacteriano
Contagem bacteriana no local da infeco Dose TEMPO

Concentrao Antibitica 100 (ug/mL) 10

B C D Soro Local da infeco MBC MIC

Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-92

VARIVEIS EM FARMACODINMICA

Tempo ideal para a prxima dose de antibitico aquele onde ainda no houve re-povoamento bacteriano importante
Concentrao Antibitica 100 (ug/mL) 10

B C

D E

Local da infeco MBC MIC

Contagem bacteriana no local da infeco Dose TEMPO Dose

Levison ME, Inf Dis Clin N Am, 2000; 14: 281-92

Antibiticos Tempo dependente

Pouco efeito ps-atb (EPA = ao sem concentrao srica) Pico srico no importante (no faz diferena dobrar a dose O importante o TEMPO acima da MIC
Beta-lactmicos*

% Tempo acima da MIC 80% 100%

MIC

Beta-lactmicos
A concentrao deve ser > do que a MIC: em 40 - 50% do intervalo (gram +) em 50 - 80% do intervalo (gram -) Elevar a dose e/ou espaar:
favorece emergncia de resitncia infuso continuada

Antimicrobianos concentrao dependente

Dependem:
do pico E do tempo ndice utilizado: AUC24h/MIC quinolonas ( gram +)
gatifloxacin e moxafloxacin (>) levofloxacin (<, mas melhor concentrao tecidual)

quinolonas (gram-)
ciprofloxacin ofloxacin

MIC

mic mic

Antimicrobianos picodependente
Efeito ps antibitico

Aminoglicosdeos: DOSE NICA

DIRIA

Concentrao sobre o MIC

MIC

Controle de antimicrobianos
Por que controlar
16 a 40% pacientes internados recebem atb 50% inadequados
63,5% - 1 atb 23,0% - 2 atb 13,5% - 3 atb 71,4% : uso emprico 23,9% : profiltico

exercem presso seletiva resistncia custo/ano com resistncia (EUA): U$157 mi a U$47 bi 15 a 45% oramento farmcia

Controle de antimicrobianos
Prevenir Amenizar Controlar Resistncia

Otimizar o uso
Reduzir custos

Controle de antimicrobianos
Como fazer CCIH estruturada + farmcia + infectologista + microbiologia + compras + administrao
integrado/multiprofissional

Respaldos legais:
Portaria 2616, maio/98

Resoluo 1552 CFM, 20/08/99

Primeiros passos
1- Definir situao atual uso de atb 2- Conhecer epidemiologia local IH 3- Elaborar um programa local, adaptar 4- Estabelecer metas 5- Padronizao de antimicrobianos, com reviso perodica 6- Atividades de ensino 7- Estratgias e mtodos ativos de melhoria 8- Auditoria em antimicrobiano 9- Envolver micro e farmcia 10- Controlar propaganda

Possibilidades
Fichas de solicitao/restrio
+ usado, no ideal definir antimicrobianos de uso restrito raramente ocorre avaliao prvia ao uso dificuldade em suspender grande n fichas , cansativo e impreciso farmcia estruturada no muda comportamento

Rodzio de antimicrobianos
Trocas peridicas de classes, tempo curto, alternadas Poucos dados com impacto > experincia: AMG O que ciclar, quanto tempo? Necessrios: estudos multicntricos

Guias teraputicos guidelines

Referencial Podem reduzir custos, melhorar prescries Devem ser:
claros, fcil consulta elaborao multiprofissional e consensual situaes clnicas + frequentes reviso sistemtica de literatura atb de escolha e 2 opo conter os MO problemas e fatores de risco
Melhorando o uso de antimicrobianos em hospitais,
APECIH, 2002

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Principais estratgias
Prevenir infeco Diagnstico e tratamento efetivos Uso sbio de antimicrobianos Prevenir a transmisso

Os mdicos detm a soluo!

12 passos para preveno de resistncia bacteriana - CDC

Preveno da infeco : 1-2 Diagnstico e tratamento - 3-4 Uso sensato de antimicrobianos: 5- 10
5- conhecer prticas e dados locais, MO, R 6- monoterapia, terapia seqencial, uso de rotinas atb profiltico/teraputico 7- No tratar contaminaes 8- No tratar colonizaes 9- Saber dizer NO vancomicina

10- Saber suspender tto, no ser persuadido

Preveno da transmisso: 11 - 12

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Emergncia de resistncia microbiana

Microrganismo resistente Mutao

Microrganismo sensvel

Gene de transferncia de resistncia Microrganismo resistente

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Seleo de cepas resistentes

Cepas resistentes raras
Exposio ao antibitico

Cepas resistentes Dominantes

12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults

Resistncia microbiana em patgenos causadores de infeco hospitalar

Percent Resistance
60

Percent Resistance

50 40 30 20 10 0
89

Staphylococcus aureus oxacilina resistente

30 25 20 15 10 5 0
89 90

Enterococo resistente a vancomicina

91

92

93

94

95

96

97

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90

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19

19

Pacientes de unidades no crticas Pacientes de unidades crticas

Fonte: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

20

20

00

12 Steps to Prevent Antimicrobial Resistance: Hospitalized Adults

Resistncia microbiana em patgenos causadores de infeco hospitalar

Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporina de terceira gerao 30
Percent Resistance
14

Pseudomonas aeruginosa resistente s quinolonas

Percent Resistance

12 10 8 6 4 2 0
89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20

25 20 15 10 5 0
89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19

Pacientes de unidades no crticas Pacientes de unidades crticas

Fonte: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

20

00

Preveno resistncia
Antibitico: somente se indicado Dose correta, intervalos corretos Sepse: 1 hora Durao: a menor possvel, mdia 7-8 dias Evitar disseminao

Antibioticoterapia Emprica Inicial Adequada no Paciente Crtico: Impacto na Mortalidade

Terapia inicial adequada Terapia inicial inadequada

Alvarez-Lerma,1996 Rello, 1997 Kollef, 1999 Kollef, 1998 Ibrahim, 2000 Luna, 1997
0 20 40 60 80 100

% Mortalidade*
*Mortalidade refere-se a mortalidade bruta ou relacionada infeco Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.; Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L146-155.;Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462474; Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.; Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.; Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196200.

CCM, 2006, vol 34

O uso excessivo de cefalosporinas leva resistncia

Cefalosporinas de terceira gerao
Uso excessivo

Klebsiella spp. Escherichia coli com ESBL

Resistncia

Enterococcus spp.

Imipenem/cilastatina
Crescimento excessivo

Vancomicina

Nenhuma cobertura

Seleo

Acinetobacter spp.

Fungos, leveduras

VRE

ESBL, beta-lactamases de espectro ampliado; VRE, enterococos resistentes vancomicina.. Adaptado a partir de Bernstein JM, et al. Chest. 1999;115:1S-2S.

Consumo de antimicrobianos X Aumento de MRSA

Clara relao de causa somatria menssal dos antimicrobianos mais usados efeito entre uso de 50 900 antibitico e incidncia 40 de MRSA 800 30 Uso de antimicrobianos 700 foi possivelmente o mais 20 importante fator de risco 600 10 ecolgico para o incio do surto de MRSA 0 500 Jan 96 Jan 97 Jan 98 Jan 99 Jan 00 Macroldeos, cefalosporinas de 3 G, e fluoroquinolonas foram variveis independentes responsveis pelo aumento na taxa de MRSA Monnet DL, et al. Emerg Infect Dis. 2004;10:1432-1441.
Antimicrobial consumption (DDO/1,000 patient-days % MRSA
% MRSA somatrio do consumo de macroldeos, quinolonas e cefalosporinas de 3a grerao

Evoluo mensal da % MRSA e

Resumindo....
A etiologia da resistncia multifatorial e complexa. Embora ainda sejam necessrios outros estudos, sabido que o uso de antimicrobianos e, em especial, o seu uso abusivo, considerado um dos fatores mais importantes para o desenvolvimento da resistncia.Portanto, considera-se que o controle da resistncia requer a implantao de dois processos fundamentais: as medidas de controle para limitar a disseminao dos microrganismos resistentes e o uso racional de antimicrobianos.

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Resistncia antimicrobiana: estratgias para preveno

Prevenir transmisso

Microrganismo Patgeno Microrganismo resistente susceptvel

Prevenir Infeco

Resistncia microbiana

Infeco
Diagnstico Tratamento efetivos
Uso de antimicrobianos

Saber utilizar ATB