Toxicocintica

Prof. MSc. Denise Barbosa Santos

o estudo da relao entre a quantidade de um agente txico que atua sobre o organismo e a concentrao dele no plasma, relacionando os processos de absoro, distribuio e eliminao do agente, em funo do tempo.

Mecanismo de Transporte atravs das Membranas

Transporte de drogas

Processos ativos

Processos passivos

PROCESSOS PASSIVOS

Difuso simples ou passiva

Difuso atravs da fase lipdica da membrana A passagem da droga pela membrana depende principalmente do gradiente de concentrao entre os dois meios separados pela membrana biolgica. No h gasto de energia

Difuso facilitada

Ocorre a favor de um gradiente de concentrao e no h gasto de energia

Necessita de uma protena transportadora existente na membrana

Molcula transportada

Local de ligao

Protena transportadora e alterao estrutural

Liberao da ligao

Processos ativos

Transporte ativo

Ocorre contra um gradiente de concentrao Requer gasto de energia Necessita de uma protena transportadora Alta seletividade entre droga e carreador

Endocitose de drogas

Fagocitose e pinocitose
Srie de eventos nos quais uma substncia engolfada e internalizada na clula So processos relacionados ao transporte de molculas proticas grandes

Cintica dos Txicos

Absoro

a passagem de substancias do local de contato para a circulao sangunea.

As principais vias de exposio de agentes txicos no organismo so a drmica, oral e respiratria.

Absoro drmica

Algumas substncias atuam diretamente sobre a pele, causando efeitos deletrios na epiderme, como corroso, sensibilizao e at mesmo mutaes gnicas.

As substncias de elevado coeficiente de partio leo/gua so absorvidas com maior facilidade por difuso lipdica, atravs do estrato crneo.

Absoro Respiratria

Partculas slidas ou lquidas suspensas no ar atmosfrico, assim como gases e substncias volteis, passam pelas fossas nasais at aos alvolos, alcanando finalmente a circulao sistmica.

Absoro Oral

Trato digestivo

A ingesto pode ser acidental por meio de gua ou alimentos contaminados ou voluntria.

Fatores que influenciam a velocidade da absoro

Fatores fsico-qumicos das drogas

Hidrossolubilidade

Lipossolubilidade
Estabilidade qumica Peso molecular

Esvaziamento gstrico e motilidade intestinal Presena de alimento ou de outras substncias no intestino rea de absoro

Fluxo sanguneo GI

Distribuio

a distribuio pelos diversos tecidos de xenobiticos transportados pelo sangue e linfa.

Fatores que influenciam: - Fluxo sanguneo e linfticos nos diferentes rgos; - Ligao s protenas plasmticas; - Diferenas regionais de pH; - Coeficiente de partio leo \ gua de cada substncia

Distribuio

Equilbrio de distribuio tecido mais irrigado (corao, crebro e fgado) e mais lentamente (ossos, unhas, dentes e tecido adiposo);

Ex: Chumbo: 2 horas aps a administrao em animais, 50% da dose encontram-se no fgado, aos 30 dias, 90% do metal que permanece no tecido esto ligados ao tecido sseo.

Distribuio

Partculas ou molculas leito vascular espaos extravasculares fluido interticial meio intracelular e efeito txico; Substncia ideal Lipossolvel, estado molecular e no -ligada as protenas plasmticas; Ligao de agentes a protenas Albumina (Molculas cidas) e 1-glicoprotena cida (molculas bsicas).

Barreiras Biolgicas

Barreira Placentria
Barreira Hematoenceflica

Biotransformao

toda alterao que ocorre na estrutura qumica da substncia no organismo.

A biotransformao dos xenobiticos catalisada por enzimas inespecficas, que metabolizam substncias endgenas que tambm devem sofrer biotransformao para a sua renovao.

Biotransformao

Reaes de

FASE I - Oxidao, reduo e hidrlise - conferem polaridade ao xenobitico expor ou inserir grupos sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila;

Reaes de FASE II So caracterizadas pela incorporao de co -fatores endgenos s molculas provenientes das reaes de fase I.

Fatores que modificam a biotransformao

Fatores Internos: Espcie e Raa, Fatores genticos, Gnero, Idade, Estado nutricional, Estado Patolgico;

Fatores Externos: Induo Enzimtica Hormnios esteroidais, inseticidas clorados, barbitricos, hidrocarbonetos aromticos policclicos e etc. Estimula o CYP 450.

Fatores que modificam a biotransformao

Fatores Externos: Inibio Enzimtica Inseticidas fosforados, dissulfiram, metronidazol Inibe o CYP 450, monoamino-oxidase (MAO), aldedo desidrogenase, colinesterases e etc.
Exemplos: intoxicao por organofosforados mecanismo de intoxicao inibio da acetilcolinesterase sudoreses, hipotenso, tremores e insnia.

Excreo

o processo pelo qual uma substncia eliminada do organismo. Os agentes txicos so excretados por diferentes vias e, na maioria das vezes sobre a forma de produtos mais hidrossolveis.

Urinria, a fecal e a pulmonar;

A urina excreta substncias hidrossolveis; As fezes excretam substncias no absorvidas no trato digestivo e produtos da bile; A via pulmonar a responsvel pela excreo de gases e vapores.

Parmetros Biolgicos indicadores de eliminao

t1/2
tempo de da Concentrao do agente absoro e distribuio; meia-vida: 50% aps

Depurao (Dp) Capacidade do organismo de eliminar uma substncia;

Toxicodinmica

Prof. MSc. Denise Barbosa Santos

Estuda os mecanismos de ao txica exercida por substncias qumicas sobre o sistema biolgico

Fases de intoxicao
AGENTE TOXICANTE

ORGANISMO
FASE EXPOSICO
Interao do agente toxicante

FASE TOXICOCINTICA
Absoro Distribuio Metabolismo Excreo

FASE TOXICODINMICA
Interao do txico com o receptor

EFEITO TOXICOLGICO

Para que servem esses estudos?

Estimar a possibilidade do agente qumico causar efeitos deletrios e qual populao pode ser atingida Estabelecer procedimentos preventivos Desenvolver produtos especficos

Reaes adversas

Provocadas por doses teraputicas

No-seletividade M distribuio

Intoxicao

Decorrente de dose excessiva, seja ela acidental ou intencional

Toxicidade

Aguda: decorrente de uma nica exposio ou de exposies mltiplas ao agente txico, num perodo de tempo aproximado de 24 horas. Crnica: resulta de exposies repetidas com agentes txicos, num perodo de tempo prolongado, de meses a anos.

Conceitos importantes...

ndice teraputico

Margem de segurana

DL50

DL1
0

Todas as substncias qumicas txicas produzem seus efeitos alterando as condies fisiolgicas e bioqumicas normais das clulas.

Seletividade de Ao

Pesticidas fungos e insetos superfcie de contato em relao ao homem;

Flor - seletividade por determinados tecidos fragilidade nos ossos fluorose; Antibiticos toxicidade seletiva sobre microorganismos patgenos; os

Mecanismo de ao

Receptores

Interferncia nas funes e membranas excitveis

Fisiolgico

Exemplo: Toxina do baiacu - tetrodotoxina/ Toxinas botulinicas ( Clostridum botulinum)/ Cobra Naja (bungarotoxina bloqueio ps -sinpticos)

Inibio da fosforilao oxidativa

AT Capazes de desenvolver efeitos adversos interferindo com a oxidao de carboidratos na sntese de Adenosina Trifosfato (ATP). Essa Interferncia pode ocorrer por bloqueio do fornecimento de oxignio aos tecidos.

Inibio irreversvel de enzimas

Inseticidas organofosforados inibem irreversivelmente a enzima AChE. Acmulo de Ach efeitos txicos

Sequestro de metais essenciais

Alguns agentes txicos atuam como quelantes impedindo que os metais sejam utilizados como cofatores enzimticos.

Avaliao da Toxicidade

46

Prof. Andr Luis

Avaliao Toxicolgica

Compreende a anlise dos dados toxicolgicos de uma substncia ou composto qumico com o objetivo de classific-lo toxicologicamente e, ao mesmo tempo, fornecer informaes a respeito.

Avaliao Toxicolgica

DL50 / CL50 Dose ou a concentrao de um agente qumico, derivada de clculos estatsticos, que podem causar a morte de 50% de uma dada populao de organismos em condies experimentais definidas. Importante citar: via de exposio, espcie animal;

Avaliao Toxicolgica

DL50 / CL50 - Dificuldades: muitos animais, resultados com pouca preciso

Substituio Gradual

DOSES FIXAS

Avaliao Toxicolgica

Classificao Toxicolgica

Categoria

DL50

oral para ratos

(mg/Kg peso corpreo)

Muito Txico Txico Nocivo

Menor que 25 de 25 a 200 de 200 a 2.000

(Seigi & Oga, 2008)

Avaliao Toxicolgica

Testes Toxicolgicos Princpios:

Efeito animal x Efeito Homem; Animais a altas doses de agente txico - um mtodo vlido e necessrio para a descoberta dos efeitos danosos ao homem.
Testes toxicolgicos no avalia segurana e sim para avaliar efeito txico do agente qumico.

Avaliao Toxicolgica

Testes Toxicolgicos Resoluo 1/78 : Conselho Nacional de Sade estabelece os 05 (cinco) tipos de ensaios de toxicidade: aguda, subaguda, crnica, teratogenia e embriotoxicidade e estudos especiais.

Avaliao Toxicolgica

Estudos preliminares (pr-testes) Estrutura Qumica Caracterizao; Impureza...efeito toxicolgico; Aspectos fsico qumicos ponto de fuso e ebulio, cor, odor, presso de vapor, densidade, viscosidade, solubilidade, volatilidade Vias de ADM!

Avaliao Toxicolgica

Tipos de Testes Toxicolgicos

- Estudo de Toxicidade aguda; - Estudo de Toxicidade subcrnica; - Estudo de Toxicidade crnica; - Estudo de Mutagnese e Carcinognese; - Estudo de desenvolvimento reproduo e embriofetoxicidade; - Estudo de Toxicocintica; - Estudos de efeitos locais sobre a pele e os olhos; - Estudo de Ecotoxicidade

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Toxicidade Aguda:

Via oral mais indicada; Objetiva caracterizar a relao dose resposta DL50 - toxicidade relativa; Avalia-se o incio, a natureza e durao da intoxicao associada morte; Testadas em diferentes espcies / linhagens animais e em ambos os sexos, pois as diferenas de resposta interessante; AGUDA desenho da dose SUBCRNICA

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Toxicidade subcrnica:

Aps exposies repetidas; Durao mnima - 21 dias - 90 dias; Objetivos: estabelecer os nveis nos quais no se observam os efeitos txicos , identificar e caracterizar os rgos afetados e severidade aps exposies repetidas; Via Oral; Duas espcies de animal (01 no roedora) e 03 doses ; Avaliao do animal sinais de toxicidade , anatomopatolgica, hematolgico e Bioqumico.

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Toxicidade subcrnica:

Caracterizam relao dose administraes repetidas;

/ resposta

aps

Escolhas de doses pespectivas Crnico;

No avaliam o potencial carcinognico

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Toxicidade crnica: Seguem o protocolo do estudo de toxicidade subcrnica, apenas diferindo quanto ao tempo de durao do teste, que deve ser superior a 3 meses; Em roedores (06 meses a 02 anos), no roedores (01 ano); Duas espcies de animais (rato e camundongos), por um perodo de tempo igual ao tempo de vida mdia dos animais; 50 animais para cada dose e sexo 30 animais; Parmetros hematolgicos, bioqumicos, urina e histopatolgicos.

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Mutagnese e Carcinognese:

Mutagnese provocar modificaes no material gentico das clulas, de modo que estas sejam transmitidas s novas clulas durante a diviso - Testes in vitro e in vivo;
Carcinognese Maior dose tolerada no provoca morte dos mesmos e no produz diminuio de 10% do peso em relao ao controle DOSE ALTA - TUMOR!!

Avaliao Toxicolgica

Estudo de desenvolvimento embriofetoxicidade;

reproduo

Estuda os efeitos adversos que acontecem nos organismos em desenvolvimento, decorrentes da exposio a substncias qumicas antes da concepo, isto dos pais, durante o desenvolvimento perinatal ou ps-natal at a puberdade.

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Toxicocintica: Do informaes a respeito da absoro, distribuio, armazenamento, biotransformao e excreo da substncia.
Avaliam diferenas de comportamento das substncias em diferentes espcies animais e prever o seu comportamento no homem, uma vez conhecida as diferenas de metabolismo entre essas espcies. ANIMAL HOMEM!!

Avaliao Toxicolgica

Estudos de efeitos locais sobre a pele e os olhos:

Cosmticos ou de exposies acidentais a estas substncias; Avaliados para a pele: eritema, escara, edema e corroso e olhos: alteraes da conjuntiva, ris, crnea e cristalino. Irritao primria avaliar o potencial de risco de uma nica dose simples de uma substncia qumica de causar uma leso reversvel ou permanente.

Avaliao Toxicolgica

Estudo de Ecotoxicidade / Ambiental

Estudo dos efeitos adversos em organismos vivos causados pelas substncias qumicas quando liberadas no meio ambiente. Fatores qumicos, de biodegradao, toxicidade aguda de microorganimos, toxicidade crnica, solos, radiaes e etc.

Estudar para a Avaliao....