Funzioni cerebrali e neurotrasmettitori

• ‘Vie’ centrali di un neurotrasmettitore: sono i

circuiti costituiti dai corpi cellulari e dagli assoni
dei neuroni che utilizzano quel particolare
neurotrasmettitore.
• Reti neuronali ed effetti dell’attività di un tipo
neuronale. I neuroni del SNC sono fortemente
interconnessi tra loro. L’effetto dell’attività di un
neurone su altri neuroni è spesso imprevedibile.
Ad es., inibizione di neuroni inibitori ⇒
stimolazione.
Diencefalo:
talamo e
ipotalamo

Sistema
limbico:
amigdala e
ippocampo
 Aminoacidi eccitatori

• Il più diffuso nel SNC è l’acido L-glutammico

(glutammato); meno importanti sono l’acido aspartico e
l’omocisteitato.
• Esistono 4 tipi di recettori per il glutammato: 3 recettori
canale (NMDA, AMPA, Kainato) e 1 recettore associato a
proteine G, di cui esistono diversi sottotipi (recettori
metabotropici).
• I recettori-canale sono permeabili al Ca++. Il recettore
NMDA si apre solo in presenza di glicina.
• I recettori metabotropici attivano la PLC ⇒ formazione di
DAG e InsP3 ⇒ liberazione di Ca++ dai depositi cellulari
• I recettori-canale del glutammato sono i
principali mediatori della trasmissione
eccitatoria nel SNC.
• I recettori metabotropici, che possono
essere pre- o post-sinaptici, svolgono un
ruolo modulatorio della trasmissione.
• I recettori del glutammato mediano la Long
Term Potentiation (LTP), importante nei
processi di apprendimento e memoria.
• Eccitotossicità. Nelle cellule cerebrali
ischemiche si verifica un grande aumento della
concentrazione di Ca++ libero, che innesca una
serie di meccanismi tossici (attivazione delle
proteasi, formazione di radicali tossici, danno
mitocondriale ecc.), che portano alla morte
cellulare ed alla necrosi della zona colpita.
• L’aumento del Ca++ è dovuto principalmente
all’attivazione dei recettori del glutammato.
L’aumento del Ca++, inoltre, determina un
aumento del rilascio di glutammato, aumentando
ulteriormente il rilascio di Ca++.
• Gli antagonisti del glutammato riducono il danno
ischemico cerebrale nei modelli animali (così
come altre classi di farmaci: bloccanti dei canali
Ca++ e Na+, anti-radicalici, inibitori delle proteasi
ecc.). Gli studi clinici non hanno dato però
risultati positivi.
• Un’alterazione della trasmissione eccitatoria
mediata dal glutammato potrebbe essere coinvolta
anche nell’eziologia dell’epilessia. Anche in
questo caso, tuttavia, gli antagonisti del
glutammato non sono risultati efficaci in clinica,
anche perché le dosi attive provocano gravi effetti
collaterali (incoordinazione motoria).
 Acido gamma-aminobutirrico (GABA)

• E’ il principale trasmettitore inibitorio nel SNC.

• Esistono 2 recettori per il GABA, denominati GABA-A e
GABA-B.
• GABA-A è un recettore-canale per il Cl-, post-sinaptico.
L’attivazione del recettore causa ingresso di Cl- ⇒
iperpolarizzazione ⇒ diminuzione dell’eccitabilità.
• GABA-B è associato a proteine G; è sia pre- sia post-
sinaptico; la sua attivazione causa apertura dei canali K+ ⇒
iperpolarizzazione e inibizione dei canali Ca++ ⇒ inibizione
del rilascio dei neurotrasmettitori.
• Importanti classi di farmaci (benzodiazepine, barbiturici
alcuni antiepilettici) agiscono potenziando la trasmissione
mediata da GABA-A.
• Questi farmaci si legano a siti allosterici modulatori,
aumentando l’affinità del recettore per il GABA e
potenziandone l’effetto.
• Le benzodiazepine hanno effetto ansiolitico, ipnotico e
anticonvulsivante. I barbiturici sono usati come
anticonvulsivanti (fenobarbital) e anestetici generali,
mentre non sono più usati come ipnotici per la loro
tossicità (ad alte concentrazioni sono agonisti diretti oltre
che modulatori)
• I neurosteroidi sono modulatori endogeni del recettore
GABA-A, con effetti simili a quelli dei barbiturici.
 Altri farmaci con effetto inibitorio

• I farmaci che ‘bloccano’ i canali Na+

voltaggio-dipendenti diminuiscono
l’eccitabilità neuronale.
• Sono utilizzati come antiepilettici (es.
fenitoina), anestetici locali (es. lidocaina).
Anche gli anestetici generali volatili (es.
enflurano) sembrano agire a livello dei
canali Na+.
 Altri neurotrasmettitori nel SNC

• ACh. I neuroni colinergici sono ampiamente diffusi nel

SNC.
• I recettori nicotinici sono principalmente pre-sinaptici; la
loro funzione è poco chiara.
• I recettori muscarinici mediano i principali effetti
funzionali dell’ACh nel SNC:
 Apprendimento e memoria a breve termine
 Stato di veglia/allerta
 Modulazione del controllo dei movimenti
• Gli inibitori della colinesterasi sono utilizzati, con scarsi
risultati, nel morbo di Alzheimer.
• Gli antagonisti muscarinici hanno parziale efficacia nel
morbo di Parkinson
• Nor-adrenalina. I corpi cellulari dei neuroni adrenergici
sono raggruppati nel ponte e midollo allungato. Questi
neuroni innervano tutta la corteccia, l’ippocampo e il
cervelletto; NA viene rilasciata a distanza dal neurone
bersaglio ⇒ ‘aerosol neuronale’.
• Principali aspetti funzionali:
 Stato di allerta
 Umore
 Pressione del sangue (v. clonidina, simpaticolitici centrali)
• Diversi antidepressivi potenziano la trasmissione nor-
adrenergica (inibitori della ricaptazione, inibitore della
MAO)
• Dopamina. Strutturalmente simile alla nor-adrenalina.
Caratteristiche della trasmissione sinaptica come NA.
• Cinque sottotipi recettoriali (D1-D5), divisi in 2 ‘famiglie’
(D1e D5; D2,D3,D4) tutti legati a proteine G.
• I neuroni dopaminergici nel SNC formano 3 sistemi
principali:
• Via nigro-striatale: importante nel controllo motorio.
• Via mesolimbico/mesocorticale: origina dal mesencefalo e
raggiunge il sistema limbico e la corteccia: coinvolta nella
sfera emotiva e nell’appagamento (reward).
• Sistema tubero-infundibulare: neuroni ipotalamici che
proiettano sull’ipofisi: partecipano alla regolazione della
secrezione degli ormoni ipofisari.
• Molte sostanze (morfina, alcol, cocaina,
amfetamina) e comportamenti (mangiare, fumare,
attività sessuale ecc.) provocano il rilascio di
dopamina nel sistema limbico ⇒ sensazione di
appagamento. Questo meccanismo è
probabilmente alla base dell’abuso e dipendenza.
• Gli antagonisti dopaminergici (soprattutto anti-
D2) sono utilizzati come antipsicotici.
• Il precursore della dopamina, la levodopa, e gli
agonisti D2 sono utilizzati nel morbo di Parkinson
• Peptidi oppioidi. I neurotrasmettitori peptidici si
differenziano da quelli aminici e aminocidici per
le modalità di sintesi, di trasmissione e di
spegnimento del segnale.
• Sintesi.
 I trasmettitori peptidici derivano da precursori che
sono il prodotto diretto della trascrizione genica. I
precursori vengono scissi da specifiche proteasi,
originando uno o più trasmettitori.
 Questi processi avvengono nel corpo cellulare del
neurone; qui i peptidi vengono immagazzinati in
vescicole che sono poi trasportate verso i terminali
sinaptici.
• Trasmissione. I recettori peptidici spesso non
sono localizzati a livello delle sinapsi dove viene
liberato il peptide ma si trovano distanti, su
neuroni che non formano sinapsi con il neurone
che secerne il peptide.
• Questa forma di trasmissione è definita
extrasinaptica; richiede un’elevata affinità del
peptide per il proprio recettore. La sua funzione è
di far comunicare popolazioni neuronali site in
aree distanti del SNC, le cui attività bioelettriche
devono essere coordinate.
• Spegnimento del segnale. Avviene per diluizione
del trasmettitore e/o per degradazione da parte di
protesi di membrana.
• Per le sue caratteristiche, la trasmissione
peptidergica ha in genere cinetiche più lente di
quella aminergica/aminoacidica; i peptidi hanno in
genere attività modulatoria di funzioni
fisiologiche.
• I neuroni oppioidergici sono ampiamente diffusi
nel SNC. Sono in genere interneuroni con assoni
brevi.
• Esistono tre recettori oppioidi (µ, κ, δ), tutti legati
a proteine G, la cui stimolazione determina effetti
inibitori.
• Il sistema oppioide è coinvolto in molte funzioni;
la principale è la modulazione del dolore.
• Altre funzioni:
 Funzione respiratoria (inibizione)
 Modulazione di fame e sete
 Regolazione termica ecc.
• Farmaci agonisti dei recettori oppioidi sono
utilizzati come analgesici (analgesici narcotici,
centrali) e come antitussivi.
• Questi farmaci danno tolleranza con meccanismi
di modulazione recettoriale e di trasduzione del
segnale.
• Possono indurre dipendenza.