Ciclo del Acido Ctrico

Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs (tambin llamado ciclo del cido ctrico o ciclo de los cidos tricarboxlicos) es una serie de reacciones qumicas de gran importancia, que forman parte de la respiracin celular en todas las clulas aerobias, es decir que utilizan oxgeno. En organismos aerbicos el ciclo de Krebs es parte de la va catablica que realiza la oxidacin de hidratos de carbono, cidos grasos y aminocidos hasta producir CO2 y agua, liberando energa en forma utilizable (poder reductor y ATP).

El ciclo de Krebs tambin proporciona precursores para muchas biomolculas tales como ciertos aminocidos. Por ello se considera una va anfiblica, es decir, catablica y anablica al mismo tiempo.

Historia del Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs, quien propuso los elementos clave de esta va en 1937. La historia comienza a principios de la dcada de los 30s con el descubrimiento de que al agregar succinato, fumarato y malato a msculos machacados incrementa la velocidad del consumo de Oxgeno. El oxaloacetato se incorpor a la lista de cidos dicarboxlicos cuando se descubri que se poda formar en condiciones aerbicas a partir del piruvato.

En 1935 A. Szent-Gyrgyi propuso que ciertos pares de cidos dicarboxilicos eran interconvertidos por la accin de deshidrogenasas y que este proceso estaba relacionado con la respiracin.
Carl Martius y Franz Knoop mostraron que el cido ctrico es convertido en alfa-cetoglutarato por medio del isocitrato. Se supo tambin que el alfa-cetoglutarato puede ser oxidado a succinato.

La formacin del citrato era la pieza faltante para poder armar completamente el rompecabezas metablico.
El descubrimiento que resolvi este rompecabezas y unific el metabolismo fue hecho en 1937 por Sir Hans Krebs y W.A. Johnson: ellos mostraron que el citrato es derivado del piruvato y del oxaloacetato completando lo que se conoce como el ciclo del cido ctrico.

En condiciones anaerobias, las clulas animales reducen el piruvato a lactato, en las levaduras a etanol.

En condiciones aerobias, el piruvato ingresa a la matriz mitocondrial y es convertido a acetil-Coenzima A (AcCoA) para llevar estos Carbonos a su estado de oxidacin total en el ciclo del cido ctrico.

El ciclo del cido ctrico, considerado el embudo del metabolismo, consiste ocho reacciones enzimticas, todas ellas mitocondriales en los eucariontes.

El ciclo del cido ctrico es la va central del metabolismo aerobio: es la va oxidativa final en el catabolismo de los carbohidratos, cidos grasos y aminocidos, adems es una fuente importante de intermediarios de vas biosintticas.

En muchas clulas la accin acoplada del ciclo del cido ctrico y la cadena de transporte de electrones son responsables de la mayora de la energa producida.
La oxidacin del piruvato a Ac-CoA es catalizada por el complejo multienzimtico de la piruvato deshidrogenasa (PDH), el proceso que es muy complicado, se resume en:

Piruvato + NAD+ + CoA Ac-CoA + NADH + H+ + CO2 DG= - 8.0kcal/mol

Esta reaccin irreversible en tejidos animales, no forma parte del ciclo de Krebs, pero constituye un paso obligatorio para la incorporacin de los glcidos al ciclo.

El trabajo acoplado del ciclo del cido ctrico y la cadena de transporte de electrones es la mayor fuente de energa metablica.
El metabolismo aerobio del piruvato por el ciclo del cido ctrico y la cadena de transporte de electrones produce mucha mas energa que la simple conversin aerobia del piruvato a lactato o etanol . En condiciones aerobicas, el piruvato sufre una descarboxilacion oxidativa con la formacin de AcCoA. El grupo acetilo del AcCoA es transferido al oxaloacetato para dar citrato En reacciones subsecuentes, dos de los tomos de Carbono del citrato se oxidan a CO2 y el oxaloacetato es regenerado.

La reaccin neta de ciclo del cido ctrico tambin produce tres molculas de NADH, una de FADH2 y una molcula del compuesto trifosfato de guanosina (GTP) altamente energtico (en algunos organismos es directamente ATP) por cada molcula de AcCoA oxidada

Las molculas de NADH y FADH2 son oxidadas en la cadena de transporte de electrones con la formacin de ATP en la fosforilacin

oxidativa.

Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas y en el citoplasma de procariotas.
1. Acetil-CoA + Oxalacetato + H2O Citrato sintasa (enzima condensante) Citrato

2.

Citrato Aconitasa

cis-aconitato + H2O

Isocitrato

3.

Isocitrato + NAD

-cetoglutarato + CO2 + NADH primer CO2

Isocitrato deshidrogenasa

Enzima reguladora

Descarboxilacin oxidativa Acoplada a la conversin De NAD NADH

4.

-cetoglutarato + CoASH + NAD

Succinil-CoA + CO2 + NADH

-cetoglutarato deshidrogenasa (segunda reaccin de descarboxilacin)

Unidireccional (irreversible)

5.

Succinil-CoA + GDP + P Succinato tiocinasa (Succinil-CoA)

succinato + CoASH + GTP

6.

Succinato + (FAD)

Fumarato + (FADH2)

Succinato deshidrogenasa

7.

Fumarato + H2O

Malato

Fumarasa

Cataliza la hidratacin del succinato

8.

Malato + NAD

Oxalacetato

Oxidado por NAD

Malato deshidrogenasa

Reaccin de oxido-reduccin simple

Principales vas que convergen en el ciclo de Krebs

Las reacciones que forman intermediarios del ciclo se conocen como reacciones anaplerticas.

El ciclo de Krebs constituye la segunda etapa del catabolismo de carbohidratos. La gluclisis rompe la glucosa (6 carbonos) generando dos molculas de piruvato (3 carbonos). En eucariotas el piruvato se desplaza al interior de la mitocondria (gracias a un transportador especfico de membrana interna). En la matriz mitocondrial produce acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs.

En el catabolismo de protenas, los enlaces peptdicos de las protenas son degradados por accin de enzimas proteasas en el tracto digestivo liberando sus constituyentes aminoacdicos. Estos aminocidos penetran en las clulas, donde pueden ser empleados para la sntesis de protenas o ser degradados para producir energa en el ciclo de Krebs.

En el catabolismo de grasas, los triglicridos son hidrolizados liberando cidos grasos y glicerol.

En muy diversos tejidos, especialmente en msculo cardiaco, los cidos grasos son degradados en la matriz mitocondrial mediante sucesivos ciclos de beta oxidacin que liberan unidades de acetilCoA, que pueden incorporarse al ciclo de Krebs.

El ciclo de Krebs siempre es seguido por la fosforilacin oxidativa.

Este proceso extrae la energa en forma de electrones de alto potencial de las molculas de NADH y FADH2, regenerando NAD+ and FAD, gracias a lo cual el ciclo de Krebs puede continuar. Los electrones son transferidos a molculas de O2, rindiendo H2O. Pero esta transferencia se realiza a travs de una cadena transportadora de electrones capaz de aprovechar la energa potencial de los electrones para bombear protones al espacio intermembrana de la mitocondria. De este modo el ciclo de Krebs no utiliza directamente O2, pero lo requiere al estar acoplado a la fosforilacin oxidativa. Por cada molcula de glucosa la energa obtenida mediante el metabolismo oxidativo, es decir, glucolisis seguida del ciclo de Krebs, equivale a unas 36 molculas de ATP.

NAD
El dinucletido de nicotinamida y adenina, ms conocido como nicotinamida adenina dinucletido (abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida), es una coenzima encontrada en clulas vivas y compuesta por un dinucletido, ya que est formada por dos nucletidos unidos a travs de sus grupos fosfatos, siendo uno de ellos una base de adenina y el otro denicotinamida. Su funcin principal es el intercambio de electrones e hidrogeniones en la produccin de energa de todas las clulas.

CoA
La coenzima A (CoA, CoASH o HSCoA) es una coenzima, notable por su papel en la biosntesis y la oxidacin de cidos grasos, as como en la descarboxilacin oxidativa del cido pirvico, paso previo al ciclo de Krebs. Su molcula consta decido pantotnico (vitamina B5), adenosn difosfato y cisteamina.

Guanosn trifosfato
El GTP es un nucletido cuya base nitrogenada es la purina guanina. Su funcin es similar a la del ATP, dado que tambin es utilizado como moneda energtica. Adems el GTP es el precursor de la base guanina en la sntesis de ADN (replicacin) y en la de ARN (transcripcin).

FAD
El flavn adenn dinucletido o dinucletido de flavina-adenina (abreviado FAD en su forma oxidada y FADH2 en su forma reducida) es una coenzima que interviene en las reacciones metablicas de oxidacinreduccin.1 2 Siendo indispensable que sean productos del ciclo de krebs, en las proximas rutas convergentes, tales como la cadena de tranporte de electrones y la fosforilacin oxidativa van a ser requeridas para llevar o transportar electrones, cada una transportar solamente cuatro electrones, los cuales permitirn la respiracion celular el la cadena de transporte electrones y contribuirn a la obtencin de ATP en la fosforilacin oxidativa.

Reacciones Anaplerticas
son aquellas que proporcionan intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxlicos (TCA, del ingls) o ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs. El malato se forma en el citosol de la clula por la accin de la fosfoenolpiruvato carboxilasa (PEP carboxilasa) y la malato deshidrogenasa, y una vez dentro de la matriz mitocondrial, puede ser empleado para obtener piruvato (reaccin catalizada por la enzima mlica) o cido oxalactico. Ambos productos pueden entrar en el ciclo del cido ctrico. Dado que se trata de un ciclo, la formacin de cualquiera de sus intermediarios puede servir para rellenar el ciclo entero y mantener todos sus substratos al mximo. El trminoanaplertico tiene su origen en el griego antiguo y significa rellenar.

Fosforilacin oxidativa
Es un proceso metablico que utiliza energa liberada por la oxidacin de nutrientes para producir adenosn trifosfato (ATP). Se le llama as para distinguirla de otras rutas que producen ATP con menor rendimiento, llamadas "a nivel de sustrato". Se calcula que hasta el 90% de la energa celular en forma de ATP es producida de esta forma.1