Universidade Federal de Sergipe Departamento de Fisiologia Disciplina: Farmacologia Professor: Dr.

Enilton Camargo

ANTI-INFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS AINES (NSAIDs)

Fabula Abreu
Mestranda do Programa de Ps Graduao em Cincias Fisiolgicas

REVISO

Autacides: substncias rapidamente sintetizadas, que atuam no prprio local de sntese e so rapidamente metabolizadas; Eicosanides: compostos derivados do cido araquidnico que participam de diversas funes na fisiologia cardiovascular, inflamatria e reprodutiva; Metabolizao do cido Araquidnico:

Ciclo-oxigenase Lipoxigenase Epoxigenase

REVISO

Vias do cido araquidnico: Prostaglandinas (PGE2)

Citoproteo; Ativao de clulas inflamatrias; Papel na febre;

Tromboxanos (plaquetas)

Vasoconstrio Agregao plaquetria

Prostaciclinas (endotlio)

Vasodilatao Inibio da agregao plaquetria + Potentes

Ao coordenada dos diversos Eicosanides na Inflamao

Estmulo lesivo
Inflamao Edema
COX 2

Febre

Dor

Liberao de citocinas

Biossntese de Eicosanides

Prostaciclins

Ao dos AINES
CICLOXIGENASES Sntese de Prostanodes

AO ANALGSICA
PGs sensibilizam os nervos (hiperalgesia)

AINES
PGs aumentam o fluxo sanguneo PGs potencializam a formao de edema

AO ANTI-INFLAMATRIA
PGs liberadas das clulas endoteliais e inflamatrias

AO ANTIPIRTICA
Clulas inflamatrias

Febre: PGE2

IL-1

AINES

Principais efeitos teraputicos:

Antiinflamatrio
Analgsico Antipirtico

Diferentes caractersticas qumicas; Inibio perifrica e central da biossntese de prostanides pr-inflamatrios mediante inativao das COX;

Atuam como inibidores competitivos e reversveis da COX (Exceto a aspirina).

AINES

Classificao:

Tradicionais inibem as duas isoformas da COX; Inibidores seletivos da COX-2; Efeitos Teraputicos Similares

Efeitos Indesejados comuns:

Supresso de COX-1 Supresso de COX-2 Diminuio da proteo gstrica/renal Efeito anti-inflamatrio Riscos cardiovasculares

AINES

Efeitos teraputicos:
Analgsico Antitrmico Bloqueio da ao de prostaglandinas no hipotlamo; Anti-inflamatrio Bloqueio da ao de PGE2 ; Diminuio da vasodilatao; Edema; Infiltrao; Exsudato;

Menor vasodilatao cerebral; Bloqueio da ao de interleucinas e prostaglandinas;

Mecanismos alternativos propostos

Produo de radicais livres

Inibio da expresso de molculas de adeso Alterao de funes de Membrana celular

Induz apoptose

Produo de NOSi

Produo de Citocinas Inflamatrias

(Goodman e Gilman 2010)

Salicilatos drogas semelhantes aspirina

3500 anos, a dor e febre tm sido tratadas com preparaes de plantas contendo salicilatos (Salgueiro) 1827: isolamento da salicilina;

1829: Sntese do cido saliclico (Leroux)

1899: Introduo do AAS (Aspirina), Bayer, Berlin (Alemanha); 1971: Descoberta do mecanismo de ao
Salix alba

1982: Prmio Nobel de Medicina a John R. Vane

Salicilatos - Farmacocintica
Administrao: via oral; uso tpico*. *cido saliclico para calosidades

CO O H O CO CH

Absoro: TGI (intestino delgado);

Metabolismo: maior parte heptica;

Aspirina: t1/2 teraputico: 2-3 h t1/2 dose alta/txica: 15-30 h Excreo: renal (quanto > pH; > excreo)

cido acetilsaliclico (Aspirina)

PROTTIPO

Inativao irreversvel da COX por acetilao; Graves efeitos gastrointestinais; AINES: antagonistas competitivos reversveis

cido acetilsaliclico (Aspirina)

Indicaes

Tratamento de dor leve a moderada, cefalia, mialgia; Cncer de clon: reduz a incidncia de cncer colonretal

Principais efeitos adversos:

Ulcerao, hemorragia gastrointestinais, nefrotoxicidade e leso heptica Hiper-reatividade em indivduos asmticos: leucotrienos Dengue: trombocitopenia e hemorragia;

cido acetilsaliclico (Aspirina)

Terapia cardiovascular:

cido araquidnico

Profilaxia e manejo de infartos e AVC;

Bloqueio da biossntese de TxA2 pelas plaquetas; As plaquetas so inativadas por toda sua vida (7-10 dias); Vasodilatao por clulas endoteliais mediada por PGI2.

COX-1

ASPIRINA
Em baixas doses (40-80 mg/dia)*

Plaquetas TXA2

Induo Agregao Plaquetria

Classificao Qumica dos AINES tradicionais

1. Derivados do cido saliclico: Aspirina, Diflunisal 2. Derivados de cidos actico: Indometacina, Sulindaco 3. Derivados da pirazolona: Dipirona, Fenilbutazona 4. Derivados do p-aminofenol: Paracetamol 5. Derivados do cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno 6.Derivados do cido fenilactico: Diclofenaco

7. Derivados do cido enlico: Piroxicam, meloxicam

8. Fenamatos: cido mefenmico (Ponstan )

Derivados do cido actico

Tratamento da AR, osteoratrite Atividades anti-inflamatria; analgsica; antipirtica Disponibilidade do AA Diminuda Ulcerao GI, Diarrias, hepatite e ictercia

Indometacina (Indocid )

Sulindaco

Tolmetin

Derivados da pirazolona
Disponvel h > 40 anos Geralmente, no droga de escolha Agranulocitose Efeitos analgsicos e antitrmicos Nuseas, vmitos, erupes cutneas e desconforto epigstrico Reteno de Na+, Cl- e gua

Dipirona sdica (Novalgina)

Derivados do p-aminofenol
Analgsicos e antitrmicos Sem ao anti-inflamatria considervel Menor irritao/eroso gstrica Hepatotoxicidade e nefrotoxicidade em altas doses Principais frmacos usados como analgsicos

Paracetamol/acetaminofeno (Tilenol )

Ibuprofeno (Advil )

Derivados do cido propinico

Atividade anti-inflamatria, analgsica, antipirtica Efeitos colaterais menos Frequentes Melhor aceitao

Potencia considervel AR, Osteoartrite, gota

Flurbiprofeno

Naproxeno (Naprosin )

Meia vida longa Inibe diretamente leuccitos Efeitos GI brandos em relao AA

Derivados Fenil-actico
Atividades anti-inflamatria, analgsica, antipirtica Potencia maior que indometacina e naproxeno Dor associada a clculos renais, tendinites, bursites, dismnorria Sangramento e ulcerao gstrica

Diclofenaco (Voltaren; Cataflam)

Derivados do cido enlico

Atividades anti-inflamatria, analgsica, antipirtica Tratamento da AR e osteoartrite Meia vida longa (50h) 1x dia Ulcerao e tempo de sangramento (20%) Tonturas, cefalias, zumbidos

Piroxicam (Feldene)

Uso dos AINES

Analgsico (dor de cabea, dor na costas etc.)

Curto prazo: aspirina, paracetamol, ibuprofeno, dipirona Dor crnica: diflunisal, naproxeno, piroxicam

( tempo de ao)

Anti-inflamatrio (artrite reumatide, gota e outras doenas)

Grande variao na resposta individual

Antipirtico : paracetamol

lcera

Efeitos adversos

Distrbios gastrointestinais

nuseas, vmitos, lceraes, sangramentos

Inibio da agregao plaquetria Reaes cutneas

Insuficincia renal Menos frequente: distrbios hepticos e depresso da medula ssea.

AINES e Proteo da mucosa gstrica

Ionizado no interior da clula

Soluo para os efeitos indesejados

Fosfolpides de membranas cido Araquidnico Induo pela inflamao

62% homologia

COX-1
Constitutiva

COX-2 AINEs clssicos

Induzvel
Macrfagos Moncitos Cel. Endot. Fibroblastos

Estmago Rim Endotlio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2

Citoproteo

Fluxo sang renal

Hemostasia

Tecidos Inflamados + SNC (dor, febre) PGE2 Febre, dor, inflamao

Efeitos Fisiolgicos

Diferenas estruturais das COX

Diagrama esquemtico comparando os stios de ligao da COX-1 e COX-2.

Seletividade 100x maior p/ COX2

Inibidores da COX-2 Nimesulida (Nisulide)

Ao anti-inflamatria, Antipirtica e Analgsica;

Seletivo para COX-2; Indicao: desminorria, inflamao urolgica; MELHOR TOLERABILIDADE;

Inibidores da COX-2
Celecoxibe (Celebra)

Ao anti-inflamatria, Antipirtica e Analgsica;

Seletivo para COX-2;

Absorvido de forma moderada pelo TGI (t: 11 h);

Indicao principal: Artrite reumatide e osteoartrite; dor aguda em adulto, disminorria.

Dose diria mxima: 400 mg (fonte: ANVISA); nico atualmente aprovado para uso.

Inibidores da COX-2

Outros Coxibes

Rofecoxibe - Vioxx - retirado do mercado em 2004; Etoricoxibe Arcoxia - retirado do mercado (apenas a posologia de 120 mg); Valdecoxibe - Bextra - retirado do mercado; Parecoxibe Bextra IM IV (pr-droga do valdecoxibe); Lumiracoxibe - Prexige - retirado do mercado em 2008;

Segurana a longo prazo questionvel risco de hipertenso, insuficincia renal e insuficincia cardaca.

Efeitos Adversos

Reduo dos efeitos adversos GI

Aumento da incidncia de eventos trombticos

Hepatotoxicidade

Efeitos a longo prazo pouco elucidados CONTROVRSIAS

COX-1 vs COX-2
Papel Fisiolgico para a COX-2 ?
Nveis do RNAm para COX-2 Elevado: Prstata, Pulmo Moderado: Estmago, Intestino delgado, tero, Glndulas mamrias Baixo: Rim, Fgado, Pncreas, Testculo, Crebro, Timo

Papel Inflamatrio para a COX-1?

COX-1 em macrfagos contribui para a sntese de eicosanides em condies basais e estimuladas;

RESUMO
ESTMULO LESIVO

Eicosanides/PAF Aminas Neuropeptdeos xido ntrico Bradicinina RESPOSTA INFLAMATRIA

AINEs (Seletivos COX-2 ou no seletivos) AIEs Anti-histamnicos Anticorpos anticitocinas

VASODILATAO PERMEABILIDADE VASCULAR INFILTRAO CELULAR

RESOLUO

CRONIFICAO