Sei sulla pagina 1di 129

Metabolismul glucidelor

n alimentaie glucidele sunt reprezentate de: polizaharide (60%), dizaharide (30)% i monozaharide. Monozaharidele pot fi absorbite ca atare, di i polizaharidele se supun n prealabil hidrolizei. n cavitatea bucala amilaza salivar iniiaz digestia glucidelor, care va continua n stomac, aici enzima este protejat un anumit timp de amidonul ngerat.

n stomac polizaharidele se transform n proporie 35 48 %. Amilaza salivar la nou-nscui are rol important la insuficiena secreiei de amilaz pancreatic, de alt fel ca i la bolnavii de pancreatit cronic. n intestin continu hidroliza glucidelor sub aciunea amilazei pancreatice pn la: maltoz, maltotrioz i dextrine.

Digestia are loc n marginea n perie a membranei enterocitale, enzimele nu sunt secretate n sucul intestinal. Maltoza, maltotrioza, dextrinele, dizaharidele ngerate strbat prin difuzie membranele enterocitelor, unde se va desvri digestia. Exist 7 dizaharidaze care desvresc digestia complexele: sucraza-izomaltaza, maltazaglicoamilaza, lactaza-florizin hidrolaza i trehalaza.

dextrinele sunt scindate de 1,6 glucozidaza (dextrinaza). Trehalaza hidrolizeaz trehaloza dizaharid rar ntlnit n alimentaie. Glucozidazele prezint adaptare n funcie de regimul alimentar lactaza este activ la nounscui i dispare dup ntreruperea regimului de alimentare.

Absorbia glucidelor: Monozaharidele rezultante (glucoza, galactoza, fructoza) sunt eliberate n vecintatea imediat a sistemelor de transport. Sunt necesari ionii Na+, Na+/K+ ATP-aza care elibereaz energia necesar pentru absorbie. Procesul de absorbie este activ prin fosforilare.

Fosforilarea este stimulat de vitaminele B1, C, metionina i hormonii suprarenali. Transportorul leag n locuri separate glucoza i Na+, glucoza prsete celula prin difuzie facilitat, Na+ este expulzat contra gradientului de concentraie prin intervenia enzimei Na+/K+ ATP-aza. Anabaena inhib enzima i respectiv transportul glucozei.

Monozaharidele ajung prin vena port la ficat. O parte se transform prin gliconeogenez n glicogen, iar alta (doar glucoza) trece n circulaie. Galactoza i fructoza sunt transformate n glucoz.

Glucoza sanguin este utilizat pentru: necesiti energetice; transformare la nivelul muchilor n glicogen.

Absorbia glucidelor depinde de prezena:

Amilazei i a unei funcii pancreatice normale. Dizaharidazelor la nivelul enterocitului. Mucoasei intestinale normale cu mecanisme de transport active normale.

Transferul intracelular al glucozei:


Strbate membrana celular n ambele sensuri fr consum de energie cu ajutorul unor transportatori pasivi. Transportatorii glucozei (Glu T) sunt o familie de glicoproteine transmembranare, codificate de diferite gene.

Fixarea glucozei pe faa extracelular a membranei determin o modificare conformaional a proteinei transportatoare, facilitnd trecerea i eliberarea glucozei n interiorul celulei. Exprimarea genetic a Glu T este dependent de tipul de esut i se deosebesc ntre ei prin afinitatea pentru glucoz, exprimat prin Km.

Tipurile de transportatori Glu T:


a) GluT 1 sunt prepondereni la nivelul eritrocitelor,

placentei; Km 1 mmol, concentraie inferioar celei de glicemie, favoriznd intrarea glucozei n celule, chiar n condiii de hipoglicemie, n perioadele dintre mese. b) GluT 2 sunt prepondereni n ficat i pancreas, Km se cuprinde ntre 15 20 mmol, concentraie superioar celei de glicemie postprandial, ceea ce determin intrarea rapid a glucozei provenite din absorbia intestinal n hepatocite, n condiii de hiperglicemie; n caz contrar, n situaii de hipoglicemie ptrunderea glucozei n hepatocite este minim.

c) GluT 3 sunt prepondereni la nivelul

encefalului, placentei i au acelai caracteristici ca i GluT 1; d) GluT 4 sunt prepondereni la nivelul esutului adipos i muscular; Km 5 mmol, valoare apropiat de cea a glicemiei; sinteza i afinitatea lor pentru glucoz este reglat de ctre insulin; e) GluT 5 sunt prezeni n special la nivelul epiteliului intestinal, unde intervin i n transportul fructozei.

Reglarea exprimrii i afinitii transportatorilor:


Este asigurat de insulin;

Sensibilitatea la insulin este variabil n

dependen de esuturi:

n ficat GluT 2 sunt numeroi i aparent independeni fa de concentraia insulinei plasmatice; randamentul funcionrii lor este mrit, nct concentraiile extra- i intracelulare ale glucozei se echilibreaz aproape instantaneu;

n esutul adipos i muscular GluT 4 sunt dependeni de insulin, care stimuleaz sinteza i afinitatea lor pentru glucoz, acesta fiind unul din cele mai importante mecanisme de reglare a metabolismului glucidic, deoarece transportorul intracelular al glucozei constituie etapa limitat de vitez a metabolizrii sale n aceste esuturi.

Patologiile medicale:
Malabsorbia glucidelor cauzat de deficienele dizaharidazelor de la nivelul marginii de perie a enterocitelor; cel mai frecvent fiind deficitul ereditar al lactazei, manifestat prin intoleran la lactoz i la nou-nscui prin diaree n urma ingestiei de lapte. Malabsorbia congenital a glucozei i galactozei exprimat prin diaree sever, care poate cauza moartea prin deshidratare. Patologie cauzat de deficitul co-transportatorului glucoz-Na+.

esuturile necapabile de lactaie


HO H H OH CH2OH O H OH H H + O UDP H H NH C galactoziltransferaza UDP CH3 N-Acetil-D-glucozamina O HO CH2OH O H OH H OH H

UDP-D-galactoza

HO H

CH2OH O H OH H H OH

H O

CH2OH O H OH H H NH C CH3

OH H

D-Galactozil-N-acetil-D-glucozamina

Glicoproteina

Glanda mamar n perioada de lactaie


HO H H OH CH2OH O H OH H H + O UDP HO H OH H CH2OH O H OH H OH H

UDP-D-galactoza alfa-lactalbumina galactoziltransferaza

D-glucoza

UDP

lactoz sintaza

HO H

CH2OH O H OH H H H OH

CH2OH O H OH H H OH

OH H

D-Lactoza

Insulinorezistena periferic evideniat la nivelul celulelor musculare, unde GluT 4 rspund deficitar la secreia de insulin, ca urmare membranele celulare devin puin permiabile pentru glucoz, degradarea ei intracelular fiind diminuat.

Metabolismul glicogenului
Glicogenul

principala form de depozitare a glucozei la mamifere; virtual este prezent n fiecare celul, fiind mai abundent n muchi i ficat. n muchi este depozitat sub form de granule (-particule) n citozol i R.E., n ficat totalitatea de -particule formeaz -particule vizibile la microscopul electronic. Greutatea molecular medie a glicogenului este de cteva milioane Da (10.000 50.000 resturi de glucoz pe molecul).

Granulele depozitate conin enzime necesare sintezei, degradrii i reglrii acestor ci. Coninutul glicogenului hepatic este dependent de disponibilitatea glucozei i a precursorilor n gluconeogenez. Ficatul este responsabil de meninerea nivelelor glucozei n snge. Glicogenul muscular difer mai puin la semnalele regimului alimentar, dar este dependent de ritmul contraciilor musculare.

Glicogeneza i glicogenoliza sunt ci metabolice separate care au numai o enzim n comun fosfoglucomutaza. Sinteza i degradarea glicogenului sunt reglate reciproc stimularea uneia inhib alta, viteza sintezei este invers proporional cu degradarea lui.

Mecanismul general de control este fosforilare/defosforilare sau dependent de efectorii alosterici (glucoza, Glu-6-P i nucleotidele: ATP, ADP, AMP, UDP). Reglarea metabolizmului glicogenului n ficat i muchi este diferit, care e dependent de receptorii respectivi.

Tyr194

Glicogenina

Protein-tirozinglicoziltransferaza (glicogenina)

UDP-glucoza
1

UDP

Glicogenina

Glicogen sintaza

Glicogenina
3 Glicogen sintaza

UDP-glucoza

UDP

UDP-glucoza
Glicogen sintaza 4

UDP

UDP-glucoza
Glicogen sintaza, enzima de ramificare a glicogenului 5

UDP

Glicogen sintaza

... ... ...

Particule de glicogen

Muchii:
Glicogenul este combustibil pentru metabolismul anaerobic n explozia contraciei musculare. De altfel i epinefrina semnaleaz o necesitate n activitatea muscular. Glicogenul din muchi nu este o surs de glucoz pentru alte esuturi i nu e sensibil la nivelul glucozei n snge. GS muscular (340 kDa) tetramer cu subuniti identice care exist n cteva forme. GS A n forma activ defosforilat conine cel puin 9 resturi de serin la extremitile moleculei care pot fi fosforilate de PK.

Terminaii nereductoare

Legtura (16)

Glicogen
Pi
Glicogen fosforilaza

Molecule de glucoz 1-fosfat

Activitate transferazic a enzimei ce hidrolizeaz structura ramificat

H2O
Activitate (16) glucozidazic a enzimei ce hidrolizeaz structura ramificat

Glucoz

Polimer (14) neramificat; substrat pentru viitoarea aciune fosforilazic

1)
2) 3) 4)

GF este reglat de fosforilaz kinaza care converteaz forma dimeric prin intermediul Mg2+ i fosforilrii a dou resturi de Ser n forma activ. Fosforilaz kinaza este un hexadecamer care are 4 subuniti diferite: (Mm 145 kDa) sau (Mm 133 kDa); (Mm 128 kDa); (Mm 44,700 Da); (Mm 16,000 Da).

Prezena subunitii sau depinde de esut; Stoichiometria este 4(sau 4)444. Activitatea FK are o cerin absolut pentru Ca2+, care se leag de subunitatea .

Secvena de aminoacizi a acestei subuniti este aproape identic cu cea a calmodulinei, cu patru situsuri de legare a calciului. Dar spre deosebire de calmodulin, subunitatea este parte integr a enzimei i nu disociaz n absena Ca2+.

Metabolismului glicogenului n muchi

Insulina regleaz metabolismul glicogenului n muchi, ultimul este un loc major al absorbiei glucozei insulino-dependente; ce este mediat de GluT 4. Fixarea insulinei de receptor iniiaz cascada de reacii fosforilare/defosforilare.

Reglarea metabolismului glicogenului n ficat: El este rezerva imediat de Glu pentru alte esuturi metabolismul crora este dependent de meninerea concentraiei de glucoz n snge. GluT 2 nu este reglat de insulin concentraia Glu n snge i hepatocite sunt egale. n perioadele de foame (post n ajun), exerciii fizice moderate, stresul, ocul hipovolemic este stimulat glicogenoliza.

La foame ndelungat gluconeogeneza menine concentraia glucozei n snge. n timpul realimentrii rezervele de glicogen sunt restabilite prin G-6-P obinut n gluconeogenez (AA, glicerol, propionat). Regleaz fenomenele glucagonul, vasopresina, angiotensina II, adrenalina.

Controlul strii fosforilare/defosforilare este mediat de Ca2+, cAMP, concentraia glucozei. Creterea postprandial a Glu n snge contribuie la inhibarea glicogenolizei i activarea sintezei.

Bolile de depozitare a glicogenului

I. Boala von Gierke(glicogenoza hepatorenal): Tip A deficien de glucozo-6-fosfataz n ficat, intestin i rinichi; structura glicogenului este normal; hipoglicemie cauzat hormonal, cetoz; galactoza i fructoza nu sunt convertite la glucoz. Tip B deficiena transportorului glucozo-6-fosfatului n membrana microzomal a hepatocitului; structura glicogenului este normal; clinic identic cu tipul A.

Tip C deficiena transportului fosfatului n membrana microzomal a hepatocitului; structura glicogenului este normal; clinic identic cu tipul A.

Tip D deficiena transportorului GluT 7 structura glicogenului este normal; clinic identic cu tipul A.

II. Boala Pompe (glicogenez generalizat): deficit de -1,4-glucozidaz lizozomal structura glicogenului este normal; concentraii excesive de glicogen n vacuole anormale din citozol; n unele cazuri inima este principalul organ implicat cu moarte timpurie, n altele sistemul nervos este afectat sever; valori normale ale zahrului sanguin.

III. Boala Forbes, Cori (dextrinoza limitat): deficiena enzimei amilo-1,6-glucozidazei (enzima de deramifiere); structura glicogenului este anormal: lanul extern lipsete sau este foarte scurt, numrul punctelor de ramificaie este mrit; hipoglicemie, rspuns hiperglicemic diminuat la epinefrin sau glucagon i normal la fructoz i galactoz; n proces este afectat ficatul, inima, muchii scheletici.

IV. Maladia Andersen (deficiena de ramificare, amilopectinoz): deficiena enzimei de ramifiere (1,41,6)transglucozilazei; structura glicogenului este anormal: lan foarte lung intern i neramificat extern; boal rar, dificil de recunoscut; depozitarea glicogenului anormal; progreseaz ciroza hepatic i evoluia este fatal pn la vrsta de 20 ani.

V. Boala McArdle: deficiena glicogen fosforilazei musculare (miofosforilaz); structura glicogenului este normal; coninut mrit a glicogenului muscular (2,54,1%, n norm 0,2-0,9%); nivel sczut n snge a lactatului i piruvatului dup exerciii, scderea pH-ului nu are loc.

mioglobinurie dup exerciii intense,

slbiciune temporar i crampe ale muchilor scheletali; rspuns hiperglicemic normal la epinefrin (datorit enzimei hepatice normale); pronostic bun.

VI. Boala Hers: deficiena glicogen fosforilazei hepatice (hepatofosforilaza); structura glicogenului este normal; este o form atenuat a afeciunii von Gierke; hepatomegalie glicogenic; hipoglicemie i cetoz blnd.

VII. Maladia Tarui: insuficiena fosfofructokinazei musculare; structura glicogenului este normal; tablou clinic similar cu maladia McArdle; sunt afectate i eritrocitele ce determin o hemoliz intens; are loc acumularea lactatului; nu este complet clar de ce acest defect rezult prin creterea depozitrii glicogenului.

VIII. Glicogenoza de tip VIII: reducerea activrii fosforilazei n hepatocite i leucocite; structura glicogenului este normal; hepatomegalie, creterea depozitrii glicogenului hepatic; etiologie neclar.

Deficitul de glicogen sintaz se caracterizeaz prin: hipoglicemie, amplificarea cetogenezei, retard de cretere, deces precoce; Deficitul de fosforilaz kinaz (glicogenoz de tip IX) i deficitul de proteinkinaz (glicogenoza de tip X) se caracterizeaz prin hipoglicemie i hepatomegalie.

Majoritatea glicogenozelor sunt afeciuni ereditare ce duc la acumularea glicogenului n esuturi i afectarea metabolismului glucidic, cu generarea simptomelor clinice ca: hepatomegalie, hipoglicemie, hipotonie muscular, deficit energetic n caz de efort fizic.

Glicoliza (Calea Embden-Mejerhof)


6

HO

CH2
5

Glucoza
4

H OH

O H
2

H OH
3

H
1

ATP

OH

OH

ADP
6

Glucoza 6 fosfat
2

O H
4

CH2
5

O H
2

H OH
3

H
1

OH H

OH

OH

Fructoza 6 fosfat

CH2 H H OH

O HO

CH2 OH H

OH

Fructoza 6 fosfat
3
ATP

CH2 H H OH

O HO

CH2 OH H

OH

ADP

Fructoza 1,6 bifosfat


4

CH2 H H OH

O HO

CH2 OH H

Gliceraldehida 3 fosfat
+

CH2

CH OH

C H

Dihidroxiaceton fosfat
5

CH2

C O

CH2OH

Gliceraldehid 3 fosfat (2)


6
2 Pi 2 NADH+

CH2

CH OH

C H

2 NADH + H +
O

1,3 Bifosfoglicerat (2)


7
2 ADP

CH2

CH OH

C O P

2 ATP

3 Fosfoglicerat (2)

CH2

CH OH

C O-

8
CH2 CH O P C

2 Fosfoglicerat (2)
9
2 H2O

OH

O-

O C O-

CH2

CH O P

Fosfoenolpiruvat (2)
10 2 ADP 2 ATP
CH2

O C O C O-

Piruvat

Patologiile medicale: Mutaiile la nivelul genei glucokinazei cauzeaz apariia unei boli monogenice cu debut precoce de tip MODY-2 scade nivelul glicolizei n ficat i pancreas ce duce la creterea glicemiei i hipersecreia de insulin.

Dar totui nivelul insulinei sintetizat este mult diminuat ca urmare a deficitului energetic la nivelul beta celulelor din pancreas. n ficat se diminueaz glicogenogeneza i se amplific gluconeogeneza, ca rspuns la micorarea glicolizei.

Deficitul piruvat kinazei: Blocheaz fluxul intermediarilor la nivelul glicolizei. Clinic apar anemii hemolitice ereditare, datorit imposibilitii desfurrii glicolizei n eritrocite.

Enolaza: Este inhibat sub aciunea florurei de sodiu, care acioneaz ca inhibitor competitiv, blocnd glicoliza i producerea acidului lactic n hematii. Efectul inhibitor se datoreaz formrii unui complex ntre P, Mg2+, NaF.

Deficitul piruvat dehidrogenazei sau blocarea lanului respirator mitocondrial: Antreneaz acumularea excesiv a acidului piruvic cu genez glicolitic, care va fi convertit n acid lactic cu apariia acidozei respective, primar sau secundar.

Deficitul ereditar a LDH: Cauzeaz apariia unor miopatii metabolice, manifestate prin reducerea nivelului seric al lactatului i intoleran la efort fizic.

Distribuia izoenzimelor tisulare ale LDH: LDH1 i LDH2 sunt principalele izoforme n inim, rinichi, creier i eritrocite. LDH3 i LDH4 predominante n glandele endocrine, splin, timus, leucocite i trombocite; LDH4 i LDH5 preponderent se afl n ficat i muchii scheletici.

Distribuia izoenzimelor LDH n serul sanguim este urmtoarea: LDH1 < LDH2 > LDH3 > LDH4 <=> LDH5

Infarctul miocardic: Crete att LDH1 ct i LDH2, dar LDH1 > LDH2. Maladiile mioplastice, limfoproliferative i trombocitare: Crete LDH3 cu mult fa de LDH2.

Infarctul pulmonar: Se majoreaz LDH2 i LDH3. Afeciuni ale ficatului i muchilor: Se depistez valori majore ale LDH5.

Bicarbonat O O HO C OATP
piruvat carboxilaza

Piruvat O C O-

+ CH3

ADP + Pi Oxaloacetat

Oxaloacetat O C
-

O CH2 C O + O O O P OO O P OOGTP C O-

Guanozina

P O-

FEP carboxikinaza

GDP CO2 O PO32COO-

CH2

Fosfoenolpiruvat

Acidoza lactic primar: Sindrom metabolic caracterizat prin acumularea acidului lactic n snge (valori mai mari de 5 mmol/L), concomitent cu scderea pH-ului sanguin sub 7.2.

Cauzele apariiei acidozei lactice: deficit ereditar al PDH sau carena vitaminei B1; imposibilitatea regenerrii formei oxidate a coenzimei NAD+ la nivelul LRmt prin dificitul unei componente sau blocarea FO; producerea excesiv de NADH (intoxicaie cu alcool);

deficitul enzimelor gluconeogenezei (piruvat

carboxilaza, glucozo-6-fosfataza); accelerarea glicolizei anaerobe (efort fizic prelungit);

Preponderent se manifest n perioada neonatal, se caracterizeaz prin deficit energetic tisular n special n organele cu activitate metabolic intens (insuficien hepatorenal, encefalopatie metabolic). Tratamentul vizeaz administrarea substanelor nutritive de natur lipidic a cror oxidare este independent de CPDH.

Acidoza lactic secundar: Se ntlnete n situaiile caracterizate prin hipoxie sau anoxie prelungit (oc, hipoperfizie, insuficien cardiovascular). n carenele de vitamin B1.

Tratamentul const n mrirea ratei de perfuzie tisular i administrarea vitaminei B1. Se depisteaz n afeciunile intestinului subire (malabsorbie, rezecie intestinal) lactatul este rezultatul activitii bacteriilor anaerobe. Tratamentul se utilizeaz antibiotice, se va limita folosirea carbohidrailor i este necesar recolonizarea florei bacteriene.

Alanina Piruvat

Gluconeogeneza

Alanina

Piruvat CO2 ATP ADP Oxaloacetat NADH NAD+ Malat Malat NAD+ MITOCONDRIE

ATP

ADP

NADH Oxaloacetat GTP GDP CO2 Fosfoenolpiruvat

Fosfoenolpiruvat

2-Fosfoglicerat

3-Fosfoglicerat ADP ATP ATP ADP

1,3 - Bifosfoglicerat NADH NAD+ Gliceraldehid 3-fosfat NADH NAD+ Dihidroxiaceton fosfat

Fructoza 1,3 - bifosfat ADP ATP Fructoza 6 - fosfat Pi

Fructoza 6 - fosfat

Glucoza 6 - fosfat ADP Glucoza 1 - fosfat UTP Glicogen UDP ATP Glucoza Pi

Gluconeogeneza: Glu combustibil predominant pentru celulele dependente de metabolismul anaerob, lipsite de mitocondrii i esuturi (creier) care n mod normal nu pot folosi alt combustibil metabolic. Creierul nu poate utiliza acizii grai, deoarece ei sunt fixai de albumina seric i nu trec prin bariera hematoencefalic.

Corpii cetonici sunt combustibili alternativi. Coninutul de glicogen n creier este mic n comparaie cu necesitile lui gluconeogeneza este un proces esenial pentru supravieuire. Gluconeogeneza micorat duce la hipoglicemie, cu o daun ireversibil pentru creier, nivelul de glucoz mai jos dect 2,2 mmol/L la aduli, i 1,7 la nou-nscui reprezint o hipoglicemie sever.

Un nivel sczut de glucoz este rezultatul: Utilizrii glucozei sau producerii ei sczute, sau a ambelor cauze. Utilizarea mrit apare n hiperinsulinemie secundar. La o nsrcinat diabetic, hiperglicemia mamei duce la hiperglicemia ftului, care cauzeaz hiperinsulinemie neonatal a ftului.

Insuficiena de glucocorticoizi, glucagon sau

hormonului de cretere i a maladiei severe a ficatului pot produce hipoglicemie, graie micorrii gluconeogenezei. Consumul de alcool poate fi cauza hipoglicemiei, acetaldehida format inhib fosforilarea oxidativ, promoveaz glicoliza i inhib gluconeogeneza; hipoglicemie i acidoza lactic sunt trsturi caracteristice a alcoolismului cronic.

Hipoglicemia intermitent apare la deficiena

carboxilrii piruvatului nsoit de cetoz, acidoz lactic, retard psihomotor sever. Deficiena izoenzimelor citozolice sau mitocondriale ale PEPCK este caracterizat prin inhibarea gluconeogenezei, ambele boli sunt rare, iar deficiena izoenzimei mitocondriale este motenit autosomal recesiv.

Clinic se depistez hipoglicemie, acidoz lactic,

hipotonie, hepatomegalie. Tratamentul este simptomatic, de susinere. Deficiena F-1,6-DP motenit autosomal recesiv afecteaz sever gluconeogeneza cauznd hipoglicemie, cetoz i acidoz lactic.

Deficitul G-6-P-aza, enzim comun

gluconeogenezei i glicogenolizei este responsabil de boala von Gierke. Acumularea de G-6-P are ca consecin sinteza excesiv a glicogenului n ficat i rinichi, activarea untului pentozofosfat cu producerea masiv de R-5-P, i implicit de nucleotide purinice avnd n consecin hiperuricemia.

Hipoglicina A toxina unui fruct verde din Jamaica, inhib gluconeogeneza, provoac hipoglicemie; formeaz esteri nemetabolizabili cu CoA i carnitin inhibnd oxidarea acizilor grai. Ca urmare se formeaz acidoza lactic manifestat prin tulburri neurologice, digestive i musculare.

Reglarea hormonal a nivelului glucozei n snge: Un rol unic i aparine insulinei hormon ce faciliteaz depozitarea tuturor tipurilor de baz ale substanelor energetice. Este unicul hormon secreia cruia este dependent de nivelul glucozei sanguine. Toi ceilali hormoni necesit ca excitani o hipoglicemie vdit sau intercalarea semnalelor de tipul stresului, raiei alimentare proteice, efortului fizic.

Adrenalina, glucagonul, cortizolul, somatotropina, tiroxina accelereaz utilizarea de energie, mresc nivelul glucozei prin urmtoarele mecanisme: glucagonul amplific glicogenoliza i gluconeogeneza; cortizolul faciliteaz gluconeogeneza i blocheaz absorbia glucozei;

catecolaminele favorizez glicogenoliza i

blochez absorbia glucozei; somatotropina inhib absorbia glucozei;

Patologii medicale: Insulinorezistena periferic sindrom biochimic caracterizat prin creterea marcat a sintezei de insulin n pofida unui nivel normal al glicemiei, cauzat de unele mutaii ale genei ce codific receptorul de insulin; apare imposibilitatea transmiterii intracelulare a mesajului hormonal.

Aceast categorie include diverse afeciuni

ereditare cum ar fi: diabetul lipoatrofic infantil, diferite forme de obezitate, sindromul Donahue (dismorfism facial, caexie, retard mintal, hipotrofie statural) sau diverse tulburri endocrine. O mutaie la nivelul situsului de scindare a precursorului insulinei genereaz creterea marcat a proinsulinei n circulaie, n detrimentul insulinei active.

Diabetul zaharat sunt descrise mai multe tipuri: Tip I insulinodependent: este cauzat de deficitul insulinei, consecina unor mecanisme autoimune (este depistat prezena anticorpilor anticelulei ); boala debuteaz timpuriu, se manifest prin deficitul total a insulinei, concomitent cu degenerarea marcat a celulelor . Tip II non-insulinodependent afeciune multifactorial, relativ frecvent este asociat frecvent cu obezitate, insulinorezistena periferic i perturbarea metabolismului lipidic.

Tip MODY - 2 o afeciune ereditar

monogenic provocat de deficitul glucokinazei; se observ diminuarea glicolizei i a glicogenogenezei n ficat, ceea ce determin activarea gluconeogenezei. Secundar se desemneaz n pancreatite cronice sau n alte afeciuni care lizeaz integritatea pancreasului.

Secundar cu exces de hormoni hiperglicemici

n afeciunile endocrine, caracterizate prin hipersecreia de catecolamine, cortizol, somatotropina; aceste sindroame sunt nsoite de insulinorezisten periferic. Gestaional debuteaz pe parcursul sarcinii i poate evalua spre instalarea diabetului zaharat, reducerea toleranei la glucoz.

HMS

HCOH HCOH O HOCH HCOH HC CH2OPO32NADP+ Mg2+ NADPH + H+

Glucozo 6 fosfat

glucozo 6 fosfat dehidrogenaza

HCOH O HOCH HCOH HC CH2OPO32-

6 Fosfo-Glucono-Lacton

H2 O
lactonaz

Mg2+

O C

O-

HCOH HOCH HCOH HCOH CH2OPO32-

6 Fosfo-Gluconat

NADP+

6 fosfogluconat dehidrogenaz

Mg2+ NADPH + H+ CO2

CH2OH C HCOH HCOH CH2OPO32O

CHO HCOH HCOH HCOH CH2OPO32-

Fosfopentoz izomeraz

D Ribulozo-5-fosfat

D Ribozo-5-fosfat

reaciile nonoxidative ale cii pentozofosfat

Riboza 5-fosfat

Sedoheptuloza 7-fosfat

Fructoza 6-fosfat

Glucoza 6-fosfat
fosfohexoz izomeraza

trancetolaza

transaldolaza

Xiluloza 5-fosfat

Gliceraldehida 3-fosfat

Eritroza 4-fosfat

Fructoza 6-fosfat
fructoza 1,6bifosfataza aldolaza

trancetolaza

trioza fosfat izomeraza

Xiluloza 5-fosfat

Gliceraldehida 3-fosfat

HMS i celulele roii ale sngelui: untul este foarte activ n eritrocite. NADPH format protejeaz AGN de interaciunea anormal cu O2 (n membran) i asigur gradul de oxidare a Fe2+ n Hb. La insuficiena de G-6-P-DH apare o hemoliz patologic, determinat de gradul mic de reducere a glutationului; n consecin eritrocitele sunt expuse la efectele nocive ale radicalilor liberi.

Deosebit de activ este untul n celulele fagocitare unde are loc liza bacteriilor i celulelor anormale. NADPH + 2O2 2O2- +NADP+ + H+ Enzima este o NADP-oxidaz; n fagolizozomi anionul superoxid genereaz spontan H2O2, substrat pentru mieloperoxidaz, prezent n granulele neutrofile primare, n prezena metalelor H2O2 i anionul superoxid va genera radicalul hidroxil i oxigenul singlet (O2). 2O2- + 2H+ H2O2 + O2 (SOD) O2- + H2O2 O2+ OH- + OH

Radicalul hidroxil (OH) este foarte activ i va oxida diferite molecule. untul din eritrocite este singura surs de NADPH. Intr n componena glutation reductazei unde electronul se transfer de la NADPH la FAD, apoi la punile disulfidice n subunitate i apoi pe glutationul oxidat.

GR reprezint un dimer cu o mas molecular de 50 kDa. Fiecare subunitate este constituit din 3 domenii structurale: fixatori de FAD, NADPH i domeniul intermediar. Relaia GSH/G-S-S-G n condiii normale este 500. GSH joac un rol deosebit n procesele de detoxicaie, este utilizat n inactivarea potenialului de distrugere a peroxizilor organici i a H2O2, rezultant al aciunii SOD.

GP enzim seleno-constituent neutralizeaz peroxidul: 2GSH+H2O2 G-S-S-G + 2H2O. Scderea nivelului GSH se depisteaz n favism (deficit congenital de G-6-P-DH) leziune metabolic, indivizii prezint o mare sensibilitate la sulfamide sau medicamente antimalarice cu declanarea unor manifestri hemolitice generalizate.

Defectele genetice n activitatea -glutamil cistein sintazei i glutation sintazei sunt cauzele anemiilor hemolitice. De asemenea deficienile nutriionale n riboflavin sau seleniu determin anormaliti n metabolismul glutationului. O ameliorare parial se obine la utilizarea vitaminei E i antioxidanilor.

Acidul glucuronic
6 CH2OH 5 4

O NH

O
1 2

O O P OO

O P O CH2 OHO OH O N

OH
3

HO

OH

UDP glucoza

H2O H+ COO5 4

2NAD+ UDP - glucozo - dehidrogenaza 2NADH + 2H+ O

O
1 2

O O P OO

O P O CH2 OHO OH O N

NH O

OH
3

HO

OH

UDP glucoronat

Acidul glucuronic este utilizat la: Conjugarea diverilor compui endo- i exogeni din clasa aminelor, fenolilor, acizilor carboxilici. UDP-glucuronatul este donator de glucoronil n sinteza polizaharidelor acide (proteoglicani glicozoaminglicani). Se conjug cu hormonii tiroidieni n hipertiroidism. La nivel sczut de hormoni are loc hidroliza acestor compui cu eliberarea hormonilor activi.

Reaciile sunt catalizate de glucuronil transferaze enzime inductibile. Reaciile sunt realizate n ficat i reprezint o etap de detoxifiere a compuilor strini (xenobiotice) sau proprii organismului, formnd glucuronide compui cu polaritate evident, facilitnd transportul i excreia lor.

Imaturitatea sau deficienele genetice ale acestor enzime duc la perturbarea proceselor de detoxifiere. Cnd necesitile organismului n acid glucuronic sunt satisfcute, metabolizarea lui conduce la Dxiluloz, substrat al HMS.

Maladia ereditar - pentozuria esenial se datorez imposibilitii conversiei L- n Dxiluloz, ca rezultat al absenei enzimei Lxilitol-DH NADPd, cu eliminarea n urin a L-xilulozei, conform reaciilor:
Acidul glucuronic + NADPH + H+ Acidul L-gulonic + NADP+ Acidul gulonic + NAD+ Acidul 3-ceto-L-gulonic + NADH + H+ Acidul 3-ceto-L-gulonic L-xiluloza L-xiluloz + CO2 D-xiluloza

La animale, cu excepia maimuelor antropoide, cobaiul i omului, acidul L-gulonic poate fi convertit n acid ascorbic. Incapacitatea de a sintetiza ascorbatul (vitamina C) se datoreaz lipsei ereditare a gulonolacton-oxidazei.

H HO

CH2OH O H OH H H OH

H O

UDP-glucoza
UDP

2NAD+ + H2O

UDP-glucoz dehidrogenaza
2NADH + 3H+

COOH HO H OH
H2O UDP

O H OH H

H O

UDP-D-glucuronat
UDP

Inseria glucoronatului n glicozaminoglicani aa ca hialuronatul, condroitin sulfatul

Glucuronidarea medicamentelor, toxinelor

Sinteza vitaminei C

D-Glucuronat
COO HOCH HOCH HCOH HOCH O CH
-

L-Gulonolacton
COOO C HOCH
H2O

C HOCH

NADPH + H+

NADP+

HOCH HOCH

O HOCH HC HOCH CH2OH

2H

O HOCH

glucuronat reductaza

HCOH HOCH

aldonolactonaza

gulonolacton oxidaza

HC HOCH CH2OH

CH2OH

L-Gulonat

Acidul ascorbic (vitamina C)

GALACTOZA ATP galactokinaza Mg2+ ADP CH2OH O H OH H H UDP-glucoza

HO H

O Galactoza 1-fosfat P OH galactoza 1UDP-glucoza fosfat uridililtransferaza GLUCOZA 1-FOSFAT

HO
4

CH2OH O H OH H H

H OH O
-

UDP- glucoza O P O NAD+ UDP-glucoza 4-epimeraza O

O P O OCH2 H H OH HN O O H

H OH

CH2OH H
4

O H OH H H

HO OH O
-

UDP- glucoza O P O O

O P O OCH2 H H OH HN O O H

H OH

Patologiile medicale: La insuficiena enzimei UDP--glucoz-galacto-1-P-uridil-transferaza are loc acumularea n snge a Gal-1-P; consecinele sunt nefavorabile pentru organism: mrirea ficatului i a altor organe, cataracta, dereglri mintale; se mai acumuleaz i galactitolul cauza direct a cataractei; sufer preponderent copiii, de aceea reducnd sau eliminnd complet laptele din raie, scad simptomele patologice;

Galactozemia i galactouria sunt provocate de deficiena galactokinazei care conduce la acumularea galactitolului, dac n diet este prezent galactoza.

Aldozreductaza - enzim prezent n ficat, esutul nervos, veziculele seminale, nu este important din punct de vedere fiziologic n metabolismul galactozei dac nivelul galactozei nu este ridicat; Intolerana la lactoz este de 3 tipuri: copii prematuri (deficit congenital); deficitul care apare ca rezultat a nlturrii chirurgicale a unei poriuni din intestinul subire;

deficit provocat de lezarea celulelor mucoase

intestinale care necesit eliminarea din diet a sursei majore de galactoz; Organismul poate sintetiza cantitatea suficient de UDP-Gal prin reacia de epimerizare.

Glicogen Glucozo-6-fosfataza

Glucoza

Glucozo-6-P

Gluconeogeneza

Pi Zaharoza

Fosfogluco-izomeraza

Fructoza
ATP b) Fructokinaza ADP Fructozo-1-P a) Aldolaza B

Fructozo-6-P Fructozo-1,6difosfataza

Pi

Fructozo-6-diP Aldolaza A

Dihidroxiaceton-P Gliceraldehida NADH + H+ Alcool dehidrogenaza NAD+ Glicerol ATP Glicerol kinaza ADP Fosfogliceride Glicerol-P Gliceraldehid kinaza Triozo-Pizomeraza Gliceraldehid-3-P ADP Triozo-Pizomeraza Piruvat

ATP

Dihidroxiaceton-P Glicerol-P dehidrogenaza

Glicoliza

Triacilgliceroli

Patologii medicale: Intolerana ereditar la fructoz se caracterizeaz prin absena aldolazei B, care conduce la acumularea intracelular a F-1-P. Ultima inhib Glu-6-P-aza i glicogen fosforilaza i prin urmare glucoza este depozitat n ficat ca ester fosforic, ceea ce explic hipoglicemia sever, voma, icterul i hemoragia; poate provoca insuficiena hepatic.

Fructozuria este provocat de deficiena ereditar a fructokinazei, care conduce la acumularea fructozei n snge. Deficitul enzimelor responsabile de interconversia monozaharidelor i de biosinteza glicoproteinelor, se exprim prin sindromul deficienei carbohidrailor din structura glicoproteinelor. Afeciuni ereditare care se manifest prin retard de cretere, anomalii neurologice i afectare multienzimatic.

Diagnosticul de laborator const n analiza

profilului electroforetic al transferinei serice, care migreaz mai lent n absena acidului sialic din componenta lanurilor oligozaharidice ale proteinei.

O grup de glicoproteine ce conin acid sialic sunt prezente n saliva oamenilor sntoi, la pierderea acidului sialic, graie unor enzime salivare, aceste proteine precipit pe suprafaa smalului dentar, genernd placa dentar cauza cariei i maladiei paradontale; n condiii normale acidul sialic nu precipit i prin urmare glicoproteinele salivare protejeaz dinii de diferite afeciuni.

n saliv se ntlnesc i polizaharide extracelulare de origine bacterian: dextranii polimeri ai glucozei (-1,6; -1-3 i 1-2) i levanii (polimeri ai fructozei 1,2); aceti polimeri sunt adevrai liani ai plcii dentare, se formeaz pe contul zaharozei, considerat, din acest motiv, cea mai cariogen.

n natur ne mai ntlnim cu un diglucid amigdalina, care se afl n migdalele amare, n smburi de piersici, caise, prune. La hidroliza ei formeaz dou molecule de Dglucoz, una de aldehid benzoic i una de acid cianhidric (HCN).

Enzimele florei intestinale sunt capabile s hidrolizeze amigdalina, cu eliberarea acidului cianhidric; absorbia lui genereaz efectul toxic. Amigdalina se consider agent antitumoral. Tumorile posed activitate -glucuronidazic sau -glucozidazic elibernd HCN cauza morii celulare.