Universidade Federal da Bahia

Respostas Imunes a Agentes Infecciosos

Caractersticas Principais:
Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral ou celular Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminao do agente Resposta Imune Protetora Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evaso com o objetivo de burlar os mecanismos imunes As leses decorrentes das infeces podem ser conseqncia direta da ao dos patgenos, mas em grande parte acontecem pela ao da prpria resposta imune do hospedeiro O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a localizao do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os mecanismos de evaso e com as caractersticas intrnsecas dos antgenos de cada agente

Mecanismos de desenvolvimento de patologias associadas s infeces

Localizao X Imunidade

Mecanismos Gerais de Defesa

Imunidade a Bactrias Extracelulares:

Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativao do complemento, fagocitose e resposta inflamatria ativadores potentes de Toll na membrana de diversos patgenos (LPS) Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral no somente a antgenos de membrana, mas tambm dirigida a toxinas produzidas pelas bactrias

Opsonizao Neutralizao Ativao de Complemento - Fagocitose Mecanismos imunes deletrios Choque Sptico, coagulao intravascular disseminada Superantgenos Auto-anticorpos induzidos por antgenos bacterianos Estreptococos e miocardites

Mecanismos de evaso variao antignica, cobertura de antgenos self

Imunidade a Bactrias Extracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

A resposta inata a bactrias intracelulares baseia-se principalmente em fagocitose e ao de clulas NK Importante IL-12 e IFN-g Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente de IFN-gamma e ao de CD8 IFN-gamma participa tambm pela produo de anticorpos opsonizantes que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactria Modelo de camundongos Knock-Out definio da importncia de citocinas e receptores na imunidade DTH induzida por ativao de macrfagos granulomas Resistncia a Fagocitose como principal mecanismo de evaso

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Bactrias Fagocitose Bactrias Quimiotaxia Bactrias - Resistncia

Imunidade a Fungos:
Por haver vrias localizaes diferentes de fungos em processos infecciosos, a resposta uma mescla das caractersticas de processos tpicos para agentes intra e extracelulares Importante resposta mediada por neutrfilos (ROIs, enzimas lisossomais), e tambm macrfagos Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de clulas do hospedeiro importante participao da interao Th-Tc (CD4-CD8) Respostas Tipo Th2 geralmente so desfavorveis desvio da resposta como mecanismo de evaso em alguns fungos Produo de anticorpos opsonizantes importante para a defesa, ao de complemento importante, mas este freqentemente inativado pela ao de alguns fungos em especfico

Tipos de Fungos causadores de infeces

Reconhecimento de estruturas de fungos e ativao do sistema imune

Sistemtica da Resposta Imune a Fungos

Resposta Inata e Adaptativa a Fungos

Resposta Imune ao Pneumocystis carinii (Pop et al, 2006)

Resposta Imune a Fungos - Interferncias (Shoham & Levitz, 2005)

Resposta Imune a Fungos (Shoham & Levitz, 2005)

Imunidade a Vrus:
Agentes intracelulares obrigatrios a resposta imune norteada para a defesa contra clulas infectadas, que servem de fbricas de novas partculas virais Imunidade Inata extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta) os quais inibem a replicao viral, e tambm por ao de clulas NK destruindo clulas infectadas

Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:

Anticorpos neutralizantes impedem a ligao de molculas especficas do vrus com molculas da membrana celular, impedindo a entrada do vrus na clula O mais importante meio de defesa contra os vrus a citotoxicidade exercida pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produo de IFN-gamma Muitas vezes, uma infeco viral macia resulta em processo de lise celular intensa, causando patologias especficas, como no caso da Hepatite Mecanismos de Evaso mutaes em molculas imunognicas, inibio da apresentao de antgenos, inibio de citocinas, morte de clulas imunes

Imunidade a Vrus:

Imunidade a Vrus:

Imunidade a Vrus:
Vrus Antigenic drift Ao citotxica

Imunidade a Parasitas:
A Parasitologia formada do estudo de trs grandes grupos: Helmintos, Artrpodos e Protozorios agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composio antgenica, localizao no hospedeiro Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biolgico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos, composio antignica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto) Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratgias de evaso da resposta imunolgica

Coincidentemente, no existem vacinas atualmente que apresentem boa eficcia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda v existir alguma.
Resposta Imunes Variveis dependendo do tipo do parasita, e de sua localizao.

Imunidade a Protozorios:
Principais protozorios causadores de doenas: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais) Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da clula ou em vesculas especializadas Forte interao com clulas APC glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), cidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG no metilados), algumas protenas ligantes a Toll 11 (flagelina) Defesa baseada na ao de macrfagos ativados, clulas NK e Linfcitos T Citotxicos

Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular

Todos os protozorios possuem formas diferentes em seu ciclo biolgico, nas quais ocorre mudana sensvel nas caractersticas antignicas

Imunidade a Protozorios:

Imunidade a Protozorios:

Imunidade a Protozorios:

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

1. Imunidade Inata. Protozorios extracelulares -fagocitose & ativao do complemento.

Imunidade adquirida. - Protozorios intracelulares TC (linfcitos T citotxicos) em clulas infectadas. - Citocinas TH1 ativam macrfagos & TC.

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

2. Respostas Inata e Adquirida Anticorpo + Complemento, e.g. Lise de tripanossomas sanguneos.
Macrfagos ativados efetivos contras protozorios intracelulares, , e.g. Leishmania, Toxoplasma, Trypanosoma cruzi. CD8+ - LT Citotxicos matam parasitos intracelulares, e.g. Plasmodium hepticos.

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Protozorios

3. Respostas Imunes Adquiridas. Resposta Humoral. - Protozorios extracelulares - opsonizao, ativao do complemento & Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). - Protozorios intracelulares - neutralizao e.g. Impedimento da entrada de esporozotos de malria em hepatcitos.

Resposta Imune ao Toxoplasma gondii (Denkers & Gazzinelli, 1998)

O2-, H2O2
T. gondii
(Nathan et al, 1983)

IFN-g NK g IFNTh1 IFNg

NO
(Langermans et al. 1992)

APC

pTh

CD4+

IL-2 IFN-g
CD8+ pTh

TNF-a

IFN-g

Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi (Gazzinelli et al, 2004)

Interferon Gamma e Toxoplasma gondii

Interferon Gamma e Trypanossoma cruzi

Evaso Imune de Protozorios

1. Recluso anatmica no hospedeiro. Estgios intracelulares evitam parte da Resposta Imune E.g. Plasmodium dentro de eritrcitos quando infectados, no so reconhecidos por clulas NK e TC. Tambm a forma intracelular heptica apresenta essa opo. Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de macrfagos.

Estratgias de Evaso Imune em Protozorios

3. Variao antignica.
Em Plasmodium, diferentes estgios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antgenos Variao antignica tambm no protozorio extracelular Giardia lamblia.

Estratgias de evaso imune em protozorios

3. Variao antignica. Trypanosomas africanos -1 glicoprotena de superfcie que cobre todo o parasita - VSG. Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos Tryps possuem gene cassettes de VSGs que permitem mudanas constantes nesses VSG. O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG atual, mas o parasita j muda a sua VSG para uma forma diferente

Estratgias de evaso imune em protozorios

3. Variao antignica Parasitos expressando novos VSG escapam da deteco por anticorpos, replicam e continuam a infeco
Permite a sobrevivncia do parasito dentro do hospedeiro por meses a anos Mais de 2000 genes envolvidos.

Estratgias de evaso imune em protozorios

3. Variao antignica Flutuao de parasitemia

Aps cada pico, a populao de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e diferente da encontrada nos prximos picos.

Estratgias de evaso imune por protozorios.

4. Mudana de antgenos / Diferenas de membrana e.g. Entamoeba histolytica. 5. Immunosupresso manipulao da resposta imune do hospedeiro e.g. Plasmodium. 6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania inibio do processo fagoctico e da liberao de reativos intermedirios do oxignio.

 Parasitas de sucesso Estratgias de sobrevivncia em hospedeiros vertebradoe e invertebrados

Imunidade a Helmintos:
Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfcitos T do Tipo Th2 Importantssima a ao de eosinfilos e de IgE Os eosinfilos reconhecem a IgE ligada a membrana de helmintos atravs de seus receptores FCe, secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas

Ativao dos Eosinfilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 protetora

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Helmintos

A grande maioria extracelular e muitos grandes para a fagocitose. Alguns nematdeos gastrointestinais o hospedeiro desenvolve inflamao e hipersensibilidade Eosinfilos e IgE iniciam as respostas inflamatrias no intestino e pulmes. Dependente de histamina similar a reaes alrgicas (Hipersensibilidade Tipo I)

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Helmintos

Fase Aguda - IgE & eosinfilos mediam inflamao sistmica expulso do parasito Exposio crnica:
DTH, Th1 / ativao de macrfagos - granulomas. Th2 / Aumento da produo de IgE por Linf. B, do nmero de mastcitos e eosinfilos ativados - inflamao

Respostas Imunolgicas de Vertebrados a Helmintos

Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 & eosinfilos & anticorpos (IgE).

Reaes ADCC caractersticasreactions, i.e. Clulas natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o parasito agem por intermdio de anticorpos especficos ligados na membrana do helminto
E.x. Morte de larvas por clulas NK ativadas atravs de IgE especfica.

Possveis respostas efetoras contra esquistossmulos

IgE

IgG2a

A IgE e eosinfilos so importantes mecanismos de defesa contra Schistosoma

Destruio de esquistossmulos de S. mansoni

Receptores Fc

Quimiocinas

Resposta Th2 protetora nas infeces por helmintos que vivem na luz intestinal
Antgenos Superfcie mucosa

Efeitos farmacolgicos
Vasodilatao, perda de lquidos e clulas, aumento da produo de muco em vias areas e fluido intestinal Liberao de mediadores

Efeitos Clnicos
Asma Rinite Anafilaxia Expulso de vermes da luz intestinal Efeitos

Citocinas

Apresentao do Ag

Produo IgE

GM-CSF, TNF-a, IL-8 Ativao de Liberao dos grnulos mastcitos

Evaso da imunidade por Helmintos Estratgias no hospedeiro vertebrado

1. Tamanho dificuldade de eliminar 2. Inibio da resposta primria e inflamao. Muitos no so eliminados.

Estratgias de evaso imune em helmintos

2. Cobertura com molculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem molculas do hospedeiro, e.g. Molculas eritrocitrias. Disfarce molecular molculas com alta homologia com molculas do hospedeiro

E.g. Schistosomas protenas sricas, ( antgenos de grupo sanguneo & MHC class I & II).
O Helminto visto como self pelo sistema imune.

Estratgias de evaso imune em helmintos

3. Mimecrismo molecular. O parasito pode mimetizar estruturas e funes do hospedeiro. E.g. schistosoma possuem E-selectina, responsvelpela adeso intercelular, utilizando-a para a invaso do hospedeiro. 4. Recluso anatmica - Trichinella spiralis dentro de micitos.

Estratgias de evaso imune em helmintos

6. Immunosupresso manipulao da resposta imune. Em altas infestaes por nematdeos, a infeco pode se passar por assintomtica. Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatrios que suprimem o recrutamento e ativao de leuccitos efetores ou bloqueiam a ao quimiottica de quimiocinas. E.g. Protenas ligante a integrina CR3 de D. immitis inibe recrutamento de neutrfilos

Estratgias de evaso imune em helmintos

7. Mecanismos anti-imunes larvas hepticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos 8. Migraa e.g. Dirofilaria- se movimenta no intestino evitando reaes inflamatrias locais.

Estratgias de evaso imune em helmintos

9. Produo de enzimas pelos parasitas Filarias secretam enzimas anti-oxidantes e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase resistncia a ADCC & stress oxidativo